醫(yī)療器械不良事件分級標(biāo)準(zhǔn)

2022醫(yī)療器械不良事件分級標(biāo)準(zhǔn)我國醫(yī)療器械風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用及評價

2020年，國務(wù)院發(fā)布了新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（以下簡稱《條例》），并于2021年6月1日實施。新版《條例》將風(fēng)險管理作為首要原則，貫穿于醫(yī)療器械監(jiān)管全過程以及各項活動，聚焦醫(yī)療風(fēng)險管理，進(jìn)一步強(qiáng)化了YY/T0316及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不斷提升風(fēng)險管理的有效性，為醫(yī)療器械監(jiān)管提供更有活力的技術(shù)支撐作用。由于人工智能、新材料技術(shù)、新產(chǎn)品使得醫(yī)療技術(shù)也發(fā)生了深刻變革，由此引發(fā)的產(chǎn)品風(fēng)險，使得有必要從醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)鏈，醫(yī)療器械全生命周期等多個維度識別、分析、評價和控制風(fēng)險，充分發(fā)揮YY/T0316標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)性、引領(lǐng)性作用，為醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)可持續(xù)質(zhì)量發(fā)展注入了生命力和活力。本文僅圍繞醫(yī)療器械的監(jiān)管和醫(yī)療器械行業(yè)兩個方面進(jìn)行概括闡述，并就風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)實施中存在的問題以及YY/T0316上升到國家標(biāo)準(zhǔn)后實施上進(jìn)行了一些思考。一醫(yī)療器械風(fēng)險管理是我國重要的監(jiān)管要求（一）上市前許可中風(fēng)險管理要求2021年發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》、《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》要求第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行備案和申請第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行注冊的資料都需提交風(fēng)險分析資料，對醫(yī)療器械和體外診斷醫(yī)療器械均需提交醫(yī)療器械安全和性能基本原則符合性的資料。國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心為指導(dǎo)企業(yè)提交產(chǎn)品注冊資料制定了一系列的產(chǎn)品注冊指導(dǎo)原則。查閱并統(tǒng)計自YY/T0316—2016實施以來，2017年1月1日至2021年12月31日期間醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布的指導(dǎo)原則數(shù)量共321項，發(fā)現(xiàn)這些指導(dǎo)原則中涉及引用YY/T0316共225項，標(biāo)準(zhǔn)引用率70%。從標(biāo)準(zhǔn)支撐法規(guī)而言，YY/T0316引用率相當(dāng)高，每個產(chǎn)品注冊需要提交符合YY/T0316要求輸出的風(fēng)險分析資料。指導(dǎo)原則引用YY/T0316，并明確風(fēng)險管理需符合YY/T0316的要求。（二）上市后監(jiān)管中風(fēng)險管理要求新版《條例》中要求醫(yī)療器械注冊人、備案人應(yīng)制定上市后研究和風(fēng)險管控計劃并保證有效實施。YY/T0316要求在制定風(fēng)險管理計劃時應(yīng)包括醫(yī)療器械上市后階段，并要求建立并實施醫(yī)療器械有關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的收集、評審機(jī)制，以確保醫(yī)療器械上市后的安全隱患可以及時發(fā)現(xiàn)、及時處理，有利地保障大眾用械安全。不良事件監(jiān)測是上市后醫(yī)療器械風(fēng)險管理的重要手段，同時也對已上市的醫(yī)療器械的科學(xué)監(jiān)管提供了重要的數(shù)據(jù)支撐?！夺t(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》要求企業(yè)提交定期風(fēng)險評價報告，對于首次上市的高風(fēng)險的植入物等醫(yī)療器械，在上市前臨床評價中很難確認(rèn)產(chǎn)品的長期療效和風(fēng)險，上市后還可能出現(xiàn)未能預(yù)測到的安全問題。定期風(fēng)險評價報告使用真實世界數(shù)據(jù)支持臨床評價，為創(chuàng)新醫(yī)療器械提供支持。（三）強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)對風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)的引用情況由于醫(yī)療器械產(chǎn)品的復(fù)雜性、多樣性造成其本身可能存在固有風(fēng)險，還可能存在環(huán)境風(fēng)險、使用風(fēng)險，這些風(fēng)險不可能完全通過產(chǎn)品的安全標(biāo)準(zhǔn)來解決。為了在醫(yī)療器械生命周期中管理風(fēng)險，逐漸在安全標(biāo)準(zhǔn)及過程標(biāo)準(zhǔn)中引入了風(fēng)險管理要求。強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)或推薦性標(biāo)準(zhǔn)通過規(guī)范性引用YY/T0316，執(zhí)行風(fēng)險管理過程的要求。2020-2021年期間發(fā)布了GB9706系列強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)31項，YY9706系列強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)26項，而GB9706.1-2020規(guī)范性引用了YY/T0316-2016，對于其他9706系列強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險管理要求同樣適用。這是通用安全標(biāo)準(zhǔn)首次引入了風(fēng)險管理的概念，其規(guī)范性要求（第5章-17章）需要結(jié)合風(fēng)險管理過程來判定符合性，并規(guī)定所有的醫(yī)療設(shè)備制造商必須證明已經(jīng)采用了正式的風(fēng)險管理程序，在風(fēng)險管理基礎(chǔ)上的性能測試符合要求。二醫(yī)療器械行業(yè)風(fēng)險管理實施概況全國醫(yī)療器械質(zhì)量管理和通用要求標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會（SAC/TC221）通過問卷形式對YY/T0316-2016標(biāo)準(zhǔn)實施情況進(jìn)行調(diào)研，共收到調(diào)研問卷191份。2021年對標(biāo)準(zhǔn)實施情況分析如下：（一）風(fēng)險管理在醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系中的應(yīng)用YY/T0316的要求適用于醫(yī)療器械的全生命周期的所有階段，191家企業(yè)反饋情況如圖2。由圖可知，認(rèn)為應(yīng)在設(shè)計和開發(fā)階段、生產(chǎn)、采購及供方控制、上市后監(jiān)督等過程實施風(fēng)險管理達(dá)到70%以上；認(rèn)為應(yīng)在發(fā)生不合格時、收到投訴時考慮風(fēng)險管理也有60-70%，但其他過程如資源提供、使用過程、停用及處置需要進(jìn)行風(fēng)險管理的不足60%。企業(yè)在醫(yī)療器械全生命周期實施風(fēng)險管理時，各有側(cè)重原因有二：一方面是法規(guī)要求的符合性，如對于設(shè)計開發(fā)階段，產(chǎn)品注冊需要提交風(fēng)險分析資料，采購過程對供應(yīng)商審核要符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)商審核指南》等，這些法規(guī)要求強(qiáng)化了企業(yè)必須按照標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行風(fēng)險管理；另一方面就是企業(yè)質(zhì)量管理體系認(rèn)證的符合性,如YY/T0287/ISO13485認(rèn)證中，風(fēng)險管理是一項重要的設(shè)計開發(fā)輸出，采購過程和供方控制要求組織應(yīng)建立評價和選擇供方的準(zhǔn)則與醫(yī)療器械相關(guān)風(fēng)險相適應(yīng)，認(rèn)證過程根據(jù)對最終產(chǎn)品的影響評價企業(yè)的質(zhì)量管理體系的符合性，對這些條款的關(guān)注度相對較高。對于法規(guī)未要求的、審核關(guān)注低的資源提供、使用過程實施風(fēng)險管理等認(rèn)知不足，導(dǎo)致實施不到位。（二）實施風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品安全和性能的影響企業(yè)實施風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)，在設(shè)計和開發(fā)階段識別與安全有關(guān)的特性、已知的或可合理預(yù)見的危險、估計和評價相關(guān)風(fēng)險、按照優(yōu)先順序采取固有安全設(shè)計和制造、防護(hù)措施、安全信息一種或多種結(jié)合控制風(fēng)險達(dá)到可接受水平，以確保醫(yī)療器械的安全和性能。由反饋可知，75%的企業(yè)認(rèn)為實施風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn),充分考慮了產(chǎn)品的安全和性能，提高了產(chǎn)品的安全性；42%的企業(yè)認(rèn)為部分實施了該標(biāo)準(zhǔn)，使得產(chǎn)品的某些方面安全性得到提高;8%的企業(yè)認(rèn)為難以實施風(fēng)險管理的，這部分企業(yè)多為醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)鏈中的供方。（三）實施YY/T0316企業(yè)獲益的評價企業(yè)獲益可以分為經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。實施YY/T0316企業(yè)更多在社會效益方面獲益。由反饋可知，70%以上的企業(yè)認(rèn)為，通過實施風(fēng)險管理，產(chǎn)品安全和性能提高，降低了由于使用錯誤導(dǎo)致的設(shè)備故障，降低了企業(yè)的維修成本；顧客投訴數(shù)量降低，顧客滿意度增強(qiáng)，提高了企業(yè)的知名度，在醫(yī)療器械招標(biāo)采購中獲得了優(yōu)勢地位。三風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)實施中存在的問題風(fēng)險管理是醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系中的重要過程，在YY/T0287標(biāo)準(zhǔn)審核或GMP法規(guī)核查中都會重點(diǎn)關(guān)注。本次在北京國醫(yī)械華光認(rèn)證有限公司認(rèn)證系統(tǒng)中針對2019年至2021年通過或保持YY/T0287/ISO13485的認(rèn)證審核的企業(yè)中，進(jìn)行風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)實施情況抽樣，根據(jù)不同企業(yè)規(guī)模、企業(yè)產(chǎn)品類型等隨機(jī)抽樣52家。但根據(jù)認(rèn)證審核過程中不合格項及觀察項表明，YY/T0316的風(fēng)險管理實施發(fā)現(xiàn)問題匯總1、風(fēng)險問題總數(shù)；2、初始風(fēng)險分析；3、設(shè)計和開發(fā)更改未進(jìn)行風(fēng)險評價；4、風(fēng)險控制措施的實施和驗證；5、生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息收集和評審；6、軟件風(fēng)險管理；7、其他如風(fēng)險管理計劃、風(fēng)險可接受準(zhǔn)則由數(shù)據(jù)可知，2019-2021年期間，2019年度問題最多，超過抽樣數(shù)量的50%。風(fēng)險管理實施問題集中在生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的收集和評審，占風(fēng)險管理問題總數(shù)的50%左右，而且居高不下。企業(yè)對生產(chǎn)和反饋信息不能有效地識別和挖掘與產(chǎn)品安全或風(fēng)險相關(guān)的信息，導(dǎo)致不能為生產(chǎn)和生產(chǎn)后的風(fēng)險管理提供良好的輸入；對于外部變更/變化對產(chǎn)品風(fēng)險的影響不敏感，如未能及時發(fā)現(xiàn)新的或者修訂的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、同類醫(yī)療器械的不良事件、召回信息可能引發(fā)本企業(yè)產(chǎn)品出現(xiàn)新增危險或原有控制措施不可接受，不能實現(xiàn)風(fēng)險的動態(tài)管理。其次，風(fēng)險管理實施問題還多發(fā)于產(chǎn)品設(shè)計和開發(fā)更改未進(jìn)行風(fēng)險評價，2020年超過了25%。醫(yī)療器械生命周期的任何階段都有可能出現(xiàn)設(shè)計更改。更改可能引入新的傷害，或改變某個傷害的風(fēng)險水平。因此企業(yè)在進(jìn)行設(shè)計更改時，需要評價更改對器械安全的影響，必要時，作為輸入反饋到風(fēng)險管理過程中。四醫(yī)療器械風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)升級國家標(biāo)準(zhǔn)后實施的思考目前，ISO已發(fā)布了ISO14971:2019及其指南ISO/TR24971:2020，SAC/TC221技委會已將ISO14971:2019等同轉(zhuǎn)化為推薦性國家標(biāo)準(zhǔn)，ISO/TR24971:2020也等同轉(zhuǎn)化修訂行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T1437，且兩個標(biāo)準(zhǔn)均已報批。新版風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)最大的變化是將原YY/T0316-2016/ISO14971:2007中的部分資料性附錄移至了YY/T1437-20XX/ISO/TR24971:2020標(biāo)準(zhǔn)中，這些資料性附錄與YY/T1437-2016標(biāo)準(zhǔn)的正文和附錄進(jìn)行結(jié)構(gòu)調(diào)整、技術(shù)修訂。醫(yī)療器械風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)升級為國家標(biāo)準(zhǔn)，可滿足醫(yī)療器械生命周期內(nèi)不同角色的組織使用，為產(chǎn)業(yè)鏈上各方進(jìn)行風(fēng)險管理提供了必要條件，新修訂的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T1437為國家標(biāo)準(zhǔn)提供了全面、系統(tǒng)性的指南。但行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)升級國家標(biāo)準(zhǔn)也對標(biāo)準(zhǔn)使用提出了更高的要求：（一）加強(qiáng)醫(yī)療器械生命周期中各階段風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)的使用，以確保醫(yī)療器械安全、合規(guī)新版《條例》對醫(yī)療器械提出安全、有效、質(zhì)量可控的基本要求，ISO14971及YY/T1437為《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》和《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》等法規(guī)實施提供了必要的過程方法，對精準(zhǔn)地識別所有的相關(guān)產(chǎn)品全生命周期的危險，識別與安全有關(guān)的特性，估計和評價和產(chǎn)品有關(guān)可能的危險及導(dǎo)致的風(fēng)險、危險情況，實施降低風(fēng)險的控制措施、采取管理方面的措施并驗證風(fēng)險控制措施的有效性，設(shè)計更改的風(fēng)險控制等提供了實施指南。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)、注冊人等在醫(yī)療器械生命周期內(nèi)不同角色、承擔(dān)不同責(zé)任的組織應(yīng)全面了解并廣泛使用該標(biāo)準(zhǔn)，確保醫(yī)療器械安全、合規(guī)。（二）以ISO14971為核心結(jié)合其他基礎(chǔ)通用標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)實施風(fēng)險管理隨著人工智能、新材料技術(shù)、信息技術(shù)、生物技術(shù)等引發(fā)的醫(yī)療器械領(lǐng)域的變革。醫(yī)療器械產(chǎn)品系統(tǒng)也越來越復(fù)雜，可能涉及軟件風(fēng)險、信息安全風(fēng)險、人機(jī)界面的可用性風(fēng)險、生物學(xué)風(fēng)險等，因此在對產(chǎn)品進(jìn)行醫(yī)療器械風(fēng)險管理時，需要結(jié)合相關(guān)的基礎(chǔ)通用標(biāo)準(zhǔn)或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)同時進(jìn)行安全考慮，將產(chǎn)品的風(fēng)險控制在可接受的水平，確保醫(yī)療器械的安全。因此，風(fēng)險管理是運(yùn)用以ISO14971為核心的標(biāo)準(zhǔn)體系，其主要標(biāo)準(zhǔn)見表2。表2醫(yī)療器械風(fēng)險管理相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)示例序號標(biāo)準(zhǔn)名稱1YY/T0664—2020《醫(yī)療器械軟件軟件生存周期過程》2YY/T1406.1—2016《醫(yī)療器械軟件第1部分：YY/T0316應(yīng)用于醫(yī)療器械軟件的指南》3GB9706.1—2020《醫(yī)療電氣設(shè)備第1部分：基本安全和基本性能的通用要求》4GB/T16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》5YY/T1474—2016《醫(yī)療器械可用性工程對醫(yī)療器械的應(yīng)用》6ISO/TR20416:2020《醫(yī)療器械用于制造商的上市后監(jiān)督》有源醫(yī)療器械涉及GB9706.1—2020產(chǎn)品檢測前就應(yīng)提前融入風(fēng)險管理，充分考慮產(chǎn)品適用的通用標(biāo)準(zhǔn)和專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并逐項評價標(biāo)準(zhǔn)要求是否規(guī)定了特定危險或危險情況、相關(guān)測試、測試接收準(zhǔn)則，在風(fēng)險管理報告中證實或闡述已考慮相關(guān)危險且安全風(fēng)險得以控制。涉及軟件的醫(yī)療器械還需結(jié)合YY/T0664—2020和YY/T1406.1—2016進(jìn)行軟件生存周期過程的風(fēng)險控制。YY/T1474關(guān)注醫(yī)療器械與使用相關(guān)的風(fēng)險，考慮用戶界面的易學(xué)、易用，降低醫(yī)療器械可用性不足導(dǎo)致的使用錯誤的風(fēng)險。與人體接觸的醫(yī)療器械要考慮結(jié)合GB/T16886.1，在風(fēng)險管理框架下指導(dǎo)醫(yī)療器械生物學(xué)評價的原則。