干擾素在血液病中的應用

干擾素在血液病中的應用第1頁/共28頁

一、干擾素的問世

●干擾素（IFN）是具有廣泛生物學活性的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)●1957年Isaacs和Lindeman發(fā)現(xiàn)●1977年以前主要來源于人白細胞，稱為天然IFN●1977年美國學者用DNA重組技術于大腸桿菌生產(chǎn)IFN獲得成功，可生產(chǎn)大量高純度的重組IFN，此類稱為基因重組IFN（rIFN)。1981年純化IFN-α開始應用于臨床。

第2頁/共28頁二、IFN主要作用

●抗病毒作用●免疫調(diào)控作用●抗惡性腫瘤作用第3頁/共28頁三、通過Ⅱ期臨床試驗，確定對IFN敏感的惡性腫瘤類型

●有效的：HCL、CML、NHL、MM、皮膚T細胞淋巴瘤、卡波氏肉瘤、惡性黑色素瘤、腎細胞癌、膀胱癌、卵巢癌。第4頁/共28頁

●無效的：乳癌、結(jié)腸癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、AML、多數(shù)成人實體瘤。

●需進一步研究的：CLL、ALL、骨肉瘤、星形細胞瘤。

第5頁/共28頁四、IFN在血液病中的應用

●毛細胞性白血?。℉CL）

△1984年OueSada首先將IFN試用于HCL獲成功（3/7CR,4/7PR），大量臨床實踐證明，IFN無論對初治或化療耐藥和切脾后惡化的HCL均有良好療效。第6頁/共28頁△IFN-α的用量：一般300萬μ—600萬Iμ/d

△療程至少半年，治療時間愈長，獲緩解的可能性愈大，復發(fā)的機會愈小，緩解即停藥者，1—4月后全部復發(fā)，若持續(xù)給藥，則無1例復發(fā)，說明維持治療的必要的

△停藥后復發(fā)重用IFN仍有效，因此，周期性應用對某些病人可能是有益的。

第7頁/共28頁●慢性粒細胞白血?。–ML）

△Ph克隆的存在是疾病復發(fā)/發(fā)展的根源，CML治療的目標是盡可能地削減Ph克隆，穩(wěn)定/延長慢性期，提高生活質(zhì)量。不能滿足于完全血液學緩解（CHR）或臨床緩解，終目標應是達到遺傳學緩解和基因緩解。第8頁/共28頁

△IFN-α是第一個可使CML達到遺傳學緩解的藥物

△單用IFN-α作誘導緩解治療起效較慢，但其總的中位生存期明顯長于羥基脲（Hu）或馬列蘭（Bu），分別是9.5年、6.5年和

6年。

△IFN-α用量：300-900萬μ/d，每療程6—12月

第9頁/共28頁國外用量遠大于國內(nèi)常用劑量，增加IFN劑量似可提高有效率，但不能防止CML進入加速期或急性變?！鲉斡肐FN-α治療，Kantarjian與Talpaz報道治療274例，CHR率80%，遺傳學緩解率58%，其中完全遺傳學緩解26%，中位生存期89月，獲主要遺傳學第10頁/共28頁緩解（Ph+染色體<35%）者7—10年生存率>80%，約半數(shù)長期完全遺傳學緩解者同時RT-PCRbcR/ablmRNA亦陰性?！鱅FN加化療療效優(yōu)于單用IFN是目前較普通采用的治療方案，

第11頁/共28頁法國Guihot等比較了單用IFN500萬μ/M2/d與IFN-α加每月用10天小劑量Ara–C200mg/M2/d的療效，加用Ara–C組療效明顯優(yōu)于單用組。△Kantarjian與Talpaz等降低Ara–C用量為每天10mg，每月用7—10天療效較法國組更好，其總遺傳學緩解可高達50%。

第12頁/共28頁●淋巴瘤（ML）△低度惡淋巴瘤對IFN-α的反應達40%—55%?？蓪FN與標準化療物聯(lián)合應用，作為第一種治療方案。對中度及高度惡性NHL療效甚差?！鱅FN-α對NHL對總緩解率23-55%不等，其療效在很大程度上受病理類型影響。第13頁/共28頁△皮膚型T—細胞淋巴瘤，IFN-α的反應率達50%，對傳統(tǒng)化療、放療及其它治療在晚期患者總有效率僅25%，且維持時間較短。第14頁/共28頁●多發(fā)性骨髓瘤（MM）

△IFN對所有亞型的骨髓瘤(IgG、IgA、IgM、Kappa、Iamda)都有作用。△單用IFN-α治療MM的臨床效果與單用馬法蘭相當，約20—40%的臨床效果，緩解率高低與劑量有關。第15頁/共28頁△IFN與馬法蘭、強地松等有協(xié)同或相加作用，三藥并用可提高MM的緩解率，對初治MM聯(lián)合治療的總緩解率高達75%?！鱅FN與馬法蘭、VCR、CTX等化療物無交叉耐藥性?！髂壳癐FN治療MM用于下列情況·與常規(guī)化療聯(lián)合應用第16頁/共28頁

·某些特殊類型MM如IgD-MM，單用療效較

·誘導化療后維持治療·難治性MM，多與化療合用第17頁/共28頁●慢性淋巴細胞白血病（CLL）

IFN用于CLL的治療已有多年，最初的觀察認為對晚期CLL無效，但以后用于早期、低瘤負荷患者，部份有效，故目前仍將其作為試驗用藥。第18頁/共28頁△O’comnell等報告4例治8w(IFN1200萬μ/M2/tiw)后，僅1例PR△Foon治療19例進展期CLL，2例PR，5例無效，11例惡化△有限資料表明，IFN在CLL不宜作為常規(guī)用藥。第19頁/共28頁●慢性難治性TIP

△慢性難治性診斷ITP標準：1、糖皮質(zhì)激素和脾切除無效2、年齡>10歲3、病程<3月4、無其它導致血小板減少的疾病5、血小板計數(shù)<50×109/L第20頁/共28頁α-IFN近年有不少報道表明α-IFN治療難治性ITP有效。△Proctor等以重組α-IFN治療13例難治性ITP，劑量3×106μ/次tiw，共12次，3例CR，8例PR，其作用機理尚不清楚，可能與調(diào)節(jié)B淋巴細胞活性有關?！魃贁?shù)患者在治療過程中血小板降低，出血趨勢加重，與IFN的抗增殖作用有關。第21頁/共28頁●骨髓纖維化療（MF）

△IFN的療效尚未確定，少數(shù)學者發(fā)現(xiàn)IFN可使其臨床改善，脾臟縮小?！饔袑W者報道，骨纖并髓外化生患者，其體內(nèi)血小板生長因子及血小板轉(zhuǎn)化生長因子持續(xù)增高，且可能與臨床病情發(fā)展有關，以IFN-γ常規(guī)劑量治療6個月一療程，發(fā)現(xiàn)可使上述二個指標下降至恢復正常，臨床亦隨之有所改善。

第22頁/共28頁●急性白血病（AL）

△IFN單用對成人AL效果甚差，用于化療后作維持治療沒有改善預后的價值。△對兒童AL有效大部分患兒應用IFN治療后1—2W癥狀減輕，貧血、出血好轉(zhuǎn)，淋巴結(jié)及肝脾縮小，WBC↓，骨髓白血病細胞減少，此時再給常規(guī)化療，則極易緩解。第23頁/共28頁●其它血液病

近期有報道IFN治療慢性ITP，嗜酸性粒細胞增多癥等，獲得較好療效。第24頁/共28頁五、不良反應

●感冒樣癥狀，

●消化道癥狀

●神經(jīng)系統(tǒng)●血液系統(tǒng)：極少數(shù)病例有暫時性與劑量有關之骨髓抑制及外周血WBC，PLT