仿制藥申報退審案例

2009年12月內(nèi)部資料不批準案例分析目錄一序言二化藥退審案例三中藥退審案例四申報注意事項前車之覆后車之鑒沉痛的教訓(xùn)一、序言

2008年以來，國家局那里不時傳來壞消息，公司研發(fā)部門接二連三的收到不批準件，盡管還可以申請復(fù)審，但這只不過是一種權(quán)利，僅僅是權(quán)利而已，讓國家局推翻當(dāng)初的決定比蜀道還難。

申報品種頻遇退審，也讓研發(fā)人員在公司內(nèi)部矮了幾分，堪稱雞肋的研發(fā)部面臨著巨大的信任危機。我絕不認為真理永遠掌握在藥審中心的專家手里，但始終認為胳膊扭不過大腿。牢騷發(fā)畢，更多要做的是在自身上尋找問題，盡最大努力和國家局藥審中心站在一起，不管真理在哪里。

一、序言

俗話說，失敗的教訓(xùn)比成功的經(jīng)驗更寶貴、更深刻。讓我們回過頭來再看看那些出師未捷身先死的品種吧，希望從中能有所悟，有所獲，至少不會重蹈覆轍。

說實在的，數(shù)年的青春熱血，只換來廢紙一摞，再回首，面帶愧色，心如刀割。

從哪里跌倒從哪里爬起來二、化藥退審案例

阿德福韋軟膠囊（1）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由：工藝缺陷阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對阿德福韋酯的粒度進行研究和控制質(zhì)量研究問題與上市原劑型（片劑、膠囊）的溶出條件不一致無法分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無法對本品與已上市原劑型的溶出行為進行比較穩(wěn)定性研究問題僅進行了崩解時限考察，未考察溶出度 反思問題太多，當(dāng)引以為戒。改劑型應(yīng)與原劑型進行必要的藥學(xué)研究對比，工藝和穩(wěn)定性方面的問題堪稱低級錯誤。再者，以后改劑型品種需突出劑型特點和臨床應(yīng)用優(yōu)勢，立題時需引起關(guān)注。二、化藥退審案例

阿法骨化醇口服液（2）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由：有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，樣品進樣量為0.05μg，檢測限為0.002μg（相當(dāng)于進樣量的4%），無法保證雜質(zhì)被有效檢出，現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性。劑型阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計為口服溶液劑的合理性何在？穩(wěn)定性研究未提供翔實的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。

反思雜質(zhì)檢查方法研究不深，開發(fā)初期當(dāng)考慮劑型的合理性。改劑？緩立？二、化藥退審案例

注射用氨曲南（3）類別：仿制結(jié)論：不批準不批準理由：有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，未針對E異構(gòu)體、氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進行研究驗證，同時有研究資料顯示該方法測定脫磺基氨曲南的保留時間偏長（大于100分鐘，申報資料色譜圖僅記錄至26分鐘），且檢測波長選擇不合適，不利于雜質(zhì)的檢出，方法不可行。 反思雜質(zhì)檢查方法研究時未參考文獻報道及國外藥典收載的方法，閉門造車終釀大禍。另外以后再開發(fā)需關(guān)注聚合物的檢查法，必要時訂入標準。二、化藥退審案例

單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液（4）類別：老4類結(jié)論：不批準不批準理由：有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，液相條件與原劑型不同，且未驗證現(xiàn)有方法是否能夠分離和檢出硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯，而小水針等品種則對這兩個雜質(zhì)進行了控制。

反思說起這個品種，應(yīng)該是很多年前的事了，但歷史是一面鏡子，事實上，歷史留給人們的教訓(xùn)是人們從來沒有從歷史教訓(xùn)中得到教訓(xùn)。二、化藥退審案例

多西他賽注射液（5）類別：仿制結(jié)論：不批準不批準理由：穩(wěn)定性試驗文獻及相關(guān)資料顯示本品宜在2-8℃保存，而本品在25℃條件下長期放置安然無恙。另外，影響因素試驗結(jié)果無法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。 反思毫無疑問，真實性存在問題。造假的后果是搬起石頭砸自己的腳趾頭。二、化藥退審案例

法莫替丁膠囊（6）類別：仿制結(jié)論：不批準不批準理由：有關(guān)物質(zhì)采用TLC法，采用10粒膠囊內(nèi)容物（約1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀釋至10ml，膠囊中輔料量大，省所復(fù)核時發(fā)現(xiàn)實際操作中因輔料量較大，加0.5mlDMF樣品無法溶解，研究資料也無法證明本品中雜質(zhì)是否可以被完全提取和檢出，方法操作性差。同時，TLC法的靈敏度差，方法學(xué)研究顯示光及熱破壞均未見降解產(chǎn)物斑點，穩(wěn)定性試驗資料顯示樣品經(jīng)加速試驗6個月及長期放置9個月未見雜質(zhì)斑點。反思建議改用HPLC法研究。仿品種不是仿標準誰人不知誰人不曉二、化藥退審案例

法莫替丁口崩片（7）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由：有關(guān)物質(zhì)檢查法凍干技術(shù)制備，溶出行為應(yīng)較普通片明顯改善，而溶出曲線顯示口崩片與普通片溶出行為無顯著性差異，有違常理。反思科學(xué)是老老實實的學(xué)問，研究不是一場游戲一場夢正龍拍虎二、化藥退審案例

葛根素注射液（8）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性考察有關(guān)物質(zhì)檢查液相色譜圖不全，三批樣品僅提供一批樣品圖譜葛根素注射液臨床應(yīng)用不良反應(yīng)問題突出反思圖譜不全說明申請人對相關(guān)法規(guī)政策指導(dǎo)原則的悟性不夠，退了也就退了第二條理由有點多余，也太牽強，不良反應(yīng)突出的品種為什么還在市場上熱賣，SFDA要做的難道僅僅是通報一下不良反應(yīng)而已？二、化藥退審案例

輔酶Q10（9）

類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由起始原料工藝中只提供了兩種起始原料的來源和質(zhì)量證明，未提供工藝過程。但考慮到本品合成所用兩個起始原料為常用起始原料，已提供了相應(yīng)質(zhì)控標準，且起始原料需經(jīng)多步反應(yīng)合成終產(chǎn)品，此種情況一般情況下可不要求提供起始原料的工藝過程，但需引起注意。有關(guān)物質(zhì)輔酶Q10（2Z）異構(gòu)體是本品中可能存在的主要雜質(zhì)之一，質(zhì)量研究中未對該異構(gòu)體檢查進行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。反思起始原料問題雖不是本次退審的主要理由，但再開發(fā)原料藥時需高度關(guān)注這一問題。一般情況下，沒有哪個供貨原料廠家樂意與藥企共享工藝研究資料，但應(yīng)盡力而為之，研究資料多多益善!有關(guān)物質(zhì)研究不夠深入已然成為老大難問題，亟待解決。二、化藥退審案例

復(fù)方甘草酸苷分散片（10）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由：立題依據(jù)本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑，甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水，制成分散片不合理。反思拍腦袋立項的時代基本結(jié)束，立項不能靠一時沖動，當(dāng)反復(fù)論證其可行性。Ps：分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，片中的藥物應(yīng)是難溶性的?？杉铀稚⒑罂诜部蓪⒑诳谥兴狈蛲谭?。二、化藥退審案例

枸櫞酸莫沙必利口腔崩解片（11）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由：工藝設(shè)計為口腔崩解片，卻采用普通片常用的濕法制粒工藝；處方中水不溶性輔料含量較高，制備工藝中沒有對輔料的粒度等影響制劑特性的關(guān)鍵項目進行嚴格控制。處方及工藝研究工作存在嚴重缺陷。有關(guān)物質(zhì)采用HPLC法（檢測波長274nm），方法學(xué)研究顯示，原料藥經(jīng)酸、堿、熱（100℃，2h）、氧化（10mg主藥＋0.1%雙氧水5ml，水浴15min）破壞均未見降解產(chǎn)物，主峰面積也基本沒有變化，制劑破壞試驗得到相同的試驗結(jié)果，無法考察現(xiàn)色譜條件下降解產(chǎn)物的檢出情況及降解產(chǎn)物與主藥的分離情況?，F(xiàn)研究資料無法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。反思首先口崩片采用濕法未嘗不可，其次，破壞性試驗一定要對主藥有所破壞才算成功么？《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出，如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，則無必要再提高條件的劇烈程度進行重復(fù)試驗。對于性質(zhì)相對穩(wěn)定的藥品，如有充分的文獻依據(jù)或試驗數(shù)據(jù)，則可以免做強制降解試驗。這又作何解釋呢？二、化藥退審案例

甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液（12）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由無菌工藝采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝（萬級下的局部百級無菌環(huán)境分裝）來保障產(chǎn)品的無菌，但未進行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無菌生產(chǎn)工藝的驗證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗的具體操作過程如灌裝體積等還不清楚，制訂的可接受的合格標準也過寬，未提供過濾系統(tǒng)的具體的驗證資料、無菌生產(chǎn)工藝的GMP證書，故目前的無菌操作工藝的可行性也不能保證?？梢哉J為本品處方工藝研究不充分，現(xiàn)有工藝資料無法說明采用無菌生產(chǎn)工藝的合理性，同時現(xiàn)有資料也不能證明本品生產(chǎn)條件能夠達到無菌生產(chǎn)的要求。反思對于注射劑生產(chǎn)工藝，一定要選擇最高無菌保證水平的滅菌工藝，并進行充分的驗證。換言之，滅菌工藝的選擇應(yīng)以其自身能達到的最高無菌保證水平為原則。當(dāng)然，如果主藥不是對熱、對水分不穩(wěn)定，則應(yīng)根據(jù)主藥的性質(zhì)選擇無菌保證水平高的劑型。二、化藥退審案例

甲硝唑氯己定洗劑（13）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由質(zhì)量標準本品實為陰道用沖洗劑。按照CP2005版附錄規(guī)定，腔道用沖洗劑需采用注射用水配制，照無菌檢查法進行檢查。根據(jù)藥典對此類制劑的要求，本品雖然采用注射用水配制，但質(zhì)控中只進行了微生物限度檢查，不符合藥典規(guī)定。反思研究不到位，該退！吾生也有涯，而知也無涯二、化藥退審案例

苦參堿氯化鈉注射液（14）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由有關(guān)物質(zhì)

苦參堿原料藥國家藥品標準WS-10001-(HD－0047)－2002有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，氨基柱，流動相為乙睛－磷酸水溶液（pH2.0）－無水乙醇（80：10：8），檢測波長220nm，進樣0.5mg/ml（20ul），雜質(zhì)總量2.0%。本品所用有關(guān)物質(zhì)檢查色譜方法為自建方法，未針對檢測波長和流動相等進行系統(tǒng)研究，且堿破壞試驗顯示主峰面積下降約90％，而未見明顯降解產(chǎn)物峰?，F(xiàn)研究資料無法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。反思進行破壞性試驗時，必須關(guān)注降解前后雜質(zhì)峰與主成分峰之間的關(guān)系，出現(xiàn)異?；虿缓侠砬闆r，應(yīng)進行深入分析。二、化藥退審案例

賴氨肌醇維B12口服溶液（15）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由含量測定質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究中均未對主要成分肌醇的含量進行測定。有關(guān)物質(zhì)未進行有關(guān)物質(zhì)檢查研究.反思作為復(fù)方制劑，在質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中未對主藥之一的肌醇的含量進行研究說不過去；穩(wěn)定性研究中未考察有關(guān)物質(zhì)的變化情況，無法保證藥品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。如此研究，不退審才怪呢!二、化藥退審案例

尼扎替丁分散片（16）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由立題依據(jù)尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N鹽酸中溶解，設(shè)計為分散片的依據(jù)欠充分。另外，資料中的體外溶出試驗結(jié)果顯示，改為分散片后溶出并未顯著加快。有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，主峰保留時間約18min，而本品輔料在3.4min、30.2min、38.2min等處存在較多的干擾，現(xiàn)方法學(xué)研究不充分，只分別考察了輔料降解產(chǎn)物和本品降解產(chǎn)物的情況，沒有考察原料藥降解產(chǎn)物情況，無法排除輔料峰干擾本品有關(guān)物質(zhì)檢查的可能性，總之，方法學(xué)研究資料無法證明其可行性。反思題或可立，但須有研究數(shù)據(jù)支持。圖譜中，輔料或可出峰，但應(yīng)提供不干擾證明。二、化藥退審案例

氫溴酸高烏甲素注射液（17）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由有關(guān)物質(zhì)補充質(zhì)量研究資料中，對自制三批樣品與本品原料以及已經(jīng)上市兩批樣品進行了有關(guān)物質(zhì)測定，結(jié)果如下：穩(wěn)定性試驗中有關(guān)物質(zhì)基本沒有變化，單個雜質(zhì)2.3-2.6%，總雜質(zhì)：7.3-7.9%.

本品原料藥標準規(guī)定：單個雜質(zhì)峰不得過6.25%，未規(guī)定總雜質(zhì)峰限度。原料藥氫溴酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質(zhì)含量較高，且未對主要雜質(zhì)進行定性研究并論證其安全性。反思雜質(zhì)如此高，雜質(zhì)安全性研究有必要，牢記仿制藥不是仿標準。項目制劑原料上市品1上市品2原料標準單個雜質(zhì)2.3-2.6%2.8%3.7-3.9%7.0-7.0%6.25%總雜質(zhì)7.4-7.5%6.9%9.6-10.0%10.5-10.8%——二、化藥退審案例

雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（18）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由生物等效性試驗申報資料中倫理委員會批件顯示的會議日期（打印方式）為2008年8月25日，專家簽名日期（打印方式）為2008年8月25日。生物等效性試驗選擇18名健康受試者，隨機分為兩組，研究采用2制劑2周期的2×2交叉自身對照試驗設(shè)計，血樣采集時間共24小時。提供的20％圖譜包括受試者C0－C24、受試者E0－E24、受試者H0－H24和受試者M0－M24，HPLC圖譜顯示受試者最早的試驗時間為2008年8月24日早11：00，考慮到血樣采集時間為24小時和考慮到受試者A和B的檢測應(yīng)比這一時間更早，可以判定本品生物等效性試驗時間早于倫理委員會審查時間。如果上述圖譜檢測的是兩次試驗的血樣（即交叉給藥后的血樣），本品生物等效性試驗的時間會更早于倫理委員會審查時間。反思種種跡象表明，臨床試驗即將成為核查的重點。Ps：即便造假，也不能如此低劣。二、化藥退審案例

替硝唑注射液（19）

類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由質(zhì)量研究本品實為替硝唑氯化鈉注射液，氯化鈉含量測定是其重要質(zhì)控指標之一，但質(zhì)量研究中未對氯化鈉含量測定進行研究。未對滲透壓進行考察。反思千萬不要小覷仿制藥，否則不僅陷入低水平重復(fù)的泥潭，而且不能自拔。仿制非易事二、化藥退審案例

硝酸咪康唑栓（20）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由圖譜本品采用TLC法檢測有關(guān)物質(zhì)，穩(wěn)定性研究未提供一張薄層色譜照片，無法評價本品的穩(wěn)定性。反思無語。在執(zhí)行研發(fā)SOP上，曾經(jīng)三令五申，可有的項目負責(zé)人依然一意孤行。有一種堅持叫執(zhí)著有一種堅持叫固執(zhí)二、化藥退審案例

注射用胸腺五肽（21）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由圖譜質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗圖譜信息過少，僅提供了峰面積（缺少保留時間等信息），或僅提供了保留時間（缺少峰面積等信息）有關(guān)物質(zhì)采用HPLC法，方法學(xué)研究不充分，未考察氧化降解產(chǎn)物的檢出情況及其與主成分的分離情況，且圖譜顯示主峰保留時間在3min－8min范圍變動，提示方法耐用性差，可能影響主成分峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離。

反思小問題太多，無話可說，本可避免的錯誤，卻一次又一次重復(fù)二、化藥退審案例

鹽酸利托君注射液（22）

類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由含量測定處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支5mg，未對亞硫酸氫鈉含量進行研究和控制。反思像葡萄糖、氯化鈉輸液一樣，當(dāng)注射劑中的抗氧劑用量較大時，應(yīng)對其進行質(zhì)量控制。后悔藥二、化藥退審案例

鹽酸索他洛爾注射液（23）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由工藝補充資料中本品生產(chǎn)工藝修改為無菌灌裝工藝，生產(chǎn)條件為在萬級潔凈區(qū)配液，萬級背景下局部100級潔凈區(qū)灌封。進行了除菌過濾系統(tǒng)驗證及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，但申請人沒有提供具體研究資料，僅簡述了試驗結(jié)果如下：1、除菌過濾系統(tǒng)驗證：相容性測試、完整性測試、微生物截留測試結(jié)果均符合規(guī)定。2、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗：在線灌裝3批（3000支/批），檢查均符合規(guī)定。未提供可以進行無菌生產(chǎn)的GMP證明文件。根據(jù)所提供的資料，本品采用無菌生產(chǎn)工藝的依據(jù)不充分，且本品的生產(chǎn)條件尚無法達到無菌生產(chǎn)的要求。反思再細讀一遍CDE有關(guān)無菌保證工藝的資料，深入領(lǐng)會其內(nèi)涵。二、化藥退審案例

鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液（24）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由有關(guān)物質(zhì)檢查法已上市同品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用兩種方法：（1）TLC法。（2）HPLC法，梯度洗脫。本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法與上述方法有較大差異，也未針對本品的降解產(chǎn)物進行研究和考察，現(xiàn)方法學(xué)研究資料無法證明方法的可行性。反思有比較才有鑒別，仿制藥，對比研究不可少。二、化藥退審案例

注射用13種復(fù)合維生素（25）類別：化3類結(jié)論：不批準不批準理由有關(guān)物質(zhì)檢查法吐溫80內(nèi)控標準中未對2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等進行控制，內(nèi)控標準不完善，不能有效控制輔料質(zhì)量。反思關(guān)于吐溫80（供注射用）標準，個人認為，應(yīng)由國家局藥典委組織起草，而不應(yīng)由企業(yè)來制定，因為不少注射劑中都有該輔料。僅僅因為內(nèi)控標準不完善便退審，是草率決定，還是雷厲風(fēng)行？28號令的最大漏洞莫過于沒有說清楚：何種情況下發(fā)“補”，何種情況下說“不”？二、化藥退審案例

注射用阿魏酸鈉（26）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)檢查的流動相與原料藥藥典標準中的流動相不同（同品種研究資料顯示采用藥典色譜條件在主峰后能夠檢出明顯的光降解產(chǎn)物峰，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查的主峰出峰時間提前，可能導(dǎo)致光降解產(chǎn)物峰與主峰不能有效分離），各種文獻資料及同品種研究資料顯示阿魏酸鈉對光不穩(wěn)定，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究中未進行光破壞試驗，同時影響因素試驗結(jié)果顯示本品在光照條件下放置10天，含量下降3.8%，有關(guān)物質(zhì)僅增加0.5%，提示改變流動相后可能不能有效檢出光降解產(chǎn)物。光降解產(chǎn)物為本品的主要降解產(chǎn)物，而現(xiàn)有研究資料無法證明本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以有效檢出光降解產(chǎn)物，無法對藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性進行評價。反思阿魏酸鈉遇光、空氣、熱等皆不穩(wěn)定，忽視光降解過程研究的直接后果——用數(shù)套凝聚著心血承載著期望的申報資料換得廢紙一張。二、化藥退審案例

注射用達卡巴嗪（27）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由有關(guān)物質(zhì)色譜條件與粉針國家藥品標準WS－10001－（HD－0946）－2002一致，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水（6：94，用氨水調(diào)節(jié)pH為3.0）。而BP收載的有關(guān)物質(zhì)檢查有兩項，一是針對已知雜質(zhì)5-Aminoimidazole-4-carboxamidehydrochloride的檢查，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水－甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸鈉）。另一項是針對其他雜質(zhì)，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸鈉），對未知雜質(zhì)和雜質(zhì)2-azahypoxanthine進行檢查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知雜質(zhì)限度0.5%，雜質(zhì)總量3.0%。本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件似乎與BP方法接近，但實際上與BP條件差異很大，因為BP收載的色譜條件下達卡巴嗪不出峰，每次檢測后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物，BP設(shè)置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質(zhì)。本品穩(wěn)定性試驗資料顯示，光照下顏色由類白色變黃色、高溫（40℃）條件下顏色由類白色變紅色，而雜質(zhì)仍低于0.1%，同時也未針對已知雜質(zhì)對所用方法進行充分驗證，無法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的已知雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。反思革命尚未成功，雜質(zhì)仍需研究二、化藥退審案例

注射用磺胺二甲嘧啶鈉（28）類別：改劑結(jié)論：不批準不批準理由有關(guān)物質(zhì)

采用磺胺二甲嘧啶口服級原料與氫氧化鈉反應(yīng)并經(jīng)制劑步驟直接得到制劑，原料為口服級，既無純化工藝也未制定注射級內(nèi)控標準。本品所用原料藥級別不符合要求，質(zhì)量控制不完善。反思再重申一遍，制備注射劑，務(wù)必用注射級原料，如果沒有合法來源，需對口服級原料進行精制，制定內(nèi)控標準，進而確保制劑的質(zhì)量可控性。以身試法身敗名裂二、化藥退審案例

注射用甲磺酸加貝酯（29）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由有關(guān)物質(zhì)原料藥標準WS1-(X-237)－2004Z只規(guī)定對已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”進行檢查，采用含量測定項下的色譜條件，檢測波長為258nm。注射劑標準WS1-(X-323)－2004Z不進行有關(guān)物質(zhì)檢查。但是，多家單位研究資料顯示，本品降解產(chǎn)物并非僅有“羥苯乙酯”，主峰后相對保留時間2.2-3的雜質(zhì)更大，甚至可達1％－2％，且這兩個雜質(zhì)在258nm檢出量顯著大于236nm處，因此，需在258nm對已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”和未知雜質(zhì)進行檢查和控制。本品未對其他雜質(zhì)進行研究和控制。反思CDE確認的注冊標準均規(guī)定對已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”和其他雜質(zhì)進行檢查，原料藥雜質(zhì)總量0.5%，注射劑已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”限度0.5%，其他雜質(zhì)總量1.0%。相比國家標準已經(jīng)有所提高，即使研究出現(xiàn)偏差，也不至于一退了之。沒有辦法，只好打掉牙齒往肚子里咽吧二、化藥退審案例

注射用鹽酸左布比卡因（30）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由有關(guān)物質(zhì)未對已知雜質(zhì)2，6－二甲基苯胺（主要降解產(chǎn)物）進行研究穩(wěn)定性研究中缺少右旋異構(gòu)體的考察反思該品種（獨家申報）基本宣告死亡，即便重整河山二次會戰(zhàn)，結(jié)局沒有兩樣。即使當(dāng)初對已知雜質(zhì)進行了研究，穩(wěn)定性研究中考察了右旋體，但不會改變最終的結(jié)果，因為還有很多不批準理由如立題依據(jù)，無菌驗證在等待。揪你的小辮子二、化藥退審案例

注射用XXX（31）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由（1）目前該品種水針能滿足市場需求（2）水針改粉針,要重新溶解增加二次污染（3）其中用到吐溫國內(nèi)沒有注射級標準,存在安全隱患反思CDE專家不僅在技術(shù)層面很專業(yè)，而且很了解市場只要是粉針劑，都需要重新溶解，都面臨二次污染注射用吐溫應(yīng)建立國家標準再開發(fā)粉針劑，應(yīng)進行充分的論證立題的科學(xué)合理性藥不在新，有效才行二、化藥退審案例

XXX氯化鈉注射液（32）類別：化3類結(jié)論：不批準不批準理由無菌保證大容量注射劑，采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝，尚無資料證明其無菌保證水平可達到10E-6，存在較大安全隱患反思退審理由很牽強，因為這是輸液的共性。欲退審，患無辭？不過確實有很多注射劑并不適合開發(fā)成大容量注射劑。請君入甕，請君輸液二、化藥退審案例

注射用XXX（33）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由工藝專利凍干工藝可能對他人專利構(gòu)成侵權(quán)。反思所謂的專利只是普通的凍干工藝，典型的垃圾專利無視資料中的不侵權(quán)聲明，便做出退審決定，不符合注冊管理辦法的精神——出現(xiàn)糾紛，國家局是看客，當(dāng)事人自行解決一方面要多申請垃圾專利，另一方面要重視他人的垃圾專利除非水針不穩(wěn)定或存在諸多問題，否則不再開發(fā)水針改凍干的品種保護知識產(chǎn)權(quán)，人人有責(zé)二、化藥退審案例

XXXX注射液（34）類別：補充申請（增規(guī)）結(jié)論：不批準不批準理由規(guī)格根據(jù)已上市說明書的用法用量，本品規(guī)格低于單次最小用量，不利于臨床方便用藥。規(guī)格設(shè)計不符合SFDA《關(guān)于加強藥品規(guī)格盒包裝規(guī)格的管理規(guī)定》的要求無菌采用的滅菌條件，尚無資料證明其無菌保證水平達到10E-6，不符合要求。反思如此增規(guī)豈能不退？唯恐天下用藥不亂二、化藥退審案例

某原料藥（35）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由工藝中間控制太少關(guān)鍵溶劑使用量不明確反思不嚴格執(zhí)行研發(fā)SOP的后果話說回來，直接退審是否有些量刑過重，難道不能補充？君不見很多中藥國家標準中的制法，工藝參數(shù)不是不明確，而是很不明確。同樣的問題，有的人非書面補充有的人書面補充有的人直接退審二、化藥退審案例

某品種（36）類別：非仿制藥（臨床做罷報生產(chǎn)）結(jié)論：不批準不批準理由立題立題依據(jù)不充分反思可以說，臨床造假；可以說，研究不夠；但唯獨立題不充分這一理由不能接受。立題不充分，當(dāng)初緣何批準臨床？事已至此，已不在乎這個品種，但一想到投入了近百萬的臨床費用，心就在滴血如果以莫須有罪名退審，絕不申請復(fù)審二、化藥退審案例

某原料藥（37）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由結(jié)構(gòu)確證分子量測定原是委托檢驗的，結(jié)果超出限度范圍藥審中心發(fā)補通知，要求找出結(jié)果偏大的原因，并生產(chǎn)出三批合格樣品。發(fā)補時采用自家儀器檢測，結(jié)果符合要求，按審評中心要求，重新生產(chǎn)三批樣品，檢驗仍符合要求。兩種分析方法結(jié)果應(yīng)該一致，而資料中體現(xiàn)的結(jié)果相差較大，第二次提供的方法依據(jù)不足。反思上報時太疏忽大意，不怨他人怨自己不要輕信委托單位的結(jié)果不知CDE發(fā)補的目的何在吃一塹長一智二、化藥退審案例

某藥（38）類別：補充申請（輔料變更）結(jié)論：不批準不批準理由未提供新舊處方產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究及穩(wěn)定性對比研究資料，不足以支持本品輔料的變更經(jīng)對本申請資料進行比對，發(fā)現(xiàn)本申請藥學(xué)方面資料存在真實性問題采用的滅菌條件為“105度30分鐘”，尚無資料證明其無菌保證水平可達到10E-6，不符合要求。反思打鐵還需自身硬，練好內(nèi)功做真藥，真做藥二、化藥退審案例

某滴眼液（39）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由工藝處方化藥滴眼劑，原研品種中加有薄荷，有特殊氣味本品中沒有加薄荷，沒有特殊氣味。反思仿制藥不要輕易嘗試改變，除非有充分的理由否則可能面臨臨床驗證或遇退審當(dāng)初為什么沒加薄荷，拍腦袋決定的？拍胸脯拍腦袋拍屁股二、化藥退審案例

尼可莫爾（40）類別：化3類結(jié)論：不批準不批準理由立題臨床上或有更好的品種反思吳副局長說：新藥要有新療效我想他要說是新藥須比老藥好，可惜表述不清做老百姓吃得起，吃得放心的好藥二、化藥退審案例

注射用某藥（41）類別：化3類結(jié)論：不批準不批準理由（1）國外批準的是注射液，沒有凍干上市（2）資料顯示，凍干穩(wěn)定性沒有明顯比注射液優(yōu)（3）原料藥穩(wěn)定，適合高溫下滅菌，注射液滅菌生產(chǎn)工藝條件比凍干可靠（4）貴公司已經(jīng)批準了注射液反思退審的理由很好很好笑水針穩(wěn)定，不建議開發(fā)凍干粉注射用氯化鉀能獲批，堪稱注冊史上奇跡二、化藥退審案例

某降糖藥（42）類別：新藥結(jié)論：不批準不批準理由藥理未進行2型糖尿病動物（轉(zhuǎn)基因動物）模型研究反思需引起注意，以前研究時未引起重視二、化藥退審案例

某結(jié)腸定位片（43）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由臨床試驗臨床試驗（生物等效）方案設(shè)計不合理，結(jié)腸定位片，只做了血藥濃度檢測。反思臨床試驗方案設(shè)計不合理，無從判斷藥物的療效不要以為臨床批件到手，生產(chǎn)批件唾手可得好像羅紅霉素氨溴索也是由于臨床方案的原因而沒有獲得上市許可二、化藥退審案例

XXX沙星注射液（44）類別：新藥結(jié)論：不批準不批準理由臨床臨床試驗設(shè)計不合理臨床試驗不規(guī)范反思臨床或成藥監(jiān)部門核查的重點臨床是真藥假藥的試金石之一，如果臨床存在真實性問題，當(dāng)局再縱容或大意，一些新藥便穿著皇帝的新裝從容上市。二、化藥退審案例

復(fù)方布洛芬軟膠囊（45）

類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由規(guī)格國內(nèi)有復(fù)方布洛芬片上市，規(guī)格：布洛芬0.4g與對乙酰氨基酚0.325g，本品申報規(guī)格（1）布洛芬0.2g與對乙酰氨基酚0.1625g，（2）布洛芬0.4g與對乙酰氨基酚0.325g。臨床生物等效性試驗參比制劑選擇單方布洛芬軟膠囊（200mg/粒）以及單方對乙酰氨基酚片（500mg/片），而未選擇已經(jīng)上市的片劑，導(dǎo)致試驗結(jié)果無法說明新劑型與原劑型是否生物等效以及臨床是否具有可替換性。反思增規(guī)多是銷售人員的主意，增規(guī)欲增加賣點的同時也增加了審批風(fēng)險即使是外行人選擇參比制劑時也會選擇原劑型藥物，不知內(nèi)行人怎么想的二、化藥退審案例

更昔洛韋分散片（46）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由臨床生物等效性試驗設(shè)計中，取血點設(shè)計為服藥前（0小時）及服藥后0.33、0.67、1、2、3、4、5、7、9、12、15小時，從試驗結(jié)果看，試驗藥和參比制劑的半衰期分別為5.83±2.19和7.97±4.91，其取血時間不足3個半衰期，從第15個小時的血藥濃度看，80％的受試者血藥濃度大于Cmax的1/10，以此為基礎(chǔ)的等效性評價可靠性較差。反思又是臨床方案惹得禍。為什么在同一條河里淹死兩次？二、化藥退審案例

消旋卡多曲分散片（47）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由臨床本品取血點設(shè)計服藥前、服藥后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。采用HPLC-UV方法測定消旋卡多曲的體內(nèi)活性代謝物Thiorphan(TP)血漿濃度。線性范圍為50ng/ml-4000ng/ml，最低定量濃度為50ng/ml。原研廠說明書顯示，活性代謝產(chǎn)物的半衰期為3小時左右，本試驗結(jié)果半衰期1.6～2小時，而生物樣本取樣僅為6小時，且最后一點的血藥濃度除個別點外，均大于Cmax的1/10，試驗設(shè)計不合理。本品分析方法的定量下限為0.05μg/ml，而本品試驗藥物和參比制劑的Cmax分別為0.611±0.166μg/ml、0.556±0.152μg/ml，有4例在最后一個取樣點已無法測到血藥濃度，本方法的靈敏度不能滿足生物樣本的檢測要求。反思生物等效雖是小臨床，馬虎設(shè)計也讓人很受傷二、化藥退審案例

枸櫞酸鉀緩釋片（48）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由臨床枸櫞酸鉀為內(nèi)源性物質(zhì)，在生物等效性研究中應(yīng)對受試者的飲食、運動等嚴格控制，而本研究中對受試者缺少相應(yīng)控制，導(dǎo)致在給藥前的飲食控制期受試者尿中枸櫞酸根排量變異很大，此外，幾乎所有PK參數(shù)變異都非常大。無法對本品的藥代動力學(xué)特點進行評價反思也許在試驗初期忽略了一些東西，但不能無視PK參數(shù)變異很大的試驗結(jié)果結(jié)果幾乎沒有深入分析就上報國家，后果可想而知二、化藥退審案例

鹽酸伐昔洛韋泡騰片（49）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由臨床試驗設(shè)計存在嚴重缺陷，未按泡騰片劑型特點服藥，導(dǎo)致試驗結(jié)果無法評價。反思深刻反省中….二、化藥退審案例

復(fù)方別嘌醇分散片（50）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由臨床生物等效性研究測定物為苯溴馬隆、別嘌醇的代謝產(chǎn)物氧別嘌呤醇。本試驗設(shè)計存在嚴重缺陷：本復(fù)方中所含別嘌醇，文獻報道其原型藥的半衰期約1.8小時，同品種試驗所得半衰期約為1小時，本試驗設(shè)計中僅測定代謝產(chǎn)物氧別嘌醇，不符合生物等效性試驗的要求。反思光反思又有何用？花了鈔票，費了時間，耗了精力，得到了什么？屢屢犯錯，反省過后繼續(xù)重蹈覆轍。二、化藥退審案例

阿奇霉素膠囊（51）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由臨床生物等效性試驗采用微生物法，其方法的靈敏度、專屬性不能滿足生物樣本的檢測要求，導(dǎo)致試驗結(jié)果不可靠。反思為什么會選擇微生物檢定法呢？難道僅僅注意到標準中是用該法測含量的而對大量用HPLC或HPLC-MS測阿奇霉素血藥濃度的文獻視而不見么？不解之謎。二、化藥退審案例

曲克蘆丁滴丸（52）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由臨床生物等效性試驗中，穩(wěn)定性考察為單樣本，不滿足要求冷凍條件考察7天，與樣品檢測時間不相關(guān)缺方法回收率結(jié)果生物樣本檢測方法學(xué)驗證不充分，分析方法的可行性無法判斷。反思研究中允許犯錯誤，但決不允許犯低級拙劣的錯誤是可忍孰不可忍二、化藥退審案例

奧美拉唑腸溶片（53）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由臨床（生物等效性試驗）方法學(xué)驗證顯示，高濃度組日間變異已經(jīng)超過15％，說明該方法的準確性較差結(jié)果顯示：試驗藥和參比制劑的Cmax(ng/ml)分別為1026.044±1707.210和953.364±1354.787，其SD遠大于均值，該分析方法不能滿足生物樣本檢測的要求。反思方法未通過驗證，代價有點沉重二、化藥退審案例

某口服固體制劑（54）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由臨床生物等效性試驗中，該化合物的半衰期40小時，試驗采用雙交叉設(shè)計，試驗的清洗期僅為一周，而用藥前取血點的血樣未測定，因此無法判斷清洗期是否足夠，第二周期的血藥濃度是否受到影響反思由此看來，臨床方案設(shè)計還真是個大問題今后臨床試驗開展之前，方案當(dāng)進行論證二、化藥退審案例

XXX干混懸劑（55）類別：化5類結(jié)論：不批準不批準理由沒進行溶出度研究。反思藥典附錄沒規(guī)定要做溶出度研究呀，有沒有搞錯以干混懸劑+溶出度搜索，確實也有不少文獻報道，但因此便退審，法規(guī)依據(jù)何在？28號令、藥典規(guī)定、指導(dǎo)原則、電子期刊還是個人喜好？聽人說，藥審中心現(xiàn)在的原則是能退就退，不給補充的機會，既然如此，那索性再修訂一下28號令，刪掉有關(guān)補充資料的內(nèi)容算了。二、化藥退審案例

某藥（56）類別：新藥結(jié)論：不批準不批準理由原料藥中含有牛源性成份，要求提供相關(guān)的制控程序和公認的檢驗，因原料廠無法提供，就退審了。反思國家局退審也是為了保障人民用藥的安全，最大限度地降低使用牛源性醫(yī)藥制品傳播瘋牛病的風(fēng)險都是瘋牛病惹的禍三、中藥退審案例

XX軟膠囊（1）類別：中8類結(jié)論：不批準不批準理由含生藥粉，改劑型后服用重量或體積比改劑型前增大等。反思生粉入藥，改劑的不要新法實施后，中藥改劑型的難度不亞于開發(fā)新藥若改劑，先說服自己如果連自己都說服不了就不要嘗試說服別人了三、中藥退審案例

XX分散片（2）類別：中8類結(jié)論：不批準不批準理由含生藥，不宜制成分散片。反思懷抱幻想的人總是一次又一次的重復(fù)著歷史的錯誤異想天開三、中藥退審案例

XX含片（3）類別：中8類結(jié)論：不批準不批準理由口服片改口含片改變給藥途徑，需進行臨床反思口含片藥物是通過舌下和口腔頰面粘膜吸收的藥理臨床研究不能免欲走捷徑，結(jié)果走了彎路三、中藥退審案例

產(chǎn)復(fù)欣片（4）類別：中8類結(jié)論：不批準不批準理由立題孕婦適宜服用顆粒劑不適宜服用大量片劑（6片）。反思開發(fā)特殊人群用藥時，需關(guān)注患者的順應(yīng)性換位思考，一次服用6片會接受嗎？患者的健康是我們優(yōu)先要考慮的事三、中藥退審案例

某藥（5）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由所含毒性成分按2005年版藥典檢驗超標。反思盡管是上市多年的老藥，但百姓的用藥安全更重要含毒性藥材的藥品，不建議仿制，除非有充分的理由是藥三分毒三、中藥退審案例

某藥（6）類別：中8類結(jié)論：不批準不批準理由處方含罌粟殼反思情有可原2005年，國家局下發(fā)（國食藥監(jiān)安〔2005〕529號），明確規(guī)定不再受理含罌粟殼復(fù)方制劑的研制立項申請。因此，各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）在受理新藥和已有國家標準藥品注冊申請時，應(yīng)當(dāng)加強對含罌粟殼藥品的審查，對含有罌粟殼，但未提供相應(yīng)研制立項批復(fù)文件的注冊申請，一律不得受理。對于部分已受理的未提供研制立項批復(fù)文件復(fù)印件的含罌粟殼中藥注冊申請，因不符合《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，國家局予以退審三、中藥退審案例

某藥（7）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由沒有明確的處方量反思在沒有處方量的情況下，很難做到與被仿藥一致，退審在意料之中處方制法不明確的品種不在少數(shù)，國局如果不強制其公開，則十年百年甚至一萬年不能仿制或改劑，這種變相保護猛于虎強制公開三、中藥退審案例

愈傷靈膠囊（8）類別：仿制藥結(jié)論：不批準不批準理由落新婦提取物提取物工藝不明確反思仿制處方中含有提取物的藥物時，如果提取物工藝不明確，也是一個大問題。撼山易，仿制難全面關(guān)注仿制過程每一環(huán)三、中藥退審案例

骨刺消痛片（9）類別：補充申請（增規(guī)）結(jié)論：不批準不批準理由因為同品種保護（中藥保護）被退審。反思立項初期沒上中保辦網(wǎng)站看看？03年報的中保，05年才提出的增規(guī)申請，晚乎哉，晚也。不要等到退審件到手后再悔當(dāng)初三、中藥退審案例

仙靈骨葆丸（10）

類別：中8類結(jié)論：不批準不批準理由原劑型品種屬于列入國家秘密技術(shù)項目的中成藥品種，本注冊申請人非原劑型品種秘密技術(shù)持有單位，根據(jù)國家有關(guān)規(guī)定，不予批準改劑型。反思不知者不怪對于列入國家秘密技術(shù)項目的中成藥品種，國家是否應(yīng)當(dāng)公示，以免下次再撞到了槍口上。仙靈骨葆膠囊估計又是一個百年不能仿制的品種三、中藥退審案例

泡騰顆粒（11）類別：中8類結(jié)論：不批準不批準理由注冊分類泡騰顆粒不是獨立的劑型，不屬于改劑型反思僅僅是理解有誤、分類出錯，便退審，說什么好呢在這方面如再有疑問，請咨詢省局國家局，可得到的答案往往是含糊其辭官方觀點應(yīng)具有前瞻性三、中藥退審案例

脈絡(luò)寧軟膠囊（12）類別：中8類結(jié)論：不批準不批準理由標準來源——國家新藥注冊數(shù)據(jù)檢索光盤有問題.(暫未發(fā))。處方無制成總量反思網(wǎng)上流傳的該數(shù)據(jù)光盤確實以國家局、藥審中心的名義發(fā)布的，至于有沒有公開發(fā)行，不得而知脈絡(luò)寧顆粒能順利獲批，難道不存在處方量問題，該不是得到了金陵藥業(yè)的許可吧再次建議國家局強制公開部分品種的處方量和制法中的工藝參數(shù)，不要相信那些所謂的技術(shù)秘密之所以不愿公開，首先是擔(dān)心仿制，其次是逃避監(jiān)管三、中藥退審案例

中藥注射劑（13）類別：新藥結(jié)論：不批準不批準理由不符合注射劑技術(shù)要求反思06年以來，國家局幾乎沒有批準一個中藥注射劑（天士力的益氣復(fù)脈凍干粉除外）。應(yīng)按照現(xiàn)行中藥注射劑技術(shù)要求開發(fā)中藥注射劑如果和已有的西藥注射劑相比，在療效上沒有優(yōu)勢，不建議開發(fā)開發(fā)中藥注射劑者前仆后繼，誰敢說沒有巨大的利益驅(qū)動呢慎重開發(fā)中藥注射劑豈能不顧患者的利益四、申報注意事項——改劑有下列情形之一的，極可能不批準1、大小針互改主藥在水中穩(wěn)定，可以耐受濕熱滅菌，欲開發(fā)粉針劑主藥在水中穩(wěn)定，不能耐受濕熱滅菌，欲開發(fā)成大容量注射劑主藥在水中不穩(wěn)定，欲開發(fā)成小水針和輸液降低無菌保證水平開發(fā)注射劑2、沒有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢、患者順應(yīng)性差3、沒有明確的處方量、制法不明確4、含毒性藥材（28味毒性藥材）5、生粉入藥，改成滴丸、軟膠囊、分散片等劑型6、依據(jù)的標準來源不合法7、中藥保護品種、中西復(fù)方制劑、國家保密配方等8、國家規(guī)定不準改劑型的9、其他情形四、申報注意事項——增規(guī)有下列情形之一的，極可能不批準1、低于規(guī)格臨床單次用量或高于最大劑量或濃度2、主藥含量大于單次肌肉注射的給藥劑量且小于單次靜脈滴注的給藥劑量3、規(guī)格不在用藥范圍內(nèi)或為非常規(guī)裝量、體積，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格4、申報規(guī)格依據(jù)體重可派生出無數(shù)規(guī)格5、現(xiàn)有規(guī)格已滿足臨床需求6、申報規(guī)格不是最低規(guī)格的整數(shù)倍7、與已上市規(guī)格含量接近而無實際臨床意義8．規(guī)格的設(shè)計不符合有關(guān)通知要求9、其他情形四、申報注意事項——生物等效（一）有下列情形之一的，極可能不批準1、試驗設(shè)計存在嚴重缺陷a.受試者選擇和/或受試者例數(shù)未滿足試驗結(jié)果的評價要求b.未采用隨機分組，交叉設(shè)計。c.沒有足夠的清洗期（一般應(yīng)大于7個消除半衰期）d.受試制劑的處方工藝、生產(chǎn)規(guī)模不能代表大生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量e.參比制劑的選擇不符合要求f.給藥劑量的選擇缺乏依據(jù)g.生物樣本采集時間點不合理h.忽視內(nèi)源性物質(zhì)的考察i.其他情形四、申報注意事項——生物等效（二）有下列情形之一的，極可能不批準2、分析方法存在嚴重問題a.分析方法的特異性不能夠滿足測定要求b.分析方法的精密度和準確度不能滿足指導(dǎo)原則的最低要求c.在線性范圍內(nèi)濃度的測定結(jié)果不能達到試驗要求的精密度和準確度d.分析方法的定量下限不能滿足測定3～5個消除半衰期時樣品中的藥物濃度或檢測出Cmax的1／10～1／20時的藥物濃度的要求e.未對含藥生物樣品在室溫、冰凍或凍融條件下以及不同存放時間進行穩(wěn)定性考察，不能確定生物樣品的存放條件和時間。f.未考察高、中、低3個濃度的提取回收率g.其他情形四、申報注意事項——生物等效（三）有下列情形之一的，極可能不批準3、分析圖譜存在嚴重問題（要求申報單位提供20％受試者生物樣本檢測的圖譜和相應(yīng)分析批的標準曲線和質(zhì)控圖譜）a.缺少應(yīng)該提供的圖譜：提供的圖譜缺少相應(yīng)分析批的標準曲線和/或質(zhì)控樣本的圖譜；有些品種提供的圖譜不是20％受試者兩個周期試驗的所有圖譜，而是40％受試者一個周期的圖譜。b.所提供的圖譜不規(guī)范，無法溯源：有相當(dāng)數(shù)量的品種提供的圖譜缺少必要的信息，如圖譜缺少明確標示（不清楚所對應(yīng)的樣品）、進樣時間、修改時間、報告日期、峰面積的積分線、相應(yīng)濃度等，導(dǎo)致試驗結(jié)果的真實性無法評價、原始數(shù)據(jù)無法溯源等c.所提供圖譜的真實性存在問題：突出表現(xiàn)為圖譜的后期制作（以office進行編輯）、一圖多用、進樣時間矛盾等。d.其他情形四、申報注意事項——生物等效（四）有下列情形之一的，極可能不批準4、試驗結(jié)果無法評價a.提供的試驗數(shù)據(jù)不完整未完整提供每個受試者、每個時間點的血藥濃度值（受試制劑和參比制劑）未完整提供每一時間點的平均血藥濃度、標準差未完整提供每個受試者的血藥濃度-時間曲線、平均血藥濃度-時間曲線和各時間點的血藥濃度標準差未提供必要的藥代動力學(xué)參數(shù)：Cmax、Tmax、AUC0→t、AUC0→∞數(shù)據(jù)處理方法存在問題b.試驗結(jié)果的評價僅有試驗結(jié)論，未對試驗制劑可否在臨床上替代參比制劑作出評價，不符合指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。c.其他情形四、申報注意事項——生物等效（五）有下列情形之一的，雖可能批準，但應(yīng)引起注意：5、規(guī)范性問題a.試驗起止日期的合理解釋b.分析圖譜應(yīng)包括的信息c.試驗數(shù)據(jù)的表達d.統(tǒng)計分析結(jié)果的表達四、申報注意事項——常規(guī)有下列情形之一的，極可能不批準：研究資料存在真實性問題的臨床研究方案不合理的未能在規(guī)定時限補充資料的原料藥沒有合法來源的，注射用輔料無合法標準的現(xiàn)場檢查或省所、中檢所出具不合格報告的藥物療效不確切、副作用大的同品種處于各類保護期的立題依據(jù)很不充分的研究資料存在重大缺陷的先行的品種已經(jīng)上市，未批準臨床研究的中藥處方制法不明確的其他情形還不都快下死命學(xué)習(xí)?下個被退審的是不是就是你搞的項目?Thankyou！學(xué)習(xí)要求:沒有專家,只有學(xué)生!不要以為自己什么都知道,實際是什么都知道一點,而什么都不深入,這樣最害死人!沒有領(lǐng)會到實質(zhì)精神!沒有將所有要求融會在一起!缺乏系統(tǒng)性思考能力!需要加強!附錄資料：不需要的可以自行刪除兒科常見急癥處理過敏性休克癥狀與搶救發(fā)病機理是典型的第I型變態(tài)反應(yīng)，是由于抗原物質(zhì)(如血制品、藥物、異性蛋白、動植物)進入人體后與相應(yīng)的抗體相互作用，由IgE所介導(dǎo)，激發(fā)引起廣泛的I型變態(tài)反應(yīng)。發(fā)生在已致敏的患者再次暴露于同一異種抗原或半抗原時，通過免疫機制，使組織釋放組織胺、緩激肽、5-羥色胺和血小板激活因子等，導(dǎo)致全身性毛細血管擴張和通透性增加，血漿迅速內(nèi)滲到組織間隙，循環(huán)血量急劇下降引起休克，累及多種器官，?？晌＜吧?。臨床表現(xiàn)

1．起病突然，約半數(shù)患者在接受抗原(某些藥品或食物、蜂類叮咬等)5分鐘內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，半小時后發(fā)生者占10％。最常見受累組織是皮膚、呼吸、心血管系統(tǒng)，其次是胃腸道和泌尿系統(tǒng)。

2．癥狀：胸悶、喉頭堵塞及呼吸困難且不斷加重，并出現(xiàn)暈厥感，面色蒼白或發(fā)紺，煩躁不安，出冷汗，脈搏細弱，血壓下降，后期可出現(xiàn)意識不清、昏迷、抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

3．此外尚可出現(xiàn)皮疹、瘙癢、腹痛、嘔吐、腹瀉等。搶救程序

1．立即皮下或肌肉注射0．1％腎上腺素0．2—0．5ml，此劑量可每15—20分鐘重復(fù)注射，腎上腺素亦可靜注，劑量是1—2ml。

2．脫離過敏原，結(jié)扎注射部位近端肢體或?qū)Πl(fā)生過敏的注射部位采用封閉治療(0．00596腎上腺素2～5ml封閉注射)。

3．苯海拉明或異丙嗪50mg肌注。

4．地塞米松5～10mg靜注，繼之以氫化可的松200—400mg靜滴。

搶救程序

5．氨茶堿靜滴，劑量5mg/kg。

6．抗休克治療：吸氧、快速輸液、使用血管活性藥物，強心等。

7．注意頭高腳底位，維持呼吸道通暢。

以上幾點是搶救過敏性休克患者的基本步驟，在搶救中應(yīng)強調(diào)兩點：一是迅速識別過敏性休克的發(fā)生；二是要積極治療，特別是抗休克治療和維護呼吸道通暢。輸液反應(yīng)的癥狀及搶救

輸液反應(yīng)的主要常見癥狀：

1、發(fā)熱反應(yīng)（最多見，占90%以上）；

2、心力衰竭、肺水腫；

3、靜脈炎；

4、空氣栓塞。

一、發(fā)熱反應(yīng)

1、原因輸入致熱物質(zhì)（致熱原、死菌、游離的菌體蛋白或藥物成分不純）、輸液瓶清潔消毒不完善或再次被污染；輸入液體消毒、保管不善變質(zhì)；輸液管表層附著硫化物等所致。

2、臨床癥狀主要表現(xiàn)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、發(fā)熱（輕者發(fā)熱常在38℃左右，嚴重者高熱達40－41℃），并伴有惡心、嘔吐、頭痛、脈快、周身不適等癥狀。

3、防治（1）反應(yīng)輕者可減慢輸液速度，注意保暖（適當(dāng)增加蓋被或給熱水袋）。重者須立即停止輸液；高熱者給以物理降溫，必要時按醫(yī)囑給予抗過敏藥物或激素治療，針刺合谷、內(nèi)關(guān)穴。（2）輸液器必須做好除去熱原的處理。

二、心力衰竭、肺水腫

1、原因由于滴速過快，在短期內(nèi)輸入過多液體，使循環(huán)血容量急劇增加，心臟負擔(dān)過重所致。

2、癥狀病人突然感到胸悶、氣短、咳泡沫樣血性痰；嚴重時稀痰液可由口鼻涌出，肺部出現(xiàn)濕羅音，心率快。

3、防治（1）輸液滴速不宜過快，輸入液量不可過多。對心臟病人、老年和兒童尤須注意。（2）當(dāng)出現(xiàn)肺水腫癥狀時，應(yīng)立即停止輸液，并通知醫(yī)生，讓病人取端坐位，兩腿下垂，以減少靜脈回流，減輕心臟負擔(dān)。（3）按醫(yī)囑給以舒張血管、平喘、強心劑。（4）高流量氧氣吸入，并將濕化瓶內(nèi)水換成20%－30%酒精濕化后吸入，以減低肺泡內(nèi)泡沫表面的張力，使泡沫破裂消散，從而改善肺部氣體交換，減輕缺氧癥狀。（5）必要時進行四肢輪扎止血帶（須每隔5－10分鐘輪流放松肢體，可有效地減少回心血量），待癥狀緩解后，止血帶應(yīng)逐漸解除。

三、靜脈炎

1、原因由于長期輸注濃度較高、刺激性較強的藥物，或靜脈內(nèi)放置刺激性強的塑料管時間過長而引起局部靜脈壁的化學(xué)炎性反應(yīng)；也可因輸液過程中無菌操作不嚴引起局部靜脈感染。

2、癥狀沿靜脈走向出現(xiàn)條索狀紅線，局部組織紅、腫、灼熱、疼痛，有時伴有畏寒、發(fā)熱等全身癥狀。

3、防治以避免感染，減少對血管壁的刺激為原則。（1）嚴格執(zhí)行無菌技術(shù)操作，對血管有刺激性的藥物，如紅霉素、氫化考的松等，應(yīng)充分稀釋后應(yīng)用，并防止藥物溢出血管外。同時要經(jīng)常更換注射部位，以保護靜脈。（2）抬高患肢并制動，局部用95%酒精或50%硫酸鎂進行熱濕敷。（3）用中藥外敷靈或如意金黃散外敷，每日2次，每次30分鐘。（4）超短波理療，用TDP治療器照射，每日2次，每次30分鐘。

四、空氣栓塞

1、原因由于輸液管內(nèi)空氣未排盡，導(dǎo)管連接不緊，有漏縫；加壓輸液、輸血無人在旁看守，均有發(fā)生氣栓的危險。進入靜脈的空氣，首先被帶到右心房，再進入右心室。如空氣量少，則被右心室壓入肺動脈，并分散到肺小動脈內(nèi)，最后到毛細血管，因而損害較少，如空氣量大，則空氣在右心室內(nèi)將阻塞動脈入口，使血液不能進入肺內(nèi)進行氣體交換，引起嚴重缺氧，而致病人死亡。

2、癥狀病人感覺胸部異常不適，瀕死感，隨即出現(xiàn)呼吸困難，嚴重紫紺，心電圖可表現(xiàn)心肌缺血和急性肺心病的改變。

3、防治（1）輸液時必須排盡空氣，如需加壓輸液時，護士應(yīng)嚴密觀察，不