慢性乙型肝炎防治指南的比較分析20071206Guangzhou課件

慢性乙型肝炎

防治指南的比較分析

目前指南的局限性

一、III期注冊(cè)臨床試驗(yàn)的局限性

二、專(zhuān)家對(duì)現(xiàn)有資料的理解不同

三、國(guó)家和地區(qū)的臨床特點(diǎn)不同

四、基礎(chǔ)與流行病學(xué)研究的特點(diǎn)

五、疾病特點(diǎn)的復(fù)雜性和多樣性

六、制藥企業(yè)片面宣傳不良影響

……一、關(guān)于A(yíng)LT水平的正常值A(chǔ)LT水平與肝臟疾病相關(guān)死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度升高ALT和肝臟疾病死亡相對(duì)危險(xiǎn)度

ALT男性女性

<2011

20～

292.93.8

30～

399.56.6前瞻性隊(duì)列研究：死亡證明書(shū)上的死因；8年中隨訪(fǎng)了年齡在35～59歲的94533名男性和47522名女性。但合并有慢性乙型肝炎的人數(shù)不清楚。結(jié)論:ALT>20與肝臟疾病死亡的危險(xiǎn)性增加有關(guān)。KimHC,etal.BMJ2004;328:983.建議：2006年ALT正常值（男性30U/L，女性19U/L）應(yīng)作為治療的標(biāo)準(zhǔn)使用。KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2006;4:936-962.LowerALTCriteriaforRxChronicHBVGishRG.ClinLiverDis2005;9:541-565.HBsAg(+)>6months;HBVDNA(+)HBVDNA<104copies/mLHBVDNA>104copies/mLALT30U/L:Observe;monitorliverchemistriesevery3or6monthsALT>30U/L:Biopsyandtreatunderlyingdisease

ALT>30U/L:ConsiderBiopsyTreat:

HBeAg(+):6mposteAgseroC;eAg(-):ProlongedRxbeyondDNAnegativityALT30U/L:BiopsyandtreatifactiveHBV二、HBVDNA水平越低越好

但是否存在一個(gè)相對(duì)的“安全值”HBVDNA水平與肝癌發(fā)病率的相關(guān)性

testoftrendp<0.01testoftrendp<0.01(臺(tái)灣隊(duì)列研究:3851例HBsAg陽(yáng)性者經(jīng)13年隨訪(fǎng))JAMA.2006;295:65-731.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時(shí)間(年)HBVDNA<103

cp/mL肝癌病死率與基線(xiàn)HBV病毒載量關(guān)系低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)AmJGastroenterol2006;101:1797–1803Haimenstudy:chronicliverdiseasemortalitybyHBVviralloadatbaselineChenGetal.,AmJGastroenterol,2006:101;1797SurvivalDistributionFunctionSurvivalTime(Years)DNAHigh(+)≥105

copies/mL

RR=15.2*(2.1-109.8)DNALow(+)1.6x103–<105

copies/mLRR=1.5(0.2-12.1)DNA(–)<1.6x103c/mL

0.800.840.880.921.0001234567891011120.96*ptrend<0.001疾病進(jìn)展患者的比例月安慰劑(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)p=0.001拉米夫定安慰劑P=0.00121%9%Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

核苷類(lèi)藥物治療延緩了肝硬化患者的疾病進(jìn)展安慰劑安慰劑

(n=215)拉米夫定

(n=436) 診斷HCC的比例診斷時(shí)間（月）拉米夫定安慰劑P=0.047不包括第一年的5個(gè)病例:HR=0.47;P=0.052Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

核苷類(lèi)藥物治療降低了HCC的發(fā)生5%10%HCC

累積發(fā)生率(%)(n=3653)ChenCJ,etal.JAMA.2006;295:65-73.IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130:678-686.<300（不可測(cè)）300～999910000～99999100000～9999991百萬(wàn)REVEAL研究：HBVDNA水平和長(zhǎng)期結(jié)局1.37%3.57%14.89%1.30%12.17%0510151.010.6024681012多變量調(diào)整后肝硬化的相對(duì)危險(xiǎn)度(n=3482)基線(xiàn)病毒載量水平REVEAL:CumulativeincidenceofcirrhosisbycohortentryHBVDNA.4012345678910111213YearofFollow-UpCumulativeIncidenceofLiverCirrhosisBaselineHBVDNALevel(n=3582)≥106

105–<106

104–<105

300–<104

<300p<0.001IloejeU.etal.GASTROENTEROLOGY2006;130:678–686｝?。。BeAg(-)subjectswithnormalALT,nocirrhosisatentry(n=2,925).8.06.04.020012345678910111213CumulativeincidenceofHCCYearoffollow-upREVEAL:HighHBVviralloadisassociatedwithincreasedincidenceofHCCinHBeAg(-)diseasewithnormalALTChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73≥106105–<106104–<105300–<104<300BaselineHBVDNALevel(copies/ml)｝?。。÷砸倚透窝谆颊逪BVDNA監(jiān)測(cè)的意義

結(jié)論：HBVDNA數(shù)值的“安全線(xiàn)”

<300拷貝/ml?

<400拷貝/ml?

<1000拷貝/ml?

<10000拷貝/ml?

……三、HBVDNA檢測(cè)不到和

HBeAg陰轉(zhuǎn)與血清學(xué)轉(zhuǎn)換的意義

HBV感染的轉(zhuǎn)歸急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染5%~10%

肝硬化肝功能衰竭肝細(xì)胞癌

慢性乙型肝炎5年發(fā)生率12%~25%5年發(fā)生率5%~15%5年發(fā)生率20%~23%肝移植嬰兒期感染85%~95%

HBeAg狀態(tài)影響肝硬化的發(fā)生率LiawYFetal.Hepatology1988。（前瞻性隨訪(fǎng)研究）LiawYFetal.2005。（前瞻性隨訪(fǎng)研究）Hsuetal.Hepatology2002。（前瞻性隨訪(fǎng)研究）肝硬化例數(shù)

%/年HBeAg(+)1 509 3 35 2.4HBeAg(+)(+)2 134 6.8 3.5HBeAg(+)(–)2 74 6.8 1.5HBeAg血清轉(zhuǎn)換3

269 8.6

21 0.9HBeAg狀態(tài)例數(shù)隨訪(fǎng)(年)HBeAg和肝癌發(fā)生的關(guān)系YangHIetal.NEJM2002臺(tái)灣對(duì)11,893例乙型肝炎病人的長(zhǎng)期隨訪(fǎng),研究HBeAg和肝癌的關(guān)系HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-121086420012345678910CulmulativeIncidence(%)YearHBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-如果你一定要問(wèn)：HBVDNA下降和HBeAg陰轉(zhuǎn)哪一個(gè)更重要！？

四、關(guān)于聯(lián)合治療治療期間隨訪(fǎng)期間PEG-IFNα2a治療HBeAg（+）

慢性乙型肝炎HBVDNA的變化平均HBVDNA(log10cp/mL)-4.48*-7.18-5.81-1.95-2.39-2.61*

所有數(shù)據(jù)表示與基線(xiàn)水平比較HBVDNA下降的log10數(shù)PEG-IFNα2a

+安慰劑拉米夫定PEG-IFNα2a

＋拉米夫定HBeAg血清轉(zhuǎn)換率EOT=27%;EOF=32%HBeAg血清轉(zhuǎn)換率EOT=24%;EOF=27%HBeAg血清轉(zhuǎn)換率EOT=20%;EOF=19%LauGKNEJM2005治療周數(shù)345678908162432404856647280Week平均HBVDNAlogHBVDNA(geq/ml)PEG-IFNα2b聯(lián)合LAV治療CHB血清HBVDNA動(dòng)態(tài)變化Peg-IFN+Lam(n=130)Peg-IFN(n=136)治療Janssenetal.Lancet2005聯(lián)合治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答P=0.001P=0.01160%36%28%14%0%20%40%60%80%100%治療結(jié)束持續(xù)應(yīng)答PEG-IFNα2b+拉米夫定拉米夫定病毒學(xué)應(yīng)答的定義為HBeAg轉(zhuǎn)陰及HBVDNA<500,000拷貝/ml聯(lián)合治療的生物化學(xué)應(yīng)答P=0.1P=0.0490%50%78%30%0%20%40%60%80%100%治療結(jié)束應(yīng)答率持續(xù)應(yīng)答率PEG-IFNα2b+拉米夫定拉米夫定聯(lián)合治療防止拉米夫定的耐藥

1.SungJ,etal.JHepatol.2003;38(suppl2):25-26.2.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2004;351:1206-1217.3.LauGK,etal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695.20%18%27%2%1%9%020406080100Sung[1]Marcellin[2]Lau[3]

LAMLAMLAMLAM+ADVLAM+PegIFNLAM+PegIFN耐藥率*(%)1年后的耐藥率P<.003P<.001P<.001改善應(yīng)答的可能治療策略—聯(lián)合治療?PEG-IFNNA聯(lián)合治療LAM-R↓HBeAg消失

Lauetal.NEJM2005Marcellinetal.NEJM2005Janssenetal.Lancet2005Yalcinetal.ClinInfectDis2003PEG-IFNNA聯(lián)合+NA維持治療

HBsAg消失

(?)Petersenetal.Hepatology2006PEG-IFNNANA后聯(lián)合PEGIFNLAM-R↓HBeAg消失

Sarinetal.AmJGastroenterol2005PEG-IFNNALAM-R↓HBeAg消失

Chanetal.AnnIntMed2005Schalmetal.Gut2000PEGIFN后聯(lián)合NA五、失代償肝硬化的抗病毒治療

經(jīng)常被問(wèn)到的問(wèn)題：

1.能不能抗病毒？

2.IFN還是NA？

3.病情非常危重者可不可以抗病毒治療？

4.選擇什么樣的藥物抗病毒治療？

5.NA抗病毒治療需要注意什么？

建議：HBeAg陽(yáng)性或HBeAg陰性

代償性肝硬化HBVDNA(IU/L)AASLDKeeffe中國(guó)指南<2,0001如ALT升高，考慮治療觀(guān)察或治療(ADV或ETV)HBeAg+≥105HBeAg-≥104ALT正?；蛏週am,ADV或IFN≥2,000LAM，ADV*,ETV*，LdTADV,ETV或聯(lián)合治療RX長(zhǎng)程1相當(dāng)于104copies/mL*因需長(zhǎng)期治療故作為優(yōu)先選擇慢性乙型肝炎防治指南。中華肝臟病雜志2005;23:(6):421-431.

AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539KeeffeetalClinicalGastroenterolHepatol2006;4:936-962建議：HBeAg陽(yáng)性或HBeAg陰性

失代償性肝硬化HBVDNA(IU/L)AASLDKeeffe中國(guó)指南<2,000*推薦肝移植ADV+LAM(或是ETV)長(zhǎng)程治療HBVDNA陽(yáng)性ALT正常或升高知情同意的基礎(chǔ)上給予LAM治療≥2,000優(yōu)先LAM（或LdT）+ADV或ETV，推薦肝移植ADV+Lam(或是ETV)長(zhǎng)程治療*相當(dāng)于104copies/mL慢性乙型肝炎防治指南。中華肝臟病雜志2005;23:(6):421-431.

AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539KeeffeetalClinicalGastroenterolHepatol2006;4:936-962HBsAg陽(yáng)性、HBVDNA陰性的

失代償期肝硬化抗病毒治療根據(jù)

1.低于檢測(cè)低限不等于“陰性”；

2.“除了抗病毒治療，我們還能做點(diǎn)兒什么？”

------EugeneShiff六、核苷（酸）類(lèi)似物的妊娠安全性

對(duì)妊娠女性做過(guò)足夠和良好對(duì)照的研究，顯示在妊娠的前三個(gè)月對(duì)胎兒沒(méi)有危害，也不會(huì)對(duì)妊娠后期造成任何危害。僅有極少藥物屬于該類(lèi)。分兩種情況：第一種情況，對(duì)妊娠女性沒(méi)有做過(guò)足夠和良好對(duì)照的研究，同時(shí)動(dòng)物研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何對(duì)于胚胎的危害。第二種情況，動(dòng)物研究顯示的危害沒(méi)有得到在足夠的妊娠女性中進(jìn)行的研究結(jié)果的證實(shí)。分到B類(lèi)的藥物通常是第一種情況。對(duì)妊娠女性沒(méi)有做過(guò)足夠和良好對(duì)照的研究，但是動(dòng)物研究顯示了對(duì)于胚仔的損傷；或者沒(méi)有任何關(guān)于妊娠女性或動(dòng)物的研究。建議慎用，但是用藥帶來(lái)的利益可能會(huì)大于潛在的風(fēng)險(xiǎn)。有明確證據(jù)顯示對(duì)于胎兒造成的損傷，但是對(duì)于具有嚴(yán)重疾病而缺乏更安全的藥物來(lái)治療時(shí)利益可能會(huì)大于風(fēng)險(xiǎn)。

X.

有明確證據(jù)顯示藥物引起的胎兒異常。對(duì)妊娠女性或有妊娠可能的女性的風(fēng)險(xiǎn)超出了任何潛在的利益。FDA關(guān)于妊娠分類(lèi)的定義核苷（酸）類(lèi)似物臨床前安全性比較拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定遺傳毒性+++-致癌性--+-腎毒性-+--妊娠分類(lèi)CCCB七、關(guān)于慢性乙型肝炎抗病毒治療的線(xiàn)路圖

乙型肝炎治療線(xiàn)路圖概念

（早期定期監(jiān)測(cè)HBVDNA）開(kāi)始治療評(píng)估HBVDNA抑制程度加藥維持療效的早期預(yù)測(cè)指標(biāo):快速HBVDNA降低換藥療效的早期預(yù)測(cè)指征:24周時(shí)HBVDNA水平完全病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答不充分的病毒學(xué)應(yīng)答>300到

<104copies/mLPCR檢測(cè)不出<300copies/mL>104copies/mL12周時(shí)評(píng)估初始無(wú)應(yīng)答者(DNA與基線(xiàn)相比下降<1log）

乙型肝炎治療的線(xiàn)路圖-范例

療效的早期預(yù)測(cè)指征:24周時(shí)HBVDNA水平完全病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答不充分的病毒學(xué)應(yīng)答12周時(shí)評(píng)估初始無(wú)應(yīng)答者(DNA與基線(xiàn)相比下降<1log）

乙型肝炎治療的線(xiàn)路圖-范例不改變治療方案且可延長(zhǎng)隨訪(fǎng)間隔療效的早期預(yù)測(cè)指征:24周時(shí)HBVDNA水平完全病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答不充分的病毒學(xué)應(yīng)答12周時(shí)評(píng)估初始無(wú)應(yīng)答者(DNA與基線(xiàn)相比下降<1log）

乙型肝炎治療的線(xiàn)路圖-范例

加強(qiáng)隨訪(fǎng)/考慮調(diào)整治療方案療效的早期預(yù)測(cè)指征:24周時(shí)HBVDNA水平完全病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答不充分的病毒學(xué)應(yīng)答12周時(shí)評(píng)估初始無(wú)應(yīng)答者(DNA與基線(xiàn)相比下降<1log）

乙型肝炎治療的線(xiàn)路圖-范例

加藥或換藥,并縮短隨訪(fǎng)間隔HBV治療流程圖

總結(jié)對(duì)治療全部應(yīng)答對(duì)治療部分應(yīng)答對(duì)治療應(yīng)答不充分全部部分改變治療方案不足不足全部部分全部反彈24周時(shí)對(duì)療效進(jìn)行早期預(yù)測(cè)評(píng)估12周早期應(yīng)答情況線(xiàn)路圖的意義和局限性

意義：

改變了醫(yī)療模式，疾病治療-疾病管理

通用性

提高療效、減少耐藥

局限性：

不完整，初治患者藥物選擇、停藥后管理原則八、HBV相關(guān)特殊患者的抗病毒治療肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)率、病死率高在未采取預(yù)防措施的情況下，肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)率高達(dá)80％乙型肝炎復(fù)發(fā)后將在短期內(nèi)發(fā)展為肝硬變、移植肝功能衰竭，進(jìn)而危及患者生命ZhengS,etal.LiverTranspl.2006;12:253劉建等.中華外科雜志.2005;43(15):976-979肝移植術(shù)后時(shí)間影響肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)的因素術(shù)前HBV復(fù)制活躍者易復(fù)發(fā)血清中HBVDNA陽(yáng)性和/或HBeAg陽(yáng)性移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)率較高合并肝細(xì)胞癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高合并HDV感染者術(shù)后復(fù)發(fā)率較低暴發(fā)性乙型肝炎患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較低劉建等.中華外科雜志.2005;43(15):976-979肝移植術(shù)后的生存率（3個(gè)歷史階段）階段I:1988-1993年;階段II:1994-1996年;階段III:1997-2000年DanielSeehofer.Transplantation2005;80:S120肝移植術(shù)后的時(shí)間（年）生存率（％）階段I：無(wú)抗病毒藥（n=97)階段II：泛昔洛韋（n=55)階段III：拉米夫定(n=54)肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)情況移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)患者的情況拉米夫定預(yù)防移植術(shù)后HBV復(fù)發(fā)的里程碑研究：

結(jié)果：乙型肝炎復(fù)發(fā)情況42例接受肝移植的患者在術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)的患者17例（40％），無(wú)HBV感染的患者25例（60％）PerrilloRP,Hepatology.2001;33:424.當(dāng)前幾種乙型肝炎預(yù)防策略對(duì)復(fù)發(fā)率的影響SeehoferD,etal.ExpertRevAnti-infectTher2003;1:307.拉米夫定（單藥）HBV總體復(fù)發(fā)率（％）低劑量HBIG高劑量HBIG拉米夫定＋HBIG術(shù)中無(wú)肝期開(kāi)始大劑量HBIG術(shù)后繼續(xù)服用拉米夫定＋小劑量HBIG術(shù)前開(kāi)始服用拉米夫定定期復(fù)查乙型肝炎復(fù)發(fā)情況改為阿德福韋酯合適時(shí)機(jī)接種疫苗改回拉米夫定出現(xiàn)復(fù)發(fā)出現(xiàn)復(fù)發(fā)長(zhǎng)期無(wú)復(fù)發(fā)目前普遍采用的預(yù)防方案化療期間HBV再活動(dòng)的后果病毒暴露后的周數(shù)0481216202428323652100化療慢性肝炎肝硬化

康復(fù)HBVDNA免疫抑制ALT急性肝炎免疫反彈急性肝衰竭死亡HBsAg(+)實(shí)體瘤患者化療期間HBV再活動(dòng)Yeoetal.JMedVirol2000ALT升高

34/78(44%)HBV再活動(dòng) 15/34(44%)6/152/152/153/152/15淋巴瘤胃腸道癌癥乳腺癌肺癌其他腫瘤預(yù)防與搶先治療相比30例HBsAg(+)的非霍奇金淋巴瘤患者隨機(jī)化研究(1:1):拉米夫定預(yù)防:化療前1周–化療后6周;WCC>4拉米夫定搶先治療:[HBVDNA]pl>1log開(kāi)始用拉米夫定半個(gè)月1次監(jiān)測(cè)ALT,HBVDNAALT搶先治療組7/15例患者的ALT升高，2例急性肝衰竭預(yù)防(n=15)搶先治療

(n=15)p=0.001Lau,2004Yeo,2004預(yù)防和延期治療相比258例接受化療的HBsAg(+)患者隊(duì)列研究(非匹配)延期治療:1997-2000年8月

(n=193)ALT和DNA時(shí)開(kāi)始用拉米夫定治療預(yù)防:2000年9月-2001年11月

(n=65)化療前1周化療后8周應(yīng)用拉米夫定治療每月1次監(jiān)測(cè)ALT,HBVDNA拉米夫定減少化療后

乙型肝炎所致的再活動(dòng)和死亡0/160/16(9/29)(6/29)P=0.017P=0.05LiLinLimetal.Hepatology2000-干擾素用于兒童慢性乙型肝炎的治療10mU/m2tiw12周(n=24)6mU/m2tiw24周(n=149)5mU/m2tiw12周(n=95)7.5mU/m2tiw24周(n=77)完全病毒學(xué)應(yīng)答=HBeAg陰性,HBVDNA陰性基線(xiàn)ALT0102030405060>1xULN>2xULN>5xULN安慰劑(n=95)拉米夫定(n=191)11/8843/1839/5833/974/178/16病人比例(%)50%24%34%16%23%13%Sokaletal.,JHepatol2001(Abstr)不同ALT基線(xiàn)水平患者的完全病毒學(xué)應(yīng)答完全病毒學(xué)應(yīng)答=HBeAg陰性,HBVDNA陰性051015202530兒童患者成人患者成人患者12/9544/191病人(%)13%23%27%13%25%9%29/1087/5316/636/69安慰劑(n=95)拉米夫定(n=191)Sokaletal.,JHepatol2001(Abst);Schiffetal.,Hepatology1998(Abst);Dienstagetal.,NEJM1999兒童與成人患者的完全病毒學(xué)應(yīng)答比較兒童患者12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN-

治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3~6MU/m2，最大劑量不超過(guò)10MU/m2(Ⅱ)在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療(I)中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南2005九、抗病毒治療中的耐藥問(wèn)題

HBV復(fù)制的速度：1012～1013拷貝/24h

突變率：1/105

突變病毒株：3200X1012～1013拷貝/105

=

3.2X1010～1011

HBV為什么會(huì)出現(xiàn)耐藥？？？乙型肝炎病毒突變的后果：

達(dá)爾文的進(jìn)化論

物競(jìng)天擇，適者生存。

突變對(duì)HBV復(fù)制能力的影響DomingoE.ProgDrugRes2003;60:133–158DomingoE&HollandJJ.AnnuRevMicrobiol1997;51:151–178From:R.Edwards,T.Shaw,V.Sozzi&S.Locarnini.2005.HepDART乙型肝炎病毒耐藥相關(guān)位點(diǎn)AllenHepatology1998,DelaneyJVirol2003,AngusGastroenterology2003,VilleneuveJHepatol2003,LaiAASLD2003,ColonnoHepDart2003845a.a.TerminalproteinspacerPol/RTRNaseHABCED

1183349692YMDDV173LL180M M204I/VGVGLSPFLLAI(G)II(F)

(rt1)(rt344)LAM1/FTC2ETV*4

T184A/G/I/SS202G/IM250VADV3A181VN236TLdT5M204I核苷類(lèi)藥物治療核苷初治患者耐藥發(fā)生率<<<基因型耐藥或耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈*拉米夫定,阿德福韋,恩替卡韋為基因型耐藥發(fā)生率,替比夫定為因耐藥發(fā)生的病毒學(xué)反彈發(fā)生率乙型肝炎病毒耐藥數(shù)據(jù)比較

應(yīng)注意的問(wèn)題

1耐藥相關(guān)概念的不同：基因耐藥？表型耐藥？2目標(biāo)人群的構(gòu)成不同：部分人群？ITT人群？3觀(guān)察時(shí)間的長(zhǎng)短不同：短期數(shù)據(jù)？長(zhǎng)期數(shù)據(jù)？4數(shù)據(jù)計(jì)算方法的不同：每年的數(shù)據(jù)？累積的數(shù)據(jù)？5耐藥檢測(cè)方法的不同：敏感？不敏感？耐藥相關(guān)的基本概念基因型耐藥(genotyperesistance)HBVDNA多聚酶序列突變，如:*主要的突變(rtM204V/I)，*代償性突變(rtV173L)2.表型耐藥(phenotyperesistance)病毒突破(breakthrough)(1.0log10拷貝/ml)病毒反彈(rebound)(5.0log10拷貝/ml或高于基線(xiàn)水平)5.血清ALT水平升高(flare)6.臨床惡化(deterioration/exacerbation)交叉耐藥（crossresistance

）耐藥的表現(xiàn)及過(guò)程HBVDNA(log10IU/mL)ALT(U/L)生化突破ULN病毒突破0

123年抗病毒治療02468肝炎活動(dòng)病毒反彈基因型耐藥-1十、乙型肝炎病毒耐藥的臨床處理

耐藥患者的管理1.PetersM,etal.Gastroenterology.2004;126:91-101.2.PerrilloR,etal.Gastroenterology.2004;126:81-90.3.FungS,etal.JHepatol.2006;44:283-290.4.ChangT,etal.Gastroenterology.2005;129:1198-1209.5.VilleneuveJ,etal.Hepatol.2003;31:207–210.6.FungS,etal.JHepatol.2005;43:937-943.7.Fungetal.JHepatol.2005;43:937-943.8.VilletS,etal.AASLD2005.981.拉米夫定耐藥阿德福韋酯耐藥恩替卡韋耐藥*阿德福韋酯換藥還是加藥?加藥更好，可減少交叉耐藥[1-3]

恩替卡韋因?yàn)橛薪徊婺退?，?yīng)該換用[4]將來(lái)可能的選擇加泰諾福韋，或恩曲他濱/泰諾福韋拉米夫定加用優(yōu)于換用[5,6]恩替卡韋換恩替卡韋(加入以前沒(méi)有用過(guò)拉米夫定

產(chǎn)生耐藥)[7]將來(lái)可能的選擇換用恩曲他濱/泰諾福韋加用或換用阿德福韋酯[8]加用或換用泰諾福韋*已經(jīng)存在拉米夫定的耐藥.阿德福韋酯治療

HBeAg陰性拉米夫定耐藥患者M(jìn)anolakopoulosetal,AASLD2005,Abstract670676m12m18m

HBVDNA下降的中位數(shù)(logcopies/ml)P=NSP=NSP=0.027治療時(shí)間阿德福韋酯單藥或聯(lián)合治療拉米夫定耐藥

慢性乙型肝炎患者的應(yīng)答率*完全病毒學(xué)應(yīng)答：HBVDNA采用PCR擴(kuò)增方法檢測(cè)陰性。A.Marzanoetal.AASLD2006.Abstract113治療應(yīng)答發(fā)生率（%）賀維力單藥或聯(lián)合治療拉米夫定耐藥患者

基線(xiàn)HBVDNA對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答率的影響治療中位時(shí)間：18個(gè)月（范圍：12-30個(gè)月）A.Marzanoetal.AASLD2006.Abstract113完全病毒學(xué)應(yīng)答率（%）17名患者（33％）在阿德福韋酯單藥治療（13人）或是阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合治療（4人）時(shí)沒(méi)有獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答。其中3人（阿德福韋單藥治療組）出現(xiàn)了病毒學(xué)和生化學(xué)反彈（與治療期間最低點(diǎn)相比HBVDNA反彈大于1Logcopies/ml）ADV治療組n=303ADV+LAM治療組n=285P值