微生物 細(xì)菌的耐藥性

微生物細(xì)菌的耐藥性第1頁(yè)/共29頁(yè)22011本科細(xì)菌的耐藥性第2頁(yè)/共29頁(yè)目的要求掌握：細(xì)菌耐藥性的概念；固有耐藥和獲得性耐藥的概念；細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制。

熟悉：細(xì)菌耐藥性的分類(lèi)。了解：細(xì)菌耐藥性的控制策略。第3頁(yè)/共29頁(yè)4常見(jiàn)耐藥菌株第4頁(yè)/共29頁(yè)5第5頁(yè)/共29頁(yè)6在發(fā)達(dá)國(guó)家，抗生素院內(nèi)使用率在20%左右；而我國(guó)在60%以上，絕大部分地區(qū)的人已經(jīng)出現(xiàn)對(duì)青霉素耐藥。在我國(guó)75%的季節(jié)性流感，被誤用抗生素治療。我國(guó)醫(yī)院內(nèi)感染的致病菌有40%為耐藥菌,耐藥菌的增長(zhǎng)率達(dá)26%，居世界首位。我國(guó)每年有8萬(wàn)人直接或間接死于濫用抗生素。第6頁(yè)/共29頁(yè)7第一節(jié)

抗菌藥物的種類(lèi)及其作用機(jī)制antibacterialagents/antibiotics1.β-內(nèi)酰胺類(lèi)：青霉素、頭孢菌素2.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類(lèi)：鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類(lèi)：四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等。5.氯霉素類(lèi)：氯霉素、甲砜霉素。6.化學(xué)合成的抗菌藥物：磺胺嘧啶、復(fù)方新諾明等；喹諾酮類(lèi)。7.其他第7頁(yè)/共29頁(yè)8抗菌藥物的作用機(jī)制抑制細(xì)胞壁合成（β-內(nèi)酰胺類(lèi)）損傷細(xì)胞膜（多粘菌素、制霉菌素）影響蛋白質(zhì)合成(氯霉素、氨基糖苷類(lèi))抑制細(xì)菌核酸合成（利福平、喹諾酮類(lèi)）抑制葉酸代謝（磺胺類(lèi)）第8頁(yè)/共29頁(yè)(一)概念：耐藥性（drugresistance）指細(xì)菌對(duì)藥物所具有的相對(duì)抵抗性。以該藥對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度(MIC)表示。

如果該藥正常治療量的血清濃度大于最小抑菌濃度為敏感,反之則為耐藥。第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制MIC測(cè)定512μg/ml第9頁(yè)/共29頁(yè)MIC測(cè)定——無(wú)肉眼可見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)的藥物最低濃度第10頁(yè)/共29頁(yè)一、細(xì)菌耐藥的遺傳機(jī)制固有耐藥性獲得耐藥性第11頁(yè)/共29頁(yè)固有耐藥性——細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥物的天然耐受性。

特點(diǎn)：始終如一,細(xì)菌種屬?zèng)Q定。可能的機(jī)制：細(xì)菌沒(méi)有藥物的靶位。如兩性霉素B作用于真菌胞膜上固醇類(lèi)物質(zhì)而殺真菌,而對(duì)細(xì)菌無(wú)效;

革蘭陽(yáng)性菌胞壁肽聚糖有四肽鏈與五肽橋連接,對(duì)青霉素敏感，而陰性菌則否。

1.固有耐藥性

第12頁(yè)/共29頁(yè)——指在正常情況下,敏感的細(xì)菌中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物有耐藥性的菌株。機(jī)制:1.染色體突變：突變株細(xì)菌的耐藥性相對(duì)穩(wěn)定，保持多代；突變株細(xì)菌可回復(fù)突變，成為敏感菌。2.可傳遞的耐藥性2.獲得耐藥性第13頁(yè)/共29頁(yè)

鏈霉素作用于30S亞基上的P12蛋白，當(dāng)染色體上的str基因突變，P12蛋白構(gòu)型改變，鏈霉素不能與其結(jié)合而產(chǎn)生耐藥?；蛲蛔兊?4頁(yè)/共29頁(yè)15細(xì)菌變異的機(jī)制基因的轉(zhuǎn)移與重組：轉(zhuǎn)化接合轉(zhuǎn)導(dǎo)溶原性轉(zhuǎn)換第15頁(yè)/共29頁(yè)R質(zhì)粒R質(zhì)粒包括耐藥傳遞因子（resistancetransferfactor,RTF）：編碼性菌毛的產(chǎn)生和通過(guò)接合轉(zhuǎn)移耐藥（r）決定子：能編碼對(duì)抗菌藥物的耐藥性，可由幾個(gè)轉(zhuǎn)座子連接相鄰排列，如Tn9帶有氯霉素耐藥基因，Tn4帶有氨芐青霉素、磺胺、鏈霉素的耐藥基因，Tn5帶有卡那霉素的耐藥基因。Tn9Tn4Tn5Tn8RTFRdeterminant第16頁(yè)/共29頁(yè)ACDBR質(zhì)粒接合第17頁(yè)/共29頁(yè)18二、細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制鈍化酶藥物作用的靶位改變抗菌藥物的滲透障礙主動(dòng)外排機(jī)制其他第18頁(yè)/共29頁(yè)

耐藥性菌株合成的鈍化酶作用于抗菌藥物，使其失去抗菌活性。1.β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）：可特異性的打開(kāi)藥物分子結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)而使其失去抗菌活性。主要滅活青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗生素。由細(xì)菌染色體編碼，也可以是質(zhì)粒編碼。

2.氨基糖苷類(lèi)鈍化酶：產(chǎn)生磷酸/乙酰轉(zhuǎn)移酶使抗生素（鏈霉素）磷酸化/乙?；Щ睢?.氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：使氯霉素乙?；А?.甲基化酶：金黃色葡萄球菌攜帶的質(zhì)粒編碼甲基化酶，使50SrRNA上的嘌呤甲基化，從而對(duì)紅霉素耐藥。(一)鈍化酶（modifiedenzyme）第19頁(yè)/共29頁(yè)20細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物作用部位抑制細(xì)胞壁合成（青霉素、頭孢菌素）損傷細(xì)胞膜（多粘菌素、制霉菌素）影響蛋白質(zhì)合成(氯霉素、氨基糖苷類(lèi))抑制細(xì)菌核酸合成（利福平、喹諾酮類(lèi)）抑制葉酸代謝（磺胺類(lèi)）(二)藥物作用的靶位改變第20頁(yè)/共29頁(yè)(二)藥物作用的靶位改變第21頁(yè)/共29頁(yè)

鏈霉素作用的細(xì)菌核糖體30S、紅霉素作用的50S、利福平作用的RNA聚合酶的β亞基及細(xì)菌（金葡菌）細(xì)胞膜上特異的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）發(fā)生變異，導(dǎo)致抗生素因無(wú)靶位而失效；第22頁(yè)/共29頁(yè)

革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁外膜屏障作用是由一類(lèi)孔蛋白決定的。由于細(xì)菌基因突變，造成孔蛋白丟失或降低表達(dá)，影響藥物從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸。如β-內(nèi)酰胺抗生素、喹諾酮類(lèi)藥物、氯霉素、四環(huán)素等，不能通過(guò)孔蛋白運(yùn)輸而形成耐藥。(三)抗菌藥物的滲透障礙第23頁(yè)/共29頁(yè)（1）銅綠假單胞菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素、喹諾酮類(lèi)藥物、氯霉素、四環(huán)素等，從細(xì)胞內(nèi)排出細(xì)胞外的主動(dòng)外排機(jī)制，形成固有耐藥性。（2）大腸埃希菌，由質(zhì)粒編碼的Tet細(xì)胞膜蛋白，其合成受四環(huán)素誘導(dǎo)，也是四環(huán)素外排系統(tǒng)。(四)主動(dòng)外排機(jī)制第24頁(yè)/共29頁(yè)第25頁(yè)/共29頁(yè)合理使用抗菌藥物:確定病原、藥敏試驗(yàn)、縮短療程、嚴(yán)格掌握局部用藥、預(yù)防用藥、和聯(lián)合用藥。嚴(yán)格消毒隔離制度加強(qiáng)藥政管理：防止動(dòng)物濫用抗菌藥物。研發(fā)新抗菌藥物破壞耐藥基因第三節(jié)細(xì)菌耐藥性的控制策略第26頁(yè)/共29頁(yè)抗菌藥物的選擇流程明確病因感染患者

發(fā)熱、腹痛等不明病因懷疑感染的患者選用抗生素成功失敗無(wú)菌生長(zhǎng)或正常菌群送微生物室培養(yǎng)和藥敏腸桿菌科？銅綠假單胞和不動(dòng)屬？葡萄球菌屬？腸球菌屬？肺炎鏈球菌？嗜血桿菌屬？淋病奈瑟球菌？