抗菌藥物臨床應用指導原則(上)

抗菌藥物的前世今生

抗菌藥物發(fā)明前人類的悲慘命運：傳染病、感染性疾病對人類的摧殘超過世界大戰(zhàn)對人類造成的災難！結核！肺炎！1900年結核病大流行，210萬人死亡，相當于當時全球成年人口的一半，結核病成為“談癆色變”的“白色瘟疫”肺炎（病死率＞90%），被稱為“人類死亡的船長”1現在是1頁\一共有51頁\編輯于星期三1928年－弗萊明的發(fā)現，造就了青霉素的誕生，這一年被視為“抗生素元年”，開啟抗生素時代。1940年－錢恩、弗羅里正式提純生產青霉素，二戰(zhàn)期間大規(guī)模應用。2現在是2頁\一共有51頁\編輯于星期三青霉素的應用，從此結束了感染疾病控制的黑暗年代青霉素使外科手術死亡率60%↘15%相繼鏈霉素、金霉素、氯霉素、土霉素等發(fā)現……較上個世紀，人類平均壽命增加了近20歲，其中10歲歸功于抗生素3現在是3頁\一共有51頁\編輯于星期三《指導原則》起草的背景4現在是4頁\一共有51頁\編輯于星期三隨著時間的流逝，抗菌藥物似乎變得不再那么強大！細菌產生耐藥性、長期應用抗生素造成二重感染、院內感染出現新的感染或已控制感染“死灰復燃”抗菌藥物萬用靈藥？

5現在是5頁\一共有51頁\編輯于星期三醫(yī)生們獲得了抗菌藥物這個奇妙的禮物，但是由于他們不加節(jié)制地使用而導致這份禮物即將毀滅！

---NomanSimmos（英國著名微生物專家）雖然新的、強力廣譜抗菌藥物不斷開發(fā)上市，但人類與細菌性感染的斗爭卻沒有因此而輕松，反而變得更加激烈，究其原因乃不合理甚至濫用抗菌藥物的結果!6現在是6頁\一共有51頁\編輯于星期三濫用的懲罰！懲罰-不良反應氯霉素－灰嬰綜合征鏈霉素－耳聾四環(huán)素－牙齒發(fā)育異常懲罰-耐藥的日益嚴重耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP）耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）及MRCNS超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）耐萬古霉素的腸球菌（VRE）VR-MRSA7現在是7頁\一共有51頁\編輯于星期三抗菌藥物擺在我們面前的問題耐藥性毒副反應、變態(tài)反應菌群失調、二重感染、院內感染資源有限，研發(fā)費用非常昂貴8現在是8頁\一共有51頁\編輯于星期三抗菌藥物在臨床應用中缺乏明確的指導性原則供醫(yī)師遵循是導致目前濫用的一項非常重要的原因。WHO于2000年發(fā)布了“遏制抗微生物藥品耐藥性全球戰(zhàn)略”，其中制定“抗微生物應用指南”是其重要的內容之一。9現在是9頁\一共有51頁\編輯于星期三《指導原則》起草經過2001年11月衛(wèi)生部醫(yī)政司與總后衛(wèi)生部藥品器材局和國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司研究決定，共同組織起草《指導原則》，2004年5月論證修訂后形成終稿。2004年8月19日頒布實施10現在是10頁\一共有51頁\編輯于星期三抗菌藥物臨床應用相關文件發(fā)布時間法規(guī)及文件名稱2004年8月19日抗菌藥物臨床應用指導原則2009年3月23日衛(wèi)生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號）2011年04月18日《衛(wèi)生部辦公廳關于做好全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕56號）2011年11月25日《三級綜合醫(yī)院評審標準實施細則（2011年版）》2012年03月05日《衛(wèi)生部辦公廳關于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2012〕32號）2012年04月24日《抗菌藥物臨床應用管理辦法》（衛(wèi)生部令第84號）11現在是11頁\一共有51頁\編輯于星期三《指導原則》具體內容第一部分抗菌藥物臨床應用的基本原則第二部分抗菌藥物臨床應用的管理第三部分各類抗菌藥物的適應證及注意事項第四部分各類細菌性感染的治療原則和病原治療

12現在是12頁\一共有51頁\編輯于星期三《指導原則》第一部分

抗菌藥物臨床應用的基本原則

抗菌藥物治療性應用的基本原則抗菌藥物預防性應用的基本原則抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中應用的基本原則

13現在是13頁\一共有51頁\編輯于星期三抗菌藥物臨床應用是否正確、合理，基于以下兩方面：(1)有無指征應用抗菌藥物；(2)選用的品種及給藥方案是否正確、合理。14現在是14頁\一共有51頁\編輯于星期三(一)臨床治療性用藥的基本原則診斷為細菌感染者，方有指征應用抗菌藥物根據藥敏試驗結果選用抗菌藥物按照藥物的抗菌作用特點及體內過程特點選擇用藥藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制定。包括以下幾個方面：品種選擇給藥劑量給藥次數

給藥途徑療程是否聯合應用15現在是15頁\一共有51頁\編輯于星期三給藥途徑輕癥感染，可接受口服給藥者，應選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥，以確保藥效；病情好轉能口服時應及早轉為口服給藥。（序貫治療）抗菌藥物的局部應用宜盡量避免(不宜吸收、不宜耐藥、不宜致過敏、不常使用）

給藥療程一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時。

但是，敗血癥、感染性心內膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復發(fā)。16現在是16頁\一共有51頁\編輯于星期三抗菌藥物的聯合治療凡使用一種藥物能夠達到治療目的時，不要使用第二種和第三種?？咕幬锏穆摵蠎弥刚?.病原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染。2.單一抗菌藥物不能控制混合感染。3.單一抗菌藥物不能有效控制重癥感染（例如：感染性心內膜炎、敗血癥等）。4.需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產生耐藥性的感染（例如結核病、慢性骨髓炎等）。5.聯合用藥時可以減少毒性反應。如：兩性霉素B與氟胞嘧啶聯合治療隱球菌腦膜炎時，前者的劑量可適當減少，從而減少其毒性反應。

17現在是17頁\一共有51頁\編輯于星期三聯合用藥注意事項：聯合用藥時宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯合。不良反應相同的藥物應避免聯合應用為了防止二重感染，延遲耐藥性的產生，一般用二聯即可，最多不超過三聯。18現在是18頁\一共有51頁\編輯于星期三(二)臨床預防性用藥的基本原則內科及兒科預防用藥用于預防一種或兩種特定病原菌入侵體內引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何細菌入侵，則往往無效。預防在一段時間內發(fā)生的感染可能有效；長期預防用藥，常不能達到目的。

患者的原發(fā)疾病可以治愈或緩解者，預防用藥可能有效。原發(fā)疾病不能治愈或緩解者(如免疫缺陷者)，預防用藥應盡量不用或少用。通常不宜常規(guī)預防性應用抗菌藥物的情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應用腎上腺皮質激素等患者。19現在是19頁\一共有51頁\編輯于星期三外科手術預防用藥基本原則：根據手術野有否污染或污染可能，決定是否預防用藥1.清潔手術（I類切口）：手術野為人體無菌部位，局部無炎癥、無損傷，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人體與外界相通的器官。手術野無污染，通常不需預防應用抗生素，僅在以下情況：手術范圍大、時間長、手術涉及重要臟器、異物植入手術、高齡、免疫缺陷者等高危人群。2.清潔-污染手術（II類切口）上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手術，或經以上器官的手術，如經口咽部大手術、經陰道子宮切除術、經直腸前列腺手術，以及開放性骨折或創(chuàng)傷手術。由于手術部位存在大量人體寄殖菌群，手術時可能污染手術野導致感染，故此類手術需預防用抗菌藥物。

20現在是20頁\一共有51頁\編輯于星期三3.污染手術（III類切口）

由于胃腸道、尿路、膽道體液大量溢出或開放性創(chuàng)傷未經擴創(chuàng)等已造成手術野嚴重污染的手術。此類手術需預防用抗菌藥物。4.術前已存在細菌性感染的手術，如腹腔臟器穿孔腹膜炎、膿腫切除術、氣性壞疽截肢術等，屬抗菌藥物治療性應用，不屬預防應用范疇。21現在是21頁\一共有51頁\編輯于星期三藥物品種的選擇，視預防目的而定預防術后切口感染，應針對金黃色葡萄球菌選用藥物。預防手術部位感染或全身性感染，則需依據手術野污染或可能的污染菌種類選用。選用的抗菌藥物必須是療效肯定、安全、使用方便及價格相對較低的品種。《衛(wèi)生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號

常見手術預防用抗菌藥物表：22現在是22頁\一共有51頁\編輯于星期三手術名稱抗菌藥物選擇顱腦手術第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松頸部外科（含甲狀腺）手術第一代頭孢菌素經口咽部粘膜切口的大手術第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手術第一代頭孢菌素周圍血管外科手術第一、二代頭孢菌素腹外疝手術第一代頭孢菌素胃十二指腸手術第一、二代頭孢菌素闌尾手術第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加用甲硝唑結、直腸手術第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；可加用甲硝唑肝膽系統(tǒng)手術第二代頭孢菌素，有反復感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦胸外科手術(食管、肺)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松心臟大血管手術第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術第一、二代頭孢菌素，環(huán)丙沙星一般骨科手術第一代頭孢菌素應用人工植入物的骨科手術(骨折內固定術、脊柱融合術、關節(jié)置換術)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松婦科手術第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時可加用甲硝唑剖宮產第一代頭孢菌素（結扎臍帶后給藥）23現在是23頁\一共有51頁\編輯于星期三注：1.Ⅰ類切口手術常用預防抗菌藥物：頭孢唑啉或頭孢拉定。2.Ⅰ類切口手術常用預防抗菌藥物單次使用劑量：頭孢唑啉1-2g；頭孢拉定1-2g；頭孢呋辛1.5g；頭孢曲松1-2g；甲硝唑0.5g。3.對β-內酰胺類抗菌藥物過敏者，可選用克林霉素預防葡萄球菌、鏈球菌感染，可選用氨曲南預防革蘭氏陰性桿菌感染，必要時可聯合使用。4.耐甲氧西林葡萄球菌MRSA檢出率高的醫(yī)療機構，如進行人工材料植入手術（如人工心臟瓣膜置換、永久性心臟起搏器置入、人工關節(jié)置換等），也可選用萬古霉素或去甲萬古霉素預防感染。24現在是24頁\一共有51頁\編輯于星期三（萬古霉素由于輸注較長時間，應在手術前2h開始給藥）25現在是25頁\一共有51頁\編輯于星期三我院圍手術期預防應用抗菌藥物主要存在的問題：1、預防用藥時機不合理，未在術前0.5-2h內首次預防應用抗菌藥物。2、術后抗菌藥物應用時間過長。26現在是26頁\一共有51頁\編輯于星期三(三)抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中應用的基本原則

腎功能減退患者抗菌藥物的應用肝功能減退患者抗菌藥物的應用老年患者抗菌藥物的應用新生兒、小兒患者抗菌藥物的應用妊娠期和哺乳期患者抗菌藥物的應用27現在是27頁\一共有51頁\編輯于星期三腎功能減退患者抗菌藥物的應用基本原則

盡量避免使用腎毒性抗菌藥物根據感染的嚴重程度、病原菌種類及藥敏試驗結果等選用無腎毒性或低腎毒性抗菌藥物根據患者腎功能減退程度以及抗菌藥物在人體內排出途徑調整給藥劑量及方法28現在是28頁\一共有51頁\編輯于星期三腎功能減退用藥調整避免使用氨基糖苷類、萬古霉素、氟胞嘧啶、伊曲康唑（靜脈）

不宜選用四環(huán)素、土霉素、特比奈芬、呋喃妥因、萘啶酸29現在是29頁\一共有51頁\編輯于星期三肝功能減退患者抗菌藥物的應用主要由肝臟清除的藥物，肝功能減退時清除明顯減少，但無明顯毒性，可正常應用，但需謹慎，必要時減量：慎用—紅霉素、克林霉素、林可霉素、培氟沙星、異煙肼（活動性肝炎時避免）藥物主要經肝臟或有相當量經肝臟清除或代謝，肝功能減退時清除減少，并可導致毒性反應，應避免應用：避免—紅霉素酯化物、四環(huán)素類、氯霉素、利福平、兩性霉素B、酮康唑、咪康唑、磺胺藥藥物主要由腎排泄，肝功能減退不需調整劑量或稍微調整劑量—氨基糖苷類30現在是30頁\一共有51頁\編輯于星期三老年患者抗菌藥物的應用尤其是高齡患者接受主要自腎排出的抗菌藥物時，應按輕度腎功能減退情況減量給藥正常治療量的2/3～1/2宜選用毒性低并具殺菌作用的抗菌藥物青霉素類、頭孢菌素類等β內酰胺類為常用藥物應盡可能避免使用氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素有明確指征應在嚴密觀察下使用，使給藥方案個體化31現在是31頁\一共有51頁\編輯于星期三新生兒患者抗菌藥物的應用新生兒：指的是寶寶自臍帶結扎起，至生后滿28天這一段時間生理特點：新生兒肝腎均未為發(fā)育完全，肝酶分不足或缺乏，腎清除率較差主要經腎排出的青霉素類、頭孢菌素類等β內酰胺類藥物需減量應用，以防蓄積中毒32現在是32頁\一共有51頁\編輯于星期三避免應用毒性大的抗菌藥物：包括主要經腎排泄的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等，以及主要經肝代謝的氯霉素。確有應用指征時，必須進行血藥濃度監(jiān)測（TDM），據此調整給藥方案，個體化給藥，以確保治療安全有效。不能進行血藥濃度監(jiān)測者，不可選用上述藥物。避免應用或禁用可能發(fā)生嚴重不良反應的抗菌藥物：可影響新生兒生長發(fā)育的四環(huán)素類、喹諾酮類禁用可導致腦性核黃疸及溶血性貧血的磺胺類藥和呋喃類藥避免應用。應用時應按日齡調整給藥方案。33現在是33頁\一共有51頁\編輯于星期三小兒患者抗菌藥物的應用小兒定義：一般指小于12周歲的兒童。嬰兒期（1－3歲），幼兒期（3－6歲），童年期（6－12歲），少年期（12－15歲），少年后期（15－18歲）小兒患者在應用抗菌藥物時應注意以下幾點：氨基糖苷類：明顯耳、腎毒性，小兒患者應盡量避免應用。有明確指征可應用，但應嚴密觀察ADR、有條件者應TDM個體化給藥。萬古霉素、去甲萬古霉素：有一定腎、耳毒性。應用注意事項同上。四環(huán)素類：可導致牙齒黃染及牙釉質發(fā)育不良。不可用于8歲以下小兒。喹諾酮類：由于對骨骼發(fā)育可能產生的不良影響，該類藥物避免用于18歲以下未成年人。34現在是34頁\一共有51頁\編輯于星期三妊娠期患者抗菌藥物的應用需考慮藥物對母體和胎兒兩方面的影響對胎兒有致畸或明顯毒性作用者：四環(huán)素、喹諾酮類，妊娠期避免應用對母體和胎兒均有毒性作用者：氨基糖苷類，萬古霉素等，妊娠期避免應用；確有應用指征時，須在血藥濃度監(jiān)測下使用，以保證用藥安全有效藥毒性低，對胎兒及母體均無明顯影響，也無致畸作用者，妊娠期感染時可選用：青霉素類、頭孢菌素類等β內酰胺類和磷霉素等均屬此種情況35現在是35頁\一共有51頁\編輯于星期三FDA對藥物的妊娠危險性分級標準A級：在孕婦中研究證實無危險性－－安全使用B級：在動物生殖性研究中未見到對胎兒的影響，人類研究資料不充分，或對動物有毒性，但人類研究無危險性－－慎用C級：動物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時可能患者的受益大于危險性－－充分權衡利弊D級：有對胎兒造成危害的明確證據，但仍可能受益多。－－

權衡風險，嚴密觀察

X級：對人類致畸，危險性大于受益－－禁用36現在是36頁\一共有51頁\編輯于星期三常見抗菌藥物的分級37現在是37頁\一共有51頁\編輯于星期三哺乳期患者抗菌藥物的應用藥物可自乳汁分泌，無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現不良反應哺乳期應用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳38現在是38頁\一共有51頁\編輯于星期三《指導原則》第二部分

抗菌藥物臨床應用的管理39現在是39頁\一共有51頁\編輯于星期三一、抗菌藥物實行分級管理各醫(yī)療機構應結合本機構實際，根據抗菌藥物特點、臨床療效、細菌耐藥、不良反應以及當地社會經濟狀況、藥品價格等因素，將抗菌藥物分為非限制使用、限制使用、特殊使用三類進行分級管理。40現在是40頁\一共有51頁\編輯于星期三分級原則非限制使用安全、有效、不宜耐藥，價格低廉限制使用存在局限性特殊使用不良反應明顯，不宜隨意使用臨床需要倍加保護，以免細菌過快產生耐藥而導致嚴重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌藥物；療效或安全性任何一方面的臨床資料尚較少或并不優(yōu)于現用藥物者；價格昂貴

41現在是41頁\一共有51頁\編輯于星期三42現在是42頁\一共有51頁\編輯于星期三43現在是43頁\一共有51頁\編輯于星期三分級管理辦法臨床選用抗菌藥物應遵循《指導原則》，參照“各類細菌性感染的治療原則及病原治療”選用藥物對輕度與局部感染患者：首先選用非限制使用抗菌藥物嚴重感染、免疫功能低下者合并感染、病原菌只對限制使用抗菌藥物敏感時，可選用限制使用抗菌藥物特殊使用抗菌藥物的選用應嚴格控制44現在是44頁\一共有51頁\編輯于星期三臨床醫(yī)師----非限制使用抗菌藥物主治醫(yī)師以上----限制使用抗菌藥物具有嚴格臨床用藥指征或確鑿依據，經抗感染或有關專家會診同意，具有高級專業(yè)技術職務任職資格醫(yī)