干燥綜合癥的發(fā)病機(jī)制

干燥綜合癥的發(fā)病機(jī)制第1頁/共76頁概述干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。由于其免疫性炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)在外分泌腺體的上皮細(xì)胞，故又名自身免疫性外分泌腺體上皮細(xì)胞炎或自身免疫性外分泌病。第2頁/共76頁概述臨床除有唾液腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。其血清中則有多種自身抗體和高免疫球蛋白血癥。第3頁/共76頁以口眼干燥為主要臨床表現(xiàn)、外分泌腺淋巴細(xì)胞浸潤為特征的全身性自身免疫病易感人群：年齡40-60歲，男:女為1:9

我國患病率0.77%，老年人5%臨床特點(diǎn)：1.口眼干燥為主要特點(diǎn)2.多系統(tǒng)損害：肺、肝、腎、淋巴系統(tǒng)等病因：1.病毒：EBV、

CMV、HTLV-1、HCV、HIV2.遺傳：HLA-B8、-DR3、-DW52、

DQA1*0501

原發(fā)性和繼發(fā)性兩類

概述第4頁/共76頁骨科風(fēng)濕免疫科眼科血液科消化科原發(fā)干燥綜合征口腔科

腎內(nèi)科呼吸科涉及多個(gè)學(xué)科第5頁/共76頁對干燥綜合征的認(rèn)識(shí)過程1892-

Mikulicz報(bào)告一例Mikulicz綜合征1933-HenrikSj?gren首次詳細(xì)地描述了19例口眼干燥的患者和組織學(xué)檢查結(jié)果1953-

Morgan認(rèn)為Mikulicz綜合征與Sj?gren綜合征的組織病理學(xué)改變是一致的RJ04第6頁/共76頁1964-發(fā)現(xiàn)干燥綜合征和惡性淋巴瘤的關(guān)系1965-原發(fā)和繼發(fā)干燥綜合征的區(qū)別1968-

唾液腺的組織學(xué)分級1969-

發(fā)現(xiàn)特征性抗體:抗Ro/SSA抗體1980-

Talal自身免疫外分泌腺病一名詞1993-

制定初步分類標(biāo)準(zhǔn)1995-

建議命名本病為自身免疫性上皮炎

第7頁/共76頁流行病學(xué)患病率中國(1992年)哥本哈根標(biāo)準(zhǔn)：患病率0.77%圣地亞哥標(biāo)準(zhǔn)：患病率0.29%第8頁/共76頁原發(fā)性干燥綜合征的年齡分布年齡北京患者Pavlides（186例）%（希臘患者47例）%

1-10 0.9 0

11-20 2.6 0

21-30 9.54.3

31-40 22.412.8

41-50 27.6 19.1

51-60 24.1 40.4

61-70 11.2 17.0

71-80 0.96.4第9頁/共76頁民族HLA相關(guān)性白種人HLA-B8HLA-DR3HLA-DW3希臘HLA-DR52，HLA-DR5以色列HLA-DR11（DR5亞型）日本HLA-DR53中國HLA-DR3，DR2，DR53*原發(fā)性干燥綜合征與HLA的關(guān)連第10頁/共76頁概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療病例分析第11頁/共76頁激活自身免疫反應(yīng)的環(huán)境因素CMV病毒：SS血清中出現(xiàn)抗體。EB病毒：唾液腺中病毒抗原高表達(dá)。逆轉(zhuǎn)錄病毒：HTLV-1高表達(dá)，抗體陽性。原癌基因：c-myc基因的mRNA表達(dá)。第12頁/共76頁發(fā)病機(jī)制遺傳因素：HLA-B8、DR3等。自身免疫持久化：B細(xì)胞多/單克隆性免疫增殖異常。淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子和免疫病理損傷。水分子通道蛋白：在外分泌腺中的分布和轉(zhuǎn)運(yùn)異常。M3型毒蕈堿樣受體：抗M3R抗體阻斷乙酰膽堿對腺體分泌信息的傳遞。第13頁/共76頁SS患者外周血的免疫異常高γ球蛋白血癥多種自身抗體（ANA、RF、SSA、SSB、AaFA，M3R，ect）多克隆免疫球蛋白升高T細(xì)胞亞群功能異常NK細(xì)胞功能下降B細(xì)胞增加分子水平細(xì)胞水平免疫異常=

免疫功能低下第14頁/共76頁自身抗體

ANA、抗SSA抗體及抗胞襯蛋白抗體在女性較男性更常見,另外，抗CCP抗體在原發(fā)SS中的陽性率約(4%F/18%M).

男性患者SS的診斷更依賴于病理。第15頁/共76頁SS患者唾液腺的免疫異常CD4+、CD45RO+T細(xì)胞浸潤B細(xì)胞活化NK細(xì)胞自身抗體和免疫球蛋白黏附分子表達(dá)增強(qiáng)腺上皮細(xì)胞HLA-DR表達(dá)異常第16頁/共76頁病毒感染與口干癥

攜帶HLA-DQB1*02基因的人群感染丙型肝炎病毒后易出現(xiàn)sicca綜合征第17頁/共76頁基本病理特點(diǎn)

腺體間質(zhì)的淋巴細(xì)胞浸潤外分泌腺上皮細(xì)胞破壞和萎縮血管炎：血管周圍淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤炎性滲出第18頁/共76頁概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療病例分析第19頁/共76頁原發(fā)SS的系統(tǒng)性表現(xiàn)系統(tǒng)損害陽性率%關(guān)節(jié)痛94關(guān)節(jié)炎17肌痛54皮膚血管炎26系統(tǒng)性血管炎13雷諾現(xiàn)象8肺部疾病44腎病8系統(tǒng)損害陽性率%貧血10白細(xì)胞減少42淋巴結(jié)病50脾大23惡性淋巴瘤14CNS表現(xiàn)13外周性神經(jīng)表現(xiàn)15胃腸道表現(xiàn)24第20頁/共76頁原發(fā)SS的首發(fā)癥狀明顯口干、眼干反復(fù)腮腺腫痛反復(fù)關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)無畸形WBC、PLT降低不明原因肝功能異常腎小管酸中毒表現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化表現(xiàn)本院資料：50%以口干/眼干為首發(fā)表現(xiàn)第21頁/共76頁原發(fā)SS的系統(tǒng)性表現(xiàn)關(guān)節(jié)炎：非骨質(zhì)破壞性肺部表現(xiàn)：肺間質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈高壓血液系統(tǒng)：一系或三系減少腎臟：腎小管功能異常消化系統(tǒng)：自身免疫性肝炎等皮膚：雙下肢紫癜第22頁/共76頁兒童pSS的特點(diǎn)首發(fā)癥狀以腎小管酸中毒、反復(fù)腮腺腫大及皮膚型紫癜為主。肺部和神經(jīng)系統(tǒng)受累少見。血清RF、抗SSA、抗SSB抗體陽性率及IgG水平較成年人高。第23頁/共76頁

老年pSS的腺外表現(xiàn)的特點(diǎn)

低鉀性心律失常、低鉀性肌麻痹末梢神經(jīng)炎、繼發(fā)性糖尿病病理性骨折三叉神經(jīng)痛面神經(jīng)麻痹者超敏性血管炎、無菌性尿道刺激綜合征、非侵蝕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛者低于非老年組。第24頁/共76頁

pSS合并間質(zhì)性肺病

pSS患者ILD的發(fā)生率為21.9%易出現(xiàn)于抗SSA抗體陽性、RF高滴度、高γ球蛋白血癥及臨床活動(dòng)期的患者肺HRCT在發(fā)現(xiàn)pSS-ILD時(shí)優(yōu)于普通X線胸片。pSS-ILD的發(fā)生與原發(fā)病的活動(dòng)明顯相關(guān)早期診斷與治療的患者預(yù)后良好。第25頁/共76頁pSS和腎臟損害

腎臟是pSS最常見的受累器官之一,文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為18.4%～67%。pSS腎臟損害主要表現(xiàn)為:(1)間質(zhì)性腎炎:腎小管性酸中毒、腎性尿崩癥、腎鈣化、范可尼綜合征、腎小管性蛋白尿。(2)血管炎:小動(dòng)脈炎、壞死性小動(dòng)脈炎。(3)腎小球腎炎:膜性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎。第26頁/共76頁pSS和腎臟損害腎小管功能障礙突出表現(xiàn)為遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒。腎小管性蛋白尿。第27頁/共76頁

pSS神經(jīng)精神損害

pSS的神經(jīng)精神損害表現(xiàn)多樣,PNS和CNS均可受累。神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)常先于pSS癥狀,常缺乏腺體外表現(xiàn)和免疫功能異常。第28頁/共76頁pSS神經(jīng)精神損害

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損害表現(xiàn)：腦梗死視神經(jīng)脊髓炎(ON)

癲癇脊髓空洞癥第29頁/共76頁pSS神經(jīng)精神損害周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)損害表現(xiàn)：感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害：以單肢或?qū)ΨQ性肢體麻木無力或疼痛為主要表現(xiàn)。腦神經(jīng)損害自主神經(jīng)系統(tǒng)受損：頸動(dòng)脈竇過敏第30頁/共76頁pSS神經(jīng)精神損害

重癥肌無力肌肉病變抑郁狀態(tài)第31頁/共76頁

男性pSS的臨床特點(diǎn)

男性以口、眼干燥為首發(fā)癥狀的發(fā)生率顯著低于女性(26.7%對50%,P<0.05)；癥狀較輕,出現(xiàn)也較晚，但腮腺受累兩性無大差異。而肺間質(zhì)纖維化則男性高于女性(40.0%對12.9%,P<0.05)。男性RF及抗SSA/SSB抗體陽性率均為40.0%，顯著低于女性組的69.3%和64.5%；但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，男性抗核抗體陽性率(46.7%)也低于女性(53.2%),第32頁/共76頁實(shí)驗(yàn)室檢查自身抗體

ANA抗Ro/SSA抗體

抗La/SSB抗體抗a-胞襯蛋白抗體抗毒蕈堿受體M3抗體類風(fēng)濕因子抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體

抗線粒體抗體

陽性率%60-8050-7030-6065-9510060-8010-2513

第33頁/共76頁其他輔助檢查實(shí)驗(yàn)室

血沉免疫球蛋白蛋白電泳抗平滑肌抗體抗唾液腺導(dǎo)管抗體抗甲狀腺抗體抗胃壁抗體?？茩z查口腔科

唇腺活檢唾液流率測定腮腺造影腮腺掃描

陽性率%

82-9080763020-4010-505-30

眼科Shirmer試驗(yàn)淚膜破裂時(shí)間角膜熒光染色第34頁/共76頁Schirmer’s試驗(yàn)用一片5mmX35mm的濾紙，距一端5mm處折成直角，將該端置入眼瞼結(jié)膜囊內(nèi)，閉眼5分鐘后取下濾紙，自折疊處測量潮濕部分的長度，少于10mm為陽性。第35頁/共76頁腮腺造影在以腮腺導(dǎo)管病變診斷SS時(shí),末梢導(dǎo)管擴(kuò)張是理想的篩選診斷標(biāo)準(zhǔn),而分支導(dǎo)管和主導(dǎo)管邊緣毛糙則是對SS的確診標(biāo)準(zhǔn)。第36頁/共76頁腮腺病理有病變者可見成簇的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。細(xì)胞數(shù)在50個(gè)以上記為一個(gè)病灶，若在4mm2內(nèi)能見到1個(gè)以上病灶即為陽性。第37頁/共76頁概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療病例分析第38頁/共76頁診斷中的問題：癥狀隱匿，就診不及時(shí)缺乏特異癥狀(疲勞，低熱，肌肉關(guān)節(jié)痛等)第39頁/共76頁干燥綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)US-EUconsensus2002Copenhagen1975-76JapaneseⅢ1999JapaneseⅠ1984Greek1986California1986EUⅠ1993EUⅡ1996JapaneseⅡ1997第40頁/共76頁I.口干：3項(xiàng)中超過1項(xiàng)1.口干>3月；2.成年后反復(fù)或持續(xù)腮腺腫大；3.咽干食需水幫助II.眼干：3項(xiàng)中超過1項(xiàng)1.眼干持續(xù)3月以上;2.時(shí)常眼睛發(fā)澀;3.每天至少用三次人工眼淚III.眼干體征：以下檢查超過1項(xiàng)陽性1.Schirmer試驗(yàn)陽性;2.孟加拉紅角膜染色陽性IV.唇腺活檢：>1個(gè)淋巴細(xì)胞浸潤灶V.唾液腺檢查：以下檢查超過1項(xiàng)陽性1.唾液流率＋；2.腮腺造影＋；3.唾液腺同位素掃描＋VI.自身抗體：抗SSA和/或SSB抗體陽性*1.pSS：有下述兩項(xiàng)中任1項(xiàng)：

a.I-VI中4項(xiàng)以上(IV或VI必備)；b.III-VI中3項(xiàng)陽性

2.sSS：CTD＋I(xiàn)、II中任1項(xiàng)＋I(xiàn)II-V中任2項(xiàng)3.除外：放療史，丙肝等?！狝nnRheumDis2002;61:554-558干燥綜合征Euro-US分類標(biāo)準(zhǔn)(2002年)第41頁/共76頁感染

流感

腮腺炎

EBVHIVCoxsackievirusHTLV-1CMV鏈球菌葡萄球菌結(jié)節(jié)病淀粉樣變內(nèi)分泌代謝疾病

慢性胰腺炎肝硬化肢端肥大癥糖尿病SS的鑒別診斷腫瘤老年性口干、口呼吸神經(jīng)性疾病

顱神經(jīng)V、VII受累膽囊纖維化藥物性

b-阻滯劑等放射線：頭頸放射治療后眼病

慢性結(jié)合膜炎慢性眼瞼炎移植物抗宿主病第42頁/共76頁與口干癥的鑒別感染性疾病引起：唾液腺感染、舌炎涎腺發(fā)育不全內(nèi)分泌病心理因素血液系統(tǒng)：缺鐵性貧血、惡性貧血藥物性：脫水藥等放療佩帶義齒第43頁/共76頁與眼干癥的鑒別先天分泌減少繼發(fā)性淚液分泌減少局部病變神經(jīng)麻痹性分泌減少第44頁/共76頁SS的鑒別診斷當(dāng)患者以某一器官受損為主要表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)與相關(guān)系統(tǒng)的其他主要疾病進(jìn)行鑒別。如肝功能異常，應(yīng)與病毒性肝炎或脂肪肝等鑒別。三系減少應(yīng)與再障鑒別。第45頁/共76頁概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療病例分析第46頁/共76頁治療對癥治療

（1）口干的治療：—避免吸煙、飲酒及服用抗膽堿類藥物等—保持口腔清潔，減少齲齒的可能—必嗽平、匹羅卡品（2）眼干的治療：人工淚液，唯地息等滴眼（3）肌肉及關(guān)節(jié)痛：非甾類抗炎藥（4）腎小管酸中毒：碳酸氫鈉，枸櫞酸鉀（5）外科手術(shù)第47頁/共76頁

根據(jù)有無器官、系統(tǒng)受累及其程度選擇1、羥氯喹：0.2g2次/日2、糖皮質(zhì)激素：中、小劑量（<每日0.5mg/kg）3、免疫抑制劑：有器官受累者硫唑嘌呤50mg，2~3次/日來氟米特10mg，1次/日環(huán)磷酰胺（400－800mg/2－4周）4、植物藥（帕夫林等）5、免疫吸附系統(tǒng)治療

第48頁/共76頁系統(tǒng)治療對于出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化、WBC或PLT降低、自身免疫性肝炎等內(nèi)臟損傷的患者應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療，起始劑量一般在0.5mg/kg/d，癥狀緩解后逐漸減量。激素治療效果不佳者應(yīng)加免疫抑制劑治療。第49頁/共76頁

1.方法：免疫吸附、單個(gè)核細(xì)胞清除、血漿置換等，1次/W×4-8。

2.適應(yīng)癥：正規(guī)治療無效,免疫球蛋白明顯增高,多種自身抗體陽性等。3.療效：對重癥SS有明顯療效，副作用少。

4.聯(lián)合治療：聯(lián)合DMARDS治療，既有近期療效，又可能取得遠(yuǎn)期的效果。

免疫凈化對難治性SS治療作用的評價(jià)第50頁/共76頁rituximab(anti-CD20)治療原發(fā)SS

低劑量rituximab可快速清除淋巴細(xì)胞，改善臨床癥狀.AR：2007Mar15;57(2):310-7.第51頁/共76頁SuccessfultreatmentofprimarySj?gren'ssyndromewithchronicnaturalkillerlymphocytosisbyhigh-doseprednisoloneandindomethacinfarnesil.

Indomethacinfarnesil(aprodrugofindomethacin)對于清除NK細(xì)胞有效。Indomethacin與激素聯(lián)合應(yīng)用對于治療SS效果明顯。第52頁/共76頁SS妊娠患者女性pSS患者的生育能力與正常女性基本相同。妊娠合并pSS患者的胎盤，可作為靶器官而受到免疫損害，造成胎盤功能障礙，從而對妊娠產(chǎn)生影響。干燥綜合征患者伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡時(shí),其自然流產(chǎn)率和早產(chǎn)率顯著增加。第53頁/共76頁SS妊娠患者抗干燥綜合征-A和(或)抗干燥綜合征-B抗體是先天性心臟傳導(dǎo)阻滯、新生兒狼瘡綜合征、新生兒血色病的致病因素?？垢稍锞C合征-A和(或)抗干燥綜合征-B抗體陽性患者妊娠易導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯。第54頁/共76頁SS妊娠患者的治療伴有明顯內(nèi)臟損害時(shí)，建議終止妊娠，并進(jìn)行糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。SS患者妊娠后應(yīng)定期對胎兒進(jìn)行監(jiān)測，尤其是抗SSA/抗SSB陽性的患者，若監(jiān)測發(fā)現(xiàn)胎兒出現(xiàn)心率減慢，提示可能出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯，推薦使用地塞米松。第55頁/共76頁預(yù)后SS的主要死亡原因?yàn)榉伍g質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈高壓、腎功能衰竭、惡性淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。第56頁/共76頁概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療病例分析第57頁/共76頁案例分析第58頁/共76頁

周某，男，66歲，主因“間斷聲嘶3年，口干、眼干2年，淋巴結(jié)腫大伴腹痛1年，加重4月”于2004年2月入院。首發(fā)表現(xiàn)—聲嘶，右頜下有一花生大小的腫物1年后—口干、眼干2年后—腹痛，全身皮膚瘙癢，左腋下、左鎖骨上、雙頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大聲音嘶啞、口干、眼干、淋巴結(jié)腫大伴腹痛第59頁/共76頁醫(yī)院一

B超、CT、MRI：腹腔、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，左腎萎縮，左腎積水，脾大，考慮淋巴瘤淋巴結(jié)活檢（頸部）：反應(yīng)性增生醫(yī)院二免疫球蛋白、蛋白電泳、自身抗體考慮淋巴瘤醫(yī)院三淋巴結(jié)活檢（鎖骨上）：反應(yīng)性增生醫(yī)院四腹部、淋巴結(jié)B超病理切片：反應(yīng)性增生就診經(jīng)過第60頁/共76頁就診科室消化科：腹痛普外科：淋巴結(jié)壓迫輸尿管泌尿外科：左腎積水血液科：淋巴結(jié)腫大免疫科：2