《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)資料》免疫耐受

免疫耐受ImmunologicalTolerance(p151-160)整理課件免疫系統(tǒng)對自身或者外來抗原所表現(xiàn)的一種特異性的無應(yīng)答狀態(tài)。特性：

抗原特異性誘導(dǎo)性轉(zhuǎn)移性非遺傳性

免疫耐受

Immunologicaltolerance

整理課件免疫耐受：對特定抗原的免疫不應(yīng)答狀態(tài)，有抗原特異性；免疫抑制：外因作用下，對抗原的普遍無反應(yīng)狀態(tài)，無抗原特異性；免疫缺陷：免疫功能障礙，對外來抗原低反應(yīng)或無反應(yīng)，無抗原特異性。免疫缺陷免疫抑制耐受原（Tolerogen）：可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受的抗原。免疫系統(tǒng)能夠區(qū)分“自我”與“非我”；對自身抗原耐受，避免發(fā)生自身免疫病。無特異性整理課件一、免疫耐受的形成和表現(xiàn)整理課件（一）胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受Owen的觀察:胚胎期接觸同種異型抗原致免疫耐受RayOwen1915-異卵雙生共用胎盤胎牛（1945年）整理課件Medawar的實驗驗證驗證Owen的觀察，揭示當(dāng)免疫細(xì)胞處于發(fā)育階段，可人工誘導(dǎo)其對非己抗原產(chǎn)生耐受。PeterMedawar1915-1987NobelPrize1960整理課件骨髓整理課件嵌合小鼠的免疫耐受整理課件（二）后天接觸抗原所致的免疫耐受1、抗原劑量：適量的Ag引起免疫應(yīng)答；過高或過低的Ag易引起耐受。2、抗原類型：單體易耐受；聚體易引起免疫應(yīng)答。3、抗原表位特點：如雞卵溶菌酶（HEL的N端氨基酸）4、免疫途徑：口服抗原導(dǎo)致免疫耐受。宿主年齡：越小越容易誘導(dǎo)免疫耐受。整理課件抗原劑量整理課件宿主的年齡newbornadult整理課件抗原免疫途徑

口服抗原，經(jīng)胃腸道誘導(dǎo)派氏集合淋巴結(jié)及小腸固有層B細(xì)胞，產(chǎn)生分泌型IgA,形成局部黏膜免疫，但卻致全身的免疫耐受，為“耐受分離”（splittolerance)。整理課件抗原變異與免疫耐受

病原體發(fā)生抗原變異(HIV、HCV),不但原有免疫原性改變，也會因為出現(xiàn)模擬抗原，不能形成細(xì)胞活化的第一信號，使細(xì)胞處于免疫耐受狀態(tài)。整理課件(一）中樞免疫耐受（Centraltolerance)：在胚胎期及T、B細(xì)胞發(fā)育過程中，遇抗原所形成的耐受。Tcell，TCR-CD3：MHC+selfpeptide;Bcell，mIgM-Igα/Igβ:selfantigen.高親合力結(jié)合，啟動細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致克隆消除(陰性選擇)。二、免疫耐受的機(jī)制(MechanismsofTolerance)整理課件T細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，進(jìn)行陰性選擇自身免疫耐受表達(dá)自身抗原特異性受體的T以及B細(xì)胞凋亡克隆清除胚胎期進(jìn)入機(jī)體的外來抗原可以在宿主體內(nèi)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的中樞免疫耐受整理課件PositiveselectionandnegativeselectionofTcellsinthymus整理課件NegativeselectionofBcellsin

bonemarrow整理課件DefectsinimmunetoleranceAIRE:autoimmuneregulatorAPECED(autoimmunepolyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophy

（自身免疫性多內(nèi)分泌病-念珠菌病-外胚層營養(yǎng)不良癥）AIREdeficiency:failuretodeleteautoreactiveTcellsinthethymus.TheproteinisatranscriptionfactorthatisbelievedtoturnonmanytissuespecificgenesINTHYMICMEDULLARYEPITHELIALCELLSandplaysaroleinnegativeselection.整理課件（二）外周免疫耐受（Peripheraltolerance):T、B免疫功能細(xì)胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答。1、克隆清除及免疫忽視2、克隆無能及不活化3、免疫調(diào)節(jié)（抑制）細(xì)胞的作用4、細(xì)胞因子的作用5、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙6、免疫隔離部位的抗原在生理條件下不致免疫應(yīng)答腦、眼的前房、睪丸、胎盤等免疫隔離部位。整理課件1.克隆清除和免疫忽視克隆清除是指T細(xì)胞克隆的TCR對組織特異自身抗原有高親和力，且組織特異自身抗原濃度高時，經(jīng)APC提呈，但此類未經(jīng)活化的APC表達(dá)的輔助刺激分子很少，不能提供第二信號，可致此類T細(xì)胞克隆清除（clonaldeletion)。若T細(xì)胞克隆的TCR對組織特異自身抗原的親和力低，且組織特異自身抗原濃度很低時，經(jīng)APC提呈，不足以活化相應(yīng)的T細(xì)胞，這種自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織抗原并存，在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生，稱為免疫忽視（immunologicalignorance)。整理課件無應(yīng)答

應(yīng)答免疫忽視低劑量Ag高劑量Ag整理課件APC活性封閉IL-2RAPCTh信號1信號2LPS細(xì)菌TNF-aIL-1IL-2Th信號1活化、增殖Th細(xì)胞活化的“雙信號模型”Two-SignalModelforThCellActivationB7CD28CD28T細(xì)胞無能(anergy)缺乏共刺激信號2.克隆無能或不活化整理課件ThBCD40分泌細(xì)胞因子BCR抗原ThBCD40LCD40分泌細(xì)胞因子BBBBCR抗原不能增殖分化B細(xì)胞活化的“雙信號模型”整理課件3.免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr）：CD4+CD25+其他具有免疫抑制功能的T細(xì)胞整理課件T,B細(xì)胞高IL-7BAFF存活低IL-7BAFF自身應(yīng)答(SLE,RA)4.細(xì)胞因子的作用整理課件ITAMPPTK酶PP酶ITIMPTP活化信號抑制Lyn缺陷5.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受整理課件6.免疫隔離部位生理屏障抑制性CKs腦，眼的前房，胎盤，睪丸整理課件三、誘導(dǎo)T、B細(xì)胞耐受的特點T細(xì)胞耐受：易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時間長（數(shù)月-數(shù)年）；

B細(xì)胞耐受：需要較大劑量的抗原，耐受持續(xù)時間短（數(shù)周）。整理課件ToleranceinTandBcells整理課件免疫耐受特點：由抗原誘導(dǎo)的主動過程具有抗原特異性B細(xì)胞,T細(xì)胞均可產(chǎn)生免疫耐受T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時間長B細(xì)胞耐受需抗原劑量大，持續(xù)時間較短整理課件四、免疫耐受與醫(yī)學(xué)誘導(dǎo)免疫耐受形成的意義自身免疫病治療超敏反應(yīng)性疾病治療器官移植預(yù)防與治療

整理課件口服免疫原靜脈注射抗原移植骨髓及胸腺轉(zhuǎn)染基因脫敏治療防止感染誘導(dǎo)產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調(diào)節(jié)性細(xì)胞自身抗原肽拮抗劑的使用建立耐受的方法整理課件Th2Th1整理課件打破耐受的意義：腫瘤的治療慢性感染性疾病的治療