甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片包衣處方的優(yōu)化

甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片包衣處方的優(yōu)化摘要目的：制備甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵片，對其包衣液的處方進(jìn)行優(yōu)化篩選。方法：通過單因素試驗考察包衣液處方對藥物體外釋放的影響，采用正交設(shè)計優(yōu)化篩選包衣處方。結(jié)果：PEG-1500、DBP的用量及包衣膜的厚度對制劑的釋放均有顯著影響，通過正交設(shè)計優(yōu)化篩選的最佳包衣處方為PEG-1500:25%，DBP:15%，包衣增重4%。結(jié)論：按最佳處方制得的甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵片在12h內(nèi)可穩(wěn)定釋藥。關(guān)鍵詞：甲磺酸倍他司??；微孔滲透泵片；包衣處方；正交設(shè)計CoatingprescriptionoptimizationofBetahistineMesilatecontrolledporosityosmoticpumptabletswithOrthogonalDesignABSTRACTOBJECTIVE：ToprepareBetahistineMesilatecontrolledporosityosmoticpumptablets,andtooptimizetheformulation.METHODS：Toinvestigatetheeffectofcoatingprescriptionondruginvitroreleasebysinglefactorexperiment.AndtheoptimalformulationofBetahistineMesilatecontrolledporosityosmoticpumptabletswasselectedviatheorthogonaldesign.RESULTS：ThedosagesofPEG-1500、DBP,andcoatinglevelwereallfoundtohavegreateffectontheinvitroreleaseofdrug,theoptimizedcoatingformulationarePEG-1500:25%,DBP:15%,andcoatingincreases4%onweight,selectedviatheorthogonaldesign.CONCLUSION：TheBetahistineMesilatecontrolledporosityosmoticpumptabletswithoptimizedformulationcanachieveconstantreleasein12hours.KEYWORDS：BetahistineMesilate;Controlledporosityosmoticpumptablets;Coatingprescription;OrthogonalDesign甲磺酸倍他司汀是由日本衛(wèi)材株式會社獨家研制和開發(fā)的用于眩暈治療和平衡障礙的藥物[1]，是一種組胺類藥物，通過激動組胺HI受體而發(fā)揮擬組胺作用。能特異性增加大腦、腦干內(nèi)血液循環(huán)及內(nèi)耳微循環(huán)，消除內(nèi)淋巴水腫，可治療各種疾病引起的頭暈和眩暈，主要用于以治療梅尼埃病，梅尼埃綜合癥和外周性眩暈癥伴發(fā)的眩暈和平衡障礙。據(jù)報導(dǎo)其療效顯著，目前在世界上許多國家已被臨床廣泛使用。市售甲磺酸倍他司汀片為普通片劑，每日需服藥三次，本文將其制成控釋片，減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性。1儀器與試藥1.1儀器TU-1800SPC紫外可見分光光度計（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司），ZRS-8G智能溶出試驗儀（天津大學(xué)無線電廠），TDP-1.5單沖壓片機（中國吉首市中誠制藥機械廠），BY-300A型小型包衣機（上海黃海藥檢儀器有限公司）1.2試藥甲磺酸倍他司汀滲透泵片芯（自制），乙酸纖維素（國藥集團化學(xué)試劑有限公司），甘露醇（分析純，天津市東麗區(qū)天大化學(xué)試劑廠），聚乙烯比咯烷酮k30（PVPk30，博愛新開源制藥有限公司），聚乙二醇1500（PEG-1500，北京國人逸康科技有限公司），鄰苯二甲酸二丁酯（DBP，天津市化學(xué)試劑廠），丙酮（分析純，天津市登峰化學(xué)試劑廠）2方法與結(jié)果2.1方法2.1.1甲磺酸倍他司汀滲透泵片的制備將原料藥與各輔料分別過80目篩，按等量遞加法混合均勻，以10%PVP無水乙醇溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制濕顆粒，50℃下干燥2h，20目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂混合均勻，壓片得片芯。每片含主將乙酸纖維素，致孔劑PEG-1500和增塑劑DBP加入溶劑（丙酮:水=20:1），混合均勻作為包衣液。將片芯置于包衣鍋內(nèi)，進(jìn)行包衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速為40r·min-1，片床溫度40～50℃，當(dāng)包衣增重達(dá)到要求后，將包衣片于50℃下干燥24h。既得甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋2.1.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密稱取干燥至衡重的甲磺酸倍他司汀10.15mg,置于100mL容量瓶中，用0.1mol·L-1的HCl溶液溶解稀釋至刻度，搖勻，作為儲備液，精密吸取1mL，2mL，4mL，6mL，10mL儲備液，于50mL容量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，在261nm波長處測定其吸光度(A)，以濃度(C)對吸光度(A)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程C=45.143A-0.2377（R2=1），結(jié)果表明，甲磺酸倍他司汀濃度在2.03μg·mL-1～20.30μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)2.1.3體外釋放度的測定[2]根據(jù)2005年版《中國藥典》“釋放度測定法第一法”，以0.1mol·L-1HCl溶液500mL為釋放介質(zhì)，溫度為37℃，轉(zhuǎn)速為100r·min-1，分別在2,4,6,8,10,12h各取樣5mL(同時補充同溫度釋放介質(zhì)5mL)，0.45μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，在261nm波長處測定吸收度（A），根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算累計釋2.2結(jié)果2.2.1PEG-1500用量的選擇[3,4固定配方中的其它組分，以PEG-1500為致孔劑，包衣液中PEG-1500的用量分別為醋酸纖維素重量的10%、20%、30%，對微孔滲透泵片進(jìn)行釋放度試驗，考察PEG-1500不同用量對制劑體外釋藥行為的影響。結(jié)果見圖1。由圖1可見，隨著PEG-1500用量的增加，藥物釋放加快，顯示PEG-1500的用量對藥物制劑的釋放有顯著影響。圖1PEG-1500用量對累積釋藥百分率的影響Fig1EffectsofdifferentdosagesofPEG-1500oncumulativeratesofdrugrelease2.2.2DBP用量的選擇固定配方中的其它組分，以DBP為增塑劑，包衣液中DBP的用量分別為醋酸纖維素重量的10%、20%、30%，對微孔滲透泵片進(jìn)行釋放度試驗，考察DBP不同用量對制劑體外釋放行為的影響。結(jié)果見圖2。由圖2可見，隨著DBP用量的增加，藥物釋放減慢，其中30%的處方與10%、20%的差別尤為明顯，顯示DBP的用量對藥物制劑的釋放有顯著的影響。圖2DBP用量對累計釋放百分率的影響Fig2EffectsofdifferentdosagesofDBPoncumulativeratesofdrugrelease2.2.3包衣增重的選擇以片芯增重百分比計算衣膜的厚度，包衣增重分別為片芯重量的2%、4%、6%時，進(jìn)行釋放度試驗，考察不同包衣增重對制劑體外釋放行為的影響。結(jié)果見圖3。由圖3可見，隨著包衣膜增重的增加，藥物釋放減慢，顯示包衣膜的厚度對制劑的釋放有顯著影響。圖3包衣膜增重對累積釋藥百分率的影響Fig3Effectsofdifferentcoatingweightsoncumulativeratesofdrugrelease2.2.4正交設(shè)計優(yōu)化包衣液處方單因素考察試驗表明，在試驗考察的范圍內(nèi)，PEG-1500，DBP的用量及包衣膜厚度對甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵片的體外釋放行為均有影響。故將片芯處方固定，以上3因素分別設(shè)置3個水平，根據(jù)正交實驗設(shè)計表L9(34)安排實驗，見表1。制備微孔滲透泵片，進(jìn)行體外釋放度試驗。采用公式(1)所示的綜合評分方法進(jìn)行評分[5]，L越小，釋藥效果越好。其中Pn表示n時間點(h)時的累積釋藥率(％)。試驗結(jié)果見表2。L=|P2-17%|×1×100+|P6-50%|×1×100+|P12-90%|×1×100(1)表1正交設(shè)計因素水平表Table1FactorsandlevelsoftheOrthogonalTest水平因素PEG-1500的用量/%(A)DBP的用量/%(B)包衣增重/%(C)123152025101520345表2正交設(shè)計處方優(yōu)化結(jié)果Table2ResultsoftheOrthogonalTestTestNOABCL111135.42212218.81313338.33421212.73522323.43623131.44731310.8483219.96933210.67j30.85319.66325.607j22.53317.40014.070j10.49026.81324.200R20.3639.41311.537由表2直觀分析結(jié)果可知，影響因素的主要次序為A＞C＞B，確定最佳處方為A3B2C2根據(jù)最佳處方制備甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片3批，依照釋放度測定方法，測定體外釋放度，平均釋放曲線見圖4。可見該處方制的甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片在0～12h呈現(xiàn)較好的零級釋放特征（r=0.9903）,12h累積釋藥百分率達(dá)到90%以上。圖4最佳處方體外釋放曲線Fig4Thedrugreleaseprofileoftheoptimalformulation3討論滲透泵片是以系統(tǒng)內(nèi)外滲透壓差為主要釋藥動力的控釋制劑，微孔滲透泵片是通過膜上水溶性物質(zhì)遇水（或消化液）溶解產(chǎn)生釋藥小孔，使藥物釋放。此法工藝簡單易行，常用的致孔劑有糖類（如山梨醇），親水性高分子（如PVP、PEG）等[6]，本文以PEG-1500為致孔劑。在包衣液中加入適量的增塑劑可以調(diào)節(jié)衣膜的柔韌性，通透性及抗張強度。增塑劑有疏水性（如DBP,DEP）和親水性（PEG類）兩種，由于親水性增塑劑溶于水性溶劑而影響衣膜的通透性及柔韌性，故本文采用疏水性增塑劑DBP。通過試驗可知衣膜的組成及厚度可明顯的影響藥物釋放，包衣膜中加入不同量的PEG-1500和DBP，可影響包衣膜的通透性及柔韌性，從而控制藥物的釋放。本實驗通過正交設(shè)計得到了最佳包衣膜處方，試驗結(jié)果表明，該處方制得的微孔滲透泵片，體外釋放較完全，較符合零級釋放特征。參考文獻(xiàn)[1]段京莉,嚴(yán)寶霞,等.國產(chǎn)甲磺酸倍他司汀片劑與其進(jìn)口片人體生物等效性[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2003,19(1):42–45.[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社,2005，附錄73–75.[3]何黎黎,龔濤,等.阿魏酸鈉微孔滲透泵控釋片的包衣對體外釋藥的影響[J].華西藥學(xué)雜志，2006,21(3):218–221.[4]何鳳慈，陳亮，宋宏宇．度米芬滲透泵片的研制[J]．中國藥房，2005，16(22)：1697–1699.[5]尹飛，李威，潘衛(wèi)三.鹽酸二甲雙胍滲透泵控釋片的制備及體外釋放度考察[J].實用藥物與臨床，2009,12(3):194-196.[6]黎洪珊，柳翠敬.滲透泵制劑的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)藥—合成藥生化藥制劑分冊,1999,20(1):9–13.第一作者ZHOUSu(LiaoningMedicalCollege，Liaoning121001，China)姓名：周蘇，（1984-）碩士研究生，專業(yè)方向：藥物分析職稱：無工作單位：遼寧醫(yī)學(xué)院詳細(xì)通訊地址：遼寧醫(yī)學(xué)院研究生院08級3班郵政編碼：121001聯(lián)系電話-mail:zhou.su1984@163.com通訊作者GUOBin(Liaoning121001，China)姓名：郭斌，男，副主任藥師，碩士研究生導(dǎo)師,博士研究方向：海洋藥用資源開發(fā)工作單位：遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院詳細(xì)通訊地址：遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院郵政編碼：121001聯(lián)系電話-mail：jyguobin@126.com第二作者FENGJing(LiaoningMedicalCollege，Liaoning121001，China)姓名：馮晶，（1984-）碩士研究生，專業(yè)方向：藥物化學(xué)職稱：無工作單位：遼寧醫(yī)學(xué)院詳細(xì)通訊地址：遼寧醫(yī)學(xué)院研究生院08級3班郵政編碼：121001E-mail:fengjing198238@163.com

論大學(xué)生寫作能力寫作能力是對自己所積累的信息進(jìn)行選擇、提取、加工、改造并將之形成為書面文字的能力。積累是寫作的基礎(chǔ)，積累越厚實，寫作就越有基礎(chǔ)，文章就能根深葉茂開奇葩。沒有積累，胸?zé)o點墨，怎么也不會寫出作文來的。寫作能力是每個大學(xué)生必須具備的能力。從目前高校整體情況上看，大學(xué)生的寫作能力較為欠缺。一、大學(xué)生應(yīng)用文寫作能力的定義那么，大學(xué)生的寫作能力究竟是指什么呢？葉圣陶先生曾經(jīng)說過，“大學(xué)畢業(yè)生不一定能寫小說詩歌，但是一定要寫工作和生活中實用的文章，而且非寫得既通順又扎實不可?！睂τ诖髮W(xué)生的寫作能力應(yīng)包含什么，可能有多種理解，但從葉圣陶先生的談話中，我認(rèn)為：大學(xué)生寫作能力應(yīng)包括應(yīng)用寫作能力和文學(xué)寫作能力，而前者是必須的，后者是“不一定”要具備，能具備則更好。眾所周知，對于大學(xué)生來說，是要寫畢業(yè)論文的，我認(rèn)為寫作論文的能力可以包含在應(yīng)用寫作能力之中。大學(xué)生寫作能力的體現(xiàn)，也往往是在撰寫畢業(yè)論文中集中體現(xiàn)出來的。本科畢業(yè)論文無論是對于學(xué)生個人還是對于院系和學(xué)校來說，都是十分重要的。如何提高本科畢業(yè)論文的質(zhì)量和水平，就成為教育行政部門和高校都很重視的一個重要課題。如何提高大學(xué)生的寫作能力的問題必須得到社會的廣泛關(guān)注，并且提出對策去實施解決。二、造成大學(xué)生應(yīng)用文寫作困境的原因：（一）大學(xué)寫作課開設(shè)結(jié)構(gòu)不合理。就目前中國多數(shù)高校的學(xué)科設(shè)置來看，除了中文專業(yè)會系統(tǒng)開設(shè)寫作的系列課程外，其他專業(yè)的學(xué)生都只開設(shè)了普及性的《大學(xué)語文》課。學(xué)生寫作能力的提高是一項艱巨復(fù)雜的任務(wù)，而我們的課程設(shè)置僅把這一任務(wù)交給了大學(xué)語文教師，可大學(xué)語文教師既要在有限課時時間內(nèi)普及相關(guān)經(jīng)典名著知識，又要適度提高學(xué)生的鑒賞能力，且要教會學(xué)生寫作規(guī)律并提高寫作能力，任務(wù)之重實難完成。（二）對實用寫作的普遍性不重視。“大學(xué)語文”教育已經(jīng)被嚴(yán)重地“邊緣化”。目前對中國語文的態(tài)度淡漠，而是呈現(xiàn)出全民學(xué)英語的大好勢頭。中小學(xué)如此，大學(xué)更是如此。對我們的母語中國語文，在大學(xué)反而被漠視，沒有相關(guān)的課程的設(shè)置，沒有系統(tǒng)的學(xué)習(xí)實踐訓(xùn)練。這其實是國人的一種偏見。應(yīng)用寫作有它自身的規(guī)律和方法。一個人學(xué)問很大，會寫小說、詩歌、戲劇等，但如果不曉得應(yīng)用文寫作的特點和方法，他就寫不好應(yīng)用文。（三）部分大學(xué)生學(xué)習(xí)態(tài)度不端正。很多非中文專業(yè)的大學(xué)生對寫作的學(xué)習(xí)和訓(xùn)練都只是集中在《大學(xué)語文》這一門課上，大部分學(xué)生只愿意被動地接受大學(xué)語文老師所講授的文學(xué)經(jīng)典故事，而對于需要學(xué)生動手動腦去寫的作文，卻是盡可能應(yīng)付差事，這樣勢必不能讓大學(xué)生的寫作水平有所提高。（四）教師的實踐性教學(xué)不強。學(xué)生寫作能力的提高是一項艱巨復(fù)雜的任務(wù)，但在教學(xué)中有不少教師過多注重理論知識，實踐性教學(xué)環(huán)節(jié)卻往往被忽視。理論講了一大堆，但是實踐卻幾乎沒有，訓(xùn)練也少得可憐。閱讀與寫作都需要很強的實踐操作，學(xué)習(xí)理論固然必不可少，但是閱讀方法和寫作技巧的掌握才是最重要的。由于以上的原因，我們的大學(xué)生的寫作水平著實令人堪憂，那么如何走出這一困境，筆者提出一些建議，希望能對大學(xué)生寫作水平的提高有所幫助。三、提高大學(xué)生應(yīng)用寫作能力的對策（一）把《應(yīng)用寫作》課設(shè)置為大學(xué)生的必修課。在中國的每一所大學(xué)，《應(yīng)用寫作》應(yīng)該成為大學(xué)生的必修課。因為在這個被某些人形容為實用主義、功利主義甚囂塵上的時代，也是個人生存競爭最激烈的時代，人們比任何時代都更需要學(xué)會寫作實用性的文章，比如職場競爭中的求職信，生活中的財經(jīng)文書、法律文書等，以提高個人的生存競爭能力。（二）端正大學(xué)生的學(xué)習(xí)態(tài)度。首先，要讓大學(xué)生充分認(rèn)識到實用寫作課的重要性，這門課關(guān)乎到他人生的每一個方面，諸如就職，求愛，理財，人際交往等，是他終生都需要使用的一些基礎(chǔ)性的知識，也是他必備的一項生存技能。其次，實用寫作有它自身的規(guī)律和方法。它不是你想怎樣寫都行的，它有嚴(yán)格的格式性的要求，所以需要系統(tǒng)的研究學(xué)習(xí)。最后，實用寫