呼吸道慢病領(lǐng)域臨床科研探索范例

呼吸道慢病領(lǐng)域臨床科研探索范例

精選課件內(nèi)容臨床科研探索的意義臨床科研探索的模式呼吸慢病領(lǐng)域臨床科研探索范例精選課件早在兩千多年前，

人們就認(rèn)識(shí)到經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的不確定性Life

is

short,

and

art

long;

the

crisis

fleeting;

experience

perilous,

and

decision

difficult

生命短暫，醫(yī)術(shù)恒久，危機(jī)轉(zhuǎn)瞬，經(jīng)驗(yàn)危險(xiǎn)，決定不易！吳東,陳嘉林.中華全科醫(yī)師雜志.2010;9(2):112希波克拉底精選課件1992年循證醫(yī)學(xué)（EBM）誕生，

為提高醫(yī)療活動(dòng)的確定性提供了可靠手段1992年，以Guyatt

為首的McMaster大學(xué)醫(yī)學(xué)院EBM工作組在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）上發(fā)表了名為《EBM：醫(yī)學(xué)實(shí)踐教學(xué)的新模式》的文章，首次正式提出EBM一詞，這標(biāo)志著EBM的誕生。Evidence-BasedMedicineworkinggroup.JAMA.1992;268(17):2420-2425 “EBM是醫(yī)學(xué)史上又一杰出的成就，將會(huì)徹底改變21

世紀(jì)的醫(yī)學(xué)模式”——《華盛頓郵報(bào)》精選課件循證醫(yī)學(xué)的重要意義：規(guī)范醫(yī)療實(shí)踐

AmainbenefitofEBMisitsuseinthedevelopmentofevidence-basedtreatmentguidelines.

EMB主要價(jià)值是形成基于證據(jù)的治療指南1。LEWISSJ,etal.JManagCarePharm.2004;10(5)(supplS-a):S3-S5吳東,陳嘉林.中華全科醫(yī)師雜志.2010;9(2):112

用科學(xué)的方法尋求可靠的證據(jù)，最大限度地提高醫(yī)療活動(dòng)的確定性，是臨床醫(yī)學(xué)的重要任務(wù)，也是循證醫(yī)學(xué)(EBM)的價(jià)值所在2。精選課件內(nèi)容臨床科研探索的意義臨床科研探索的模式呼吸慢病領(lǐng)域臨床科研探索范例精選課件實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)5步驟吳東，陳嘉林.中華全科醫(yī)師雜志.2010；9（2）：112（循證研究，包括RCT、薈萃分析等）（指南的推薦）精選課件循證醫(yī)學(xué)最重要的是“發(fā)現(xiàn)并提出臨床問(wèn)題”P(pán)（patient或population），即問(wèn)題涉及什么樣的患者或人群I（intervention），即進(jìn)行何種干預(yù)*C（comparison），即比較多種方案，確定何者更優(yōu)O（outcome），即評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是什么*這里的干預(yù)是廣義的，包括預(yù)防、診斷、治療等諸多臨床處理吳東，陳嘉林.中華全科醫(yī)師雜志.2010；9（2）：112提出臨床問(wèn)題的“PICO”原則精選課件臨床研究證據(jù)是循證醫(yī)學(xué)的核心張鳴明、李幼平、劉鳴.中國(guó)循證醫(yī)學(xué).20011(1):50-52系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析樣本量充足的RCTs非隨機(jī)對(duì)照研究無(wú)對(duì)照的病例觀察專(zhuān)家意見(jiàn)最高級(jí)別證據(jù)循證醫(yī)學(xué)的定義：慎重、準(zhǔn)確、合理地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好臨床研究證據(jù)，同時(shí)結(jié)合醫(yī)生的個(gè)人專(zhuān)業(yè)技能和臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的價(jià)值和愿望，將三者完美地結(jié)合，對(duì)患者采取正確的醫(yī)療措施。精選課件呼吸領(lǐng)域臨床探索的最終目標(biāo)：

頂天、立地、為人民呼吸領(lǐng)域臨床探索的最終目標(biāo)是“頂天、立地、為人民”

“頂天”-----掌握國(guó)際前沿理念與技術(shù)，順應(yīng)5P醫(yī)學(xué)模式，立足早期防、診、治；“立地”-----要開(kāi)展適合國(guó)情及中國(guó)特色的診、治、防研究；“為人民”---即以提高中國(guó)人群的呼吸健康水平為最終目的。精選課件臨床科研探索的理想模式提出問(wèn)題循證研究回答問(wèn)題制定指南臨床實(shí)踐驗(yàn)證最終惠及患者精選課件內(nèi)容臨床科研探索的意義臨床科研探索的模式呼吸慢病領(lǐng)域臨床科研探索范例精選課件信必可20年，在不斷提出問(wèn)題和解決問(wèn)題中推動(dòng)哮喘治療管理規(guī)范的確立精選課件早期的哮喘管理：

由于缺乏有效治療，哮喘急癥和死亡頻發(fā)1960-1985年，西歐、美國(guó)和澳大利亞的哮喘住院率兒童增加20倍，成人增加3-5倍自1976年，新西蘭的哮喘死亡爆發(fā)時(shí)有報(bào)道同時(shí)，哮喘的疾病負(fù)擔(dān)不斷向發(fā)展中國(guó)家蔓延KroegelC.ExpertRev.Clin.Immunol.2009;5(3):239-249找到更優(yōu)哮喘治療方案，成為缺醫(yī)少藥時(shí)代的迫切需求精選課件解決缺醫(yī)少藥的時(shí)代難題，

信必可開(kāi)創(chuàng)性探索ICS/LABA治療方案1997年里程碑FACET研究，探索ICS/LABA新治療方案P（涉及人群）：18-70歲哮喘患者I（何種干預(yù)）：低劑量或高劑量ICS/LABA聯(lián)合治療C（對(duì)比方案）：同等或更高劑量ICSO（評(píng)估終點(diǎn)）：輕或重度哮喘急性發(fā)作率PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.提出問(wèn)題精選課件FACET證實(shí)：

ICS+LABA協(xié)同作用一小步，哮喘控制一大步重度急性發(fā)作發(fā)生率/患者/年（%）布地奈德100μgbid隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入選852例哮喘患者，隨機(jī)給予如下治療：1.布地奈德100μg+安慰劑bid；2.布地奈德100μg+福莫特羅12μgbid；3.布地奈德400μg+安慰劑bid；2.布地奈德400μg+福莫特羅12μgbid。隨訪1年，主要終點(diǎn)：嚴(yán)重或輕度哮喘急性發(fā)作率（/患者/年）布地奈德100μg+福莫特羅12μgbid布地奈德400μgbid布地奈德400μg+福莫特羅12μgbidP=0.01P=0.01輕度急性發(fā)作發(fā)生率/患者/年（%）布地奈德100μgbid布地奈德100μg+福莫特羅12μgbid布地奈德400μgbid布地奈德400μg+福莫特羅12μgbid降低63%，P<0.001P<0.001P<0.001降低62%，P<0.001PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.精選課件布地奈德+福莫特羅（信必可）改善肺功能

優(yōu)于4倍劑量布地奈德PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.957075808590時(shí)間(月)-101236912導(dǎo)入FEV1(%預(yù)計(jì)值)布地奈德200μg布地奈德800μg布地奈德200μg+福莫特羅12μg布地奈德800μg+福莫特羅12μg治療1年無(wú)不耐受隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入選852例哮喘患者，隨機(jī)給予如下治療：1.布地奈德100μg+安慰劑bid；2.布地奈德100μg+福莫特羅12μgbid；3.布地奈德400μg+安慰劑bid；2.布地奈德400μg+福莫特羅12μgbid。隨訪1年，主要終點(diǎn)：嚴(yán)重或輕度哮喘急性發(fā)作率（/患者/年）精選課件2001年OPTIMA研究

在輕度哮喘患者中驗(yàn)證ICS+LABA療效入選輕度哮喘患者，A組（n=698）為未使用激素治療組，隨機(jī)給予布地奈德100μgbid；或布地奈德100μg+福莫特羅4.5μgbid；或安慰劑。B組（n=1272）為激素治療組，隨機(jī)給予布地奈德100μgbid；或布地奈德100μg+福莫特羅4.5μgbid；或布地奈德200μgbid；或布地奈德200μg+福莫特羅4.5μgbid。隨訪1年，主要終點(diǎn)為首次嚴(yán)重哮喘發(fā)作的時(shí)間。已接受ICS治療的輕度哮喘患者，加用福莫特羅后療效顯著優(yōu)于單用加倍劑量ICSBUD400+FBUD200+FBUD400BUD200P=0.042P=0.0015P<0.05早晨PEF（L/min）O’BYRNEPM,etal.AmJRespirCritCareMed.2001;164:1392–1397.之后的GOAL研究同樣驗(yàn)證了ICS+LABA的療效：可使71%的哮喘患者達(dá)到GINA部分控制精選課件基于FACET等研究，

GINA2002推薦ICS+LABA用于哮喘管理數(shù)項(xiàng)研究顯示，吸入低劑量或高劑量ICS未達(dá)到良好控制的哮喘患者，與增加ICS2倍或以上劑量相比，加入LABA可實(shí)現(xiàn)更好的哮喘控制（依據(jù)肺功能和癥狀評(píng)估）（證據(jù)水平A）。GINA2002116為FACET研究精選課件信必可挑戰(zhàn)自我，不懈探索：能否通過(guò)改進(jìn)ICS+LABA給藥方式更多獲益？精選課件穩(wěn)定期哮喘治療的循證探索之路1.PauwelsRA,etal.Lancet2003；2.PauwelsRA,etal.NEnglJMed1997；3.O’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed.2001；4.BatemanED,etal.AmJRespirCritCareMed2004；5.O’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed2005；6.ScicchitanoR,etal.CurrMedResOpin2004；7.RabeKF,etal.Chest2006；8.RabeKF,etal.Lancet2006；9.KunaP,etal.IntJClinPract2007；10.VogelmeierC,etal.EurRespirJ2005；11.BousquetJ,etal.RespiratoryMedicine2007；12.LinJT,etal.ChinMedJ2012;13.AubierM,etal.EurRespirJ2010；14.ZhongN,etal.BMCPulmonaryMedicine2013;15.PauwelsRA-EurRespirJ.2003;16.HuangSG,etal.ERS2014.START1（中國(guó)首次參與大型全球研究）n=7241；3年；BUD（400Qd，200Qd）vsPLGOAL4

n=3421；1年；SAL/FPvs.SALvs.FPvs.PLFACET，OPTIMAL2,3

n=852,n=1997；BUD/FMvsBUD治療方案探索：ICS+LABA

vs.ICS單藥STAY，STEP，STEAM5-7n=2760,n=1890,n=697；BUD/FMSMARTvsBUD治療策略探索：SMART療法vs.ICS/LABA維持+SABA緩解

SMILE，COSMOS8,9n=3394,n=2143；BUD/FMSMARTvsBUD/FM+SABA或FMvs.SAL/FM+SABASMARTASIA（中國(guó)參與）14n=862；12周；BUD/FM（160/4.51吸Bid）真實(shí)臨床探索：驗(yàn)證SMART療法在真實(shí)臨床實(shí)踐中的療效及安全性COMPASS，AHEAD（中國(guó)參與）

10-12n=3335,n=2309；BUD/FMSMARTvsBUD/FM+SABAvs.SAL/FM+SABAEUROSMRT

13n=8424；6個(gè)月；BUD/FM（160/4.51吸Bid）vs.BUD/FM（160/4.52吸Bid）治療藥物探索：證實(shí)ICS在哮喘治療中的地位RELIEF（中國(guó)參與）15,16n=18124；BUD/FMvsSABA20042004-200620131997-20011996-200320102005-20062007-20122003-2014精選課件信必可維持緩解10年探索，

在不斷提出問(wèn)題和解決問(wèn)題中完美詮釋其價(jià)值中重度哮喘需高劑量ICS+LABA起始治療的患者，信必可?維持緩解治療更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制STEAM1STEP2STAY3信必可?維持緩解治療能夠更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制（vs.ICS或ICS/LABA+SABA）SMILE5緩解藥中加入ICS能更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制COMPASS6信必可?維持緩解治療實(shí)現(xiàn)更好的哮喘控制，不以增加ICS負(fù)荷為代價(jià)COSMOS4實(shí)用性RCT，驗(yàn)證了模擬真實(shí)臨床情況下，信必可?維持緩解vs固定劑量更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制AHEAD中國(guó)亞組8中國(guó)患者較全球入組人群獲益更為顯著RabeKF,etal.Chest2006;129(2):246-56

ScicchitanoR,etal.CurrMedOpin2004;20(9):1403-18O′Byrne

PM,etal.AmJRespir.CritCareMed2005:171;129–136VogelmeierC.etal.,EurRespirJ2005;26:819–828AHEAD7RabeKF,

etal.Lancet2006;368:744–753KunaP,etal.IntJClinPract.2007;61(5):725-736BousquetJ,etal.RespiratoryMedicine.2007;101:2437–2446Linjiang-tao,etal.ChinMedJ2012;125(17):2994-3001精選課件STEAMSTEPSTAY入選患者大于12歲輕中度哮喘患者（n=697）11-80歲中重度持續(xù)性哮喘患者（n=1890）4-80歲有癥狀的哮喘患者（n=2760）治療干預(yù)信必可80/4.5μg

2吸qd+按需信必可Vs.BUD160μg

2吸qd+特布他林按需信必可160/4.5μg2吸qd+按需信必可Vs.BUD160μg2吸bid+特布他林按需

信必可

80/4.5gbida+按需信必可Vs.信必可

80/4.5gbid+特布他林按需Vs.BUD320gbid

+特布他林按需需醫(yī)療干預(yù)的哮喘急性發(fā)作1.RabeKF,etal.Chest2006;129(2):246-562.ScicchitanoR,etal.CurrMedOpin2004;20(9):1403-183.O′Byrne

PM,etal.AmJRespir.CritCareMed2005:171;129–136

70%P<0.00139%P<0.00145%50%VS.BUD+SABA（HR0.55；0.43-0.70）VS.BUD/FORM+SABA（HR0.50；0.40-0.64）三項(xiàng)研究證實(shí)：信必可維持緩解策略較ICS+SABA或ICS/LABA+SABA更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制！信必可維持緩解治療vsICS+SABA能更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制嗎？三項(xiàng)研究，初探信必可維持緩解治療精選課件2006SMILE研究：評(píng)估緩解藥含有ICS的意義入選期信必可?160/4.5μg

1吸bid維持治療+特布他林0.4mg按需n=1141信必可?160/4.5μg

1吸bid維持治療+福莫特羅4.5μg

按需n=1140信必可?160/4.5μg

1吸bid維持治療+信必可?按需(SMART)n=1113隨訪: 1 23

4

5

6時(shí)間(月):-0.5 01

4

8

12SMILE研究為12個(gè)月、雙盲、平行試驗(yàn)，共納入20個(gè)國(guó)家289個(gè)中心的3394例哮喘患者（年齡≥12歲），所有患者入選期均接受信必可?160/4.5μg

1吸bid治療。信必可?160/4.5μg

1吸bid+特布他林0.5

mgR入選:n=3829隨機(jī)化:n=3394Rabeetal.Lancet2006;368:744–53緩解藥中加入ICS能更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制嗎？精選課件時(shí)間（天）按需信必可較按需福莫特羅或按需特布他林

均顯著延長(zhǎng)首次嚴(yán)重發(fā)作時(shí)間

1200180240300360252015105060P=0.0048P=0.0051P<0.0001信必可特布他林福莫特羅

信必可+按需：嚴(yán)重發(fā)作患者比例（%）Rabeetal.Lancet2006;368:744–53精選課件按需信必可較按需福莫特羅或按需特布他林

顯著改善中重度哮喘患者的肺功能P=0.002.1P<0.0011(-0.5)2(0)3(1)4(4)5(8)6(12)隨訪次數(shù)（月）P=0.043平均FEV1（L）入選期信必可特布他林福莫特羅

第2次隨訪后：信必可+按需：0.08L0.05LRabeetal.Lancet2006;368:744–53精選課件SMILE證實(shí)了緩解藥中含有ICS的重要意義 Thereductioninexacerbationsseenwithamodestaverageincreaseintheinhaledcorticosteroiddoseforthebudesonide-formoterolmaintenanceandrelieverregimensuggeststhatacrucialfactormightberelatedtothetimingoftheinhaledcorticosteroiddose.Afterinhalationofinhaledcorticosteroids,lungtissueconcentrationsdeclineovertimeandwithin6hvaluesmightbelessthan10%ofpeakvalues.Therefore,inhaledcorticosteroidstakenasneededmightsupplementthetissueconcentrationsofinhaledcorticosteroidsatatimewhentheconcentrationofinhaledcorticosteroidsremainingfromthescheduledmaintenancedoseissuboptimum.

布地奈德/福莫特羅維持緩解給藥方案中適度增加ICS降低了哮喘急性發(fā)作，這提示關(guān)鍵因素可能與定時(shí)使用ICS相關(guān)。 ICS吸入后，ICS在肺組織中的濃度隨著時(shí)間而降低，6h內(nèi)可低于峰值的10%。因此，當(dāng)常規(guī)ICS維持劑量不太理想時(shí)，按需使用ICS可及時(shí)補(bǔ)充ICS在肺組織中的濃度。RabeKF,etal.Lancet2006;368:744–53ICS/LABA維持緩解方案的獲益是否以增加ICS負(fù)荷為代價(jià)？精選課件COMPASS研究者述評(píng)TimelyincreasesintheICSdosehavebeensuggestedasthedefiningfeatureofSMART及時(shí)增加ICS用量是維持緩解治療的標(biāo)志性特征Inourstudy,SMARTpatientsusedmorebudesonide/formoterolthanthefixed-dosebudesonide/formoterolgroupononly13%ofdays,withhalfthedoseusedon56%ofdays.Thissuggeststhatthetimingofthedoseincrease,nottheoveralldose,isofgreaterimportance.COMPASS研究中，接受維持緩解治療的患者較接受固定劑量者，使用更多劑量的布地奈德/福莫特羅僅占總天數(shù)的13%，使用半量布地奈德/福莫特羅占總天數(shù)的56%。這提示，按需及時(shí)增加布地奈德/福莫特羅劑量，而非增加總體劑量，是更為重要的。IntJClinPract,May2007,61,5,725–736精選課件AHEAD研究的探索BousquetJ,etal.RespiratoryMedicine.2007;101:2437–2446訪視篩選期原先維持劑量ICS(/LABA)+特布他林（0.5mg/劑）沙美特羅/氟替卡松（50/500μg）1吸BID

+特布他林按需

（n=1155）-2周0周（隨機(jī)）4周13周26周布地奈德/福莫特羅（160/4.5μg）2吸BID+布地奈德/福莫特羅按需（n=1154）主要終點(diǎn)：到首次嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作時(shí)間；次要終點(diǎn)包括肺功能、癥狀控制及生活質(zhì)量的評(píng)估旨在探索與最高批準(zhǔn)劑量氟替卡松/沙美特羅相比，信必可2吸bid維持緩解的療效入選（中、重度持續(xù)未控制哮喘）持續(xù)性哮喘至少6個(gè)月，n=2309隨機(jī):2309與高劑量ICS/LABA起始治療相比，信必可維持緩解能否更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制？精選課件AHEAD-中國(guó)亞組研究入選來(lái)自中國(guó)9個(gè)中心共222例中重度哮喘患者與全球入組人群相比，中國(guó)哮喘患者病情更重中國(guó)哮喘患者使用信必可維持緩解治療獲益如何？中國(guó)全球FEV1占預(yù)計(jì)值%63.7%70.6%緩解藥使用次數(shù)2.64吸/天2.26吸/天哮喘癥狀評(píng)分2.071.88LinJT,etal.ChinMedJ2012;125(17):2994-3001精選課件中國(guó)患者使用信必可2吸bid維持緩解治療，較全球入組人群更顯著降低哮喘急性發(fā)作次數(shù)每例患者平均嚴(yán)重急性發(fā)作次數(shù)55%P=0.028LinJT,etal.ChinMedJ2012;125(17):2994-3001中國(guó)患者使用信必可維持緩解治療降低嚴(yán)重急性發(fā)作次數(shù)大大高于總體人群（總體人群僅降低21%）精選課件信必可?近十年探索推動(dòng)了GINA2014的改版：

革命性提出維持緩解方案首選控制藥物STEP1STEP2低劑量ICS低劑量ICS/LABA*中等/高劑量ICS/LABA參考附加治療，如IgE抗體其他可選控制藥物考慮低劑量ICS白三烯受體拮抗劑（LTRA）低劑量茶堿*中等/高劑量ICS低劑量ICS+LTRA（或+茶堿*）高劑量ICS+LTRA（或+茶堿*）增加低劑量OCS緩解藥按需使用SABA按需使用SABA或低劑量ICS/福莫特羅**STEP4STEP5STEP3低劑量ICS/LABA中等/高劑量ICS/LABA該推薦適用于成人、青少年和≥6歲兒童*對(duì)于6-11歲兒童，不推薦使用茶堿，且STEP3的首選治療是中等劑量ICS**對(duì)于被處方低劑量布地奈德/福莫特羅或低劑量倍氯米松/福莫特羅作為維持緩解治療的患者，低劑量ICS/福莫特羅是緩解藥物在中國(guó)不推薦18歲以下兒童和青少年使用信必可維持、緩解療法，具體請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。GINA2014revised.精選課件信必可20年科研探索的意義對(duì)ICS/LABA的療效探索：確立了ICS/LABA在中重度成年哮喘患者中的首選控制藥物地位對(duì)維持緩解策略的探索：推動(dòng)了哮喘慢病管理理念的確立提供了哮喘慢病管理的優(yōu)化策略：維持緩解策略信必可20年科研探索，成為呼吸慢病領(lǐng)域科研探索的范例精選課件NEnglJMed1979,300:633-637咳嗽變異性哮喘（CVA）的提出（1979年）精選課件隱匿性哮喘的發(fā)現(xiàn)（