乙型肝炎肝硬化抗病毒治療

乙型肝炎肝硬化抗病毒治療第1頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三病例討論

患者張X，女性，50歲，因嚴(yán)重乏力和食欲減退3個(gè)月而就診既往：慢性乙型肝炎病史10年，曾用過IFN-α半年輔助檢查：HBeAg+，HBVDNA3.31×105copies/mL，ALT143IU/L。（肝臟儲(chǔ)備功能Child-Pugh評分為12分,C級）

Cr141μmol/L，BUN12mmol/L腹部CT：肝葉比例失調(diào)，肝裂增寬，脾大，門脈擴(kuò)張和腹腔積液胃鏡：食管下端中度靜脈曲張第2頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三

該患是否應(yīng)接受抗病毒治療，下述哪種表現(xiàn)的肝硬化患者應(yīng)接受抗病毒治療？A代償期肝硬化HBVDNA陰性失代償期肝硬化HBVDNA陰性B代償期肝硬化HBVDNA>104-5失代償期肝硬化HBVDNA陽性C代償期肝硬化HBVDNA陽性+ALT升高

失代償期肝硬化HBVDNA陽性討論1第3頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三美國消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范（2006）AASLD2007可治療或觀察治療HBVDNA可測，≤104Keefeetal.2006Loketal.2007

HBVDNA可測美國慢性乙肝防治指南對肝硬化的抗病毒治療推薦意見失代償期代償期HBVDNA≥104治療或移植失代償期代償期HBVDNA不可測肝移植HBVDNA可測治療或移植不可測觀察HBVDNA≥104治療HBVDNA可測，≤104，ALT升高治療第4頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三中國乙肝防治指南對乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療推薦意見代償期乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg(+)：HBVDNA≥105

拷貝/ml，ALT正常或升高HBeAg(-)：HBVDNA≥104

拷貝/ml，ALT正?；蛏呤Т鷥斊谝倚透窝赘斡不颊?/p>

HBVDNA陽性，ALT正?；蛏呗砸倚透窝追乐沃改螩hineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357第5頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三肝硬化的結(jié)局代償期肝硬化肝細(xì)胞癌死亡失代償期肝硬化5年病死率14%-20%15年病死率70%-86%1每年發(fā)生率3%11.中國慢性乙肝防治指南20052.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25每年發(fā)生率2%-8%2第6頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三生存率%13245020406010080代償期肝硬化失代償期肝硬化214%55%年數(shù)01、

Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5乙型肝炎肝硬化的五年生存率第7頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三UchennaH.IloejeetalGASTROENTEROLOGY

2006;130:678–686HBVDNA載量與肝硬化發(fā)生率的關(guān)系肝硬化累積發(fā)生率(年)趨勢檢驗(yàn)P<0.001n=3582第8頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三050010001500200025003000HBVDNA(拷貝/mL)肝硬化發(fā)生率/100000人年

-300-＜104104-＜105105-＜106≥106

<300HBeAg陽性慢性乙型肝炎p=0·04趨勢檢驗(yàn)HBeAg陰性慢性乙型肝炎p<0·001趨勢檢驗(yàn)IloejeUetalGastroenterology2006;130:678–686HBVDNA載量與肝硬化發(fā)生率的關(guān)系第9頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三另一項(xiàng)資料慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計(jì)發(fā)生率約16%(Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%~2%、14%~20%和70%~86%。

第10頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三生存率%13245020406010080代償期肝硬化失代償期肝硬化14%55%年數(shù)01、

Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5乙型肝炎肝硬化的五年生存率第11頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三影響乙肝轉(zhuǎn)歸的因素

（自身，病毒，環(huán)境）自發(fā)HBeAg清除：年紀(jì)較大，ALT高，

HBV基因型B（和C比）肝硬化：年紀(jì)較大，HBVDNA水平高，

HBV基因型C，合并HCV,HDV或HIV感染，

嗜酒，致癌物如黃曲霉素，吸煙肝癌：男性，家族史，年紀(jì)較大，HBeAg逆轉(zhuǎn)史，肝硬化，

HBV基因型C，核心啟動(dòng)子突變，合并HCV感染，

酗酒，致癌物如黃曲霉素，吸煙長期的HBeAg陽性和高水平HBVDNA是肝硬化和肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素第12頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三R.E.V.E.A.L研究:乙肝肝硬化發(fā)生

與血清HBVDNA水平密切相關(guān)隨訪年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率

(%受試者)BaselineHBVDNAlevel,copies/mlLogranktestoftrendp<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)(95%CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)第13頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三中國美國

代償期乙型肝炎肝硬化

HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥105copies/ml,HBeAg陰性者為HBVDNA≥104copies/ml,ALT正常或升高。

代償期乙型肝炎肝硬化

若ALT>2×ULN或者ALT正?；蜉p微升高,但血清HBVDNA水平>2000IU/ml,應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療。第14頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三中國美國

失代償期乙型肝炎肝硬化

治療指征為HBVDNA陽性,ALT正?；蛏?。

失代償期乙型肝炎肝硬化

應(yīng)迅速采用能夠迅速抑制病毒復(fù)制同時(shí)耐藥發(fā)生危險(xiǎn)低的核苷類藥物(未提及ALT)。

第15頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三A抑制病毒復(fù)制B改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展C延緩或減少肝移植的需求D以上都是

為什么對該患進(jìn)行抗病毒治療？通過抗病毒治療而實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)?討論2第16頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三代償期肝硬化患者治療的目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和肝癌的發(fā)生。失代償期肝硬化患者治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展，以延緩或減少肝移植的需求。中國乙肝防治指南關(guān)于

乙型肝炎肝硬化的治療目標(biāo)慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357第17頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三美國消化協(xié)會(huì)關(guān)于乙肝治療首要治療目標(biāo)和最終治療目標(biāo)Keeffe

EB,elat.,ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate,16July2006;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962持續(xù)抑制HBVDNA復(fù)制使組織學(xué)改善和ALT正常化防止肝病進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌減少死亡率和降低肝移植率首要治療目標(biāo)最終的治療目標(biāo)長期治療第18頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三A替比夫定B拉米夫定（LVD）C

恩替卡韋（ETV）D阿德福韋（ADV）E拉米夫定+阿德福韋（LVD+ADV）

您認(rèn)為對于該患者的抗病毒初始治療最好選擇哪種藥物?討論3第19頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三有關(guān)治療方案選擇的重要因素AASLD，APASL指南指出：在選擇治療方案時(shí)應(yīng)充分考慮它的風(fēng)險(xiǎn)與利益Efficacy(療效)Resistance(耐藥)Safety(安全性)Administration

(給藥途徑)Costs(費(fèi)用)LokASF&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539;ACT-HBVAsiaPacificSteeringCommittee.LiverInt2006;26:4758;KeeffeEM,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.第20頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三2007AASLD有關(guān)

乙型肝炎肝硬化患者的治療指南LokASF,McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-539肝硬化HBeAgHBVDNA治療策略代償性陽性或陰性不可測≤104觀察如果ALT升高，則考慮治療陽性或陰性≥104初始治療可用LAM、AVD、ETV、或LdT

由于LAM和LdT高耐藥發(fā)生率而不作為優(yōu)先選擇失代償性陽性或陰性不可測可測肝移植和移植中心協(xié)作治療，推薦LAM(或LdT)+ADV聯(lián)合治療或ETV。必要時(shí)肝移植。第21頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三LokASF,McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507-539.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2006;4:936-962.美國失代償期肝硬化患者的治療指南AASLD指南(2007)美國消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范(2006)治療對象HBVDNA可測HBVDNA可測選擇的藥物首選拉米夫定加阿德福韋或選擇恩替卡韋1首選拉米夫定加阿德福韋或選擇恩替卡韋1治療時(shí)間長期長期其他建議考慮肝移植考慮肝移植1

干擾素alfa-2b和peg干擾素alfa-2a列為禁忌第22頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三獲準(zhǔn)治療乙肝藥物比較IFN拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定適應(yīng)癥HBeAg+,ALT正常無指征無指征無指征無指征無指征HBeAg+,慢性肝炎有指征有指征?有指征有指征有指征?HBeAg-,慢性肝炎有指征有指征?有指征有指征有指征?治療持續(xù)時(shí)間HBeAg+,慢性肝炎4-12個(gè)月#≥1年**≥1年**≥1年**≥1年**HBeAg-,慢性肝炎1年>1年>1年>1年>1年給藥途徑皮下口服口服口服口服副作用多忽略潛在腎毒性忽略忽略耐藥發(fā)生率-1年20%5年70%1年沒有5年20%2年<1%^2年25%費(fèi)用*高低中高中?:不推薦使用，由于耐藥發(fā)生率高；*:給予治療1年所需費(fèi)用；#:長效干擾素獲準(zhǔn)12個(gè)月治療**:至少連續(xù)12個(gè)月的治療，在抗HBe轉(zhuǎn)換后至少治療6個(gè)月；^:恩替卡韋1年耐藥報(bào)告在治療前就有拉米夫定耐藥；第23頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三聯(lián)合治療潛在優(yōu)勢：增加或協(xié)同增效抗病毒作用，同時(shí)減少或延緩耐藥的發(fā)生；潛在不利：增加費(fèi)用增加藥物毒性藥物相互作用研究發(fā)現(xiàn)沒有證實(shí)聯(lián)合治療在產(chǎn)生持續(xù)應(yīng)答比例方面優(yōu)于單藥治療。沒有數(shù)據(jù)支持聯(lián)合用藥降低耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的抗病毒藥物的耐藥發(fā)生第24頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三

對于治療后原發(fā)性無應(yīng)答的患者，即核苷（酸）類似物治療至少6個(gè)月HBVDNA下降<2log,應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療。第25頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三1.LaiCL,etal.,TELBIVUDINE(LDT)VS.LAMIVUDINEFORCHRONICHEPATITISB:FIRST-YEARRESULTSFROMTHEINTERNATIONALPHASEIIIGLOBETRIAL;Hepatology2005;42(Suppl1):748A(abstractLB01);2.LauG,etal.,PeginterferonAlfa-2a,Lamivudine,andtheCombinationforHBeAg-PositiveChronicHepatitisB;NEJM2005;352:2682–2695;3.ChangT-T,etal.,AComparisonofEntecavirandLamivudineforHBeAg-PositiveChronicHepatitisB;NEJM2006;354:1000–1010;4.LaiCL,etal.,EntecavirversusLamivudineforPatientswithHBeAg-NegativeChronicHepatitisB;NEJM2006;354:1011–1020;5.MarcellinP,etal.,AdefovirDipivoxilfortheTreatmentofHepatitisBeAntigen–PositiveChronicHepatitisB;NEJM2003;348:808–816;6.MarcellinP,etal.,PeginterferonAlfa-2aAlone,LamivudineAlone,andtheTwoinCombinationinPatientswithHBeAg-NegativeChronicHepatitisB;NEJM2004;348:1206–1217;HadziyannisSJ,etal.NEJM2003;348:800–807對當(dāng)前可靠資料的總結(jié)

–非來自頭對頭研究PegIFN#

拉米夫定*阿德福韋#

替比夫定*HBVDNA達(dá)到不可測水平的患者比例（%）2136256760020406080HBeAg(+)

HBeAg(-)0204060801006372519088*不可測<300拷貝/毫升#不可測<400拷貝/毫升恩替卡韋*HBVDNA抑制：抗病毒藥物治療核苷初治患者1年療效比較第26頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三恩替卡韋抗病毒治療24周的療效及其與阿德福韋德比較o-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllooooooPCR測得的HBVDNA的平均改變(log10

拷貝/mL)Numberwithmeasurements

33ETV0.5:

33

33

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33ADV10:

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32

32

32

32

32治療時(shí)間（天）

ETV0.5mgADV10mgN=33N=32lllooo-6.97-4.84LeungN,etal.Hepatology2006;44(Suppl1):554A(Abstract982)24周時(shí)病毒載量的下降第27頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三58%48周85%96周90%144周恩替卡韋長期治療的療效

—

HBVDNA<300拷貝/毫升的患者比例逐年增加

n69/119100/118107/119

HBVDNA<300拷貝/毫升的患者比例(%)對于022研究中3年ETV隊(duì)列48-144周第28頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三A能使肝組織學(xué)改善B只能延緩肝組織學(xué)進(jìn)展

持續(xù)抑制HBVDNA的復(fù)制，能否使肝組織學(xué)得到改善？討論4第29頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三不同核苷(酸)類似物抗病毒治療48周的肝組織學(xué)改善狀況ChangTT,APASL2006肝組織學(xué)改善患者比例(%)第30頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三不同核苷(酸)類似物初始治療中重度肝纖維化患者48周的肝組織學(xué)改善狀況患者比例(%)0102030405060-20-10改善*?沒進(jìn)展?惡化?恩替卡韋拉米夫定57035492865923153285HBeAg+HBeAg-*改善=Ishak評分改善：自基線下降≥1分；惡化：自基線增加≥1分?基線和48周時(shí)有可評價(jià)的肝活檢結(jié)果的患者H.Simsek

JournalofHepatology,2006，Suppl.No2,Volume44,PageS191第31頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三肝硬化患者的抗病毒治療期限及監(jiān)測?A認(rèn)為肝硬化患者應(yīng)長期和無限期治療B應(yīng)選用安全性好的核苷類似物直至患者HBVDNA陰性，HBsAg消失為止C治療前和治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測腎功能，尤其是應(yīng)用可引起腎臟損害的藥物時(shí)D治療期間每3個(gè)月進(jìn)行1次耐藥監(jiān)測E以上均正確KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2006;4:936-962.討論5第32頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三核苷類似物療程的建議HBeAg陽性慢乙肝-治療需要持續(xù)到患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，并且在抗HBe出現(xiàn)后繼續(xù)完成6個(gè)月的治療。(I)HBeAg陰性慢乙肝-治療需要持續(xù)到患者達(dá)到HBsAg消失。(I)代償性肝硬化-這些患者需要長期治療。不過，在HBeAg陽性患者中如果確認(rèn)患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換并完成了6個(gè)月的鞏固治療，和在HBeAg陰性患者中如果確認(rèn)患者達(dá)到HBsAg消失，則治療可以停止。(II-3)失代償肝硬化和肝移植后乙肝再發(fā)-推薦終身治療。(II-3)第33頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三病毒耐藥的臨床結(jié)局耐藥病毒的出現(xiàn)使后續(xù)治療的藥物療效降低耐藥病毒的出現(xiàn)抵消了之前獲得的臨床益處病毒反彈,血清ALT升高,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低肝臟病理進(jìn)展肝硬化病人出現(xiàn)肝功能失代償甚至死亡肝移植后肝炎復(fù)發(fā)率增高Liawetal.1999.Hepatology30:567第34頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三耐藥對肝硬化患者生存率的影響DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;10(3):431-9趨勢檢驗(yàn)P=0.001無疾病生存率N=59持續(xù)病毒抑制YMDD突變沒有抑制病毒時(shí)間（月）根據(jù)對拉米夫定治療的應(yīng)答看累計(jì)事件發(fā)生率和生存期的關(guān)系(P=0.001通過logranktest)第35頁，共39頁，2023年，2月20日，星期三獲準(zhǔn)治療乙肝藥物比較IFN拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定適應(yīng)癥HBeAg+,ALT正常無指征無指征無指征無指征無指征HBeAg+,慢性肝炎有指征有指征?有指征有指征有指征?HBeAg-,慢性肝炎有指征有指征?有指征有指征有指征?治療持續(xù)時(shí)間HBeAg+,慢性肝炎4-12個(gè)月#≥1年**≥1年**≥1年**≥1年**HBeAg-,慢性肝炎1年>1年>1年>1年>1年給藥途徑皮下口服口服口服口服副作用多忽略潛在