慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)管理預(yù)防急性加重

慢阻肺疾病管理目標(biāo)包括減輕癥狀及降低風(fēng)險(xiǎn)

減輕癥狀緩解癥狀提高運(yùn)動(dòng)耐量改善健康狀況降低風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防疾病進(jìn)展預(yù)防和治療急性加重降低死亡率

Updated2017?2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease第一頁，共36頁。2017GOLD指南

更新了急性加重的定義和分級(jí)SABDs短效支擴(kuò)劑短效支擴(kuò)劑SABDs+抗生素或口服激素住院或急救輕度急性加重中度急性加重重度急性加重?2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease慢阻肺急性加重期（AECOPD）定義為：患者呼吸道癥狀的急性惡化，導(dǎo)致額外治療。COPDexacerbationsaredefinedasanacuteworseningofrespiratorysymptomsthatresultinadditionaltherapy第二頁，共36頁。2017GOLD指南

新增有關(guān)AECOPD的表述GOLD,2017Report-P117-118./AmJRespirCritCareMed.2012Jul1;186(1):48-55.AmJRespirCritCareMed.2000May;161(5)1608-13.AmJRespirCritCareMed.2015Oct15;192(8):943-50.有關(guān)AECOPD介紹，新版GOLD指南在沿用2016版內(nèi)容的基礎(chǔ)上，新增以下表述：“目前已確定，COPD急性加重會(huì)加速疾病進(jìn)展，如果COPD患者急性加重后恢復(fù)緩慢，很可能疾病出現(xiàn)進(jìn)展?！币豁?xiàng)隊(duì)列研究（n=384），隨訪1039天，主要評(píng)估急性加重恢復(fù)緩慢的影響。4“伴有痰或血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加的AECOPD對(duì)全身糖皮質(zhì)激素治療可能更有效，但需更多前瞻性研究來驗(yàn)證這一結(jié)論”一項(xiàng)標(biāo)記物導(dǎo)向的隨機(jī)雙盲研究（n=164），依據(jù)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（＞2%，≤2%）分為標(biāo)記物治療組或標(biāo)準(zhǔn)治療組，主要研究終點(diǎn)為健康狀況（治療2周后）的非劣效性。2“COPD急性加重癥狀通常持續(xù)7-10天，但有時(shí)會(huì)更長。甚至在第8周，仍然有大約20%患者仍未恢復(fù)到急性加重前的狀態(tài)”一項(xiàng)隊(duì)列研究（n=101），隨訪2.5年，主要評(píng)估急性加重發(fā)生及恢復(fù)情況。3第三頁，共36頁。重度頻繁急性加重*與高死亡率相關(guān)3.Soler-Catalu?aJJ,etal.Thorax2005;60:925-931.COPD,chronicobstructivepulmonarydisease.GroupA無COPD急性加重的患者GroupB有1到2次COPD急性加重并住院的患者GroupC有3次或以上COPD急性加重并住院的患者時(shí)間（月）01020304050600.81.0生存率P<0.0001ABCP=0.069P<0.0002即便是1到2次的嚴(yán)重加劇，也會(huì)引起死亡率上升（B組）*與基線相比，癥狀學(xué)指征持續(xù)上升。一項(xiàng)隨訪5年的前瞻性隊(duì)列研究，納入304例COPD患者，采用多元變量回歸分析對(duì)COPD住院患者的急性加重的預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。這些影響因素包括患者年齡、吸咽史、體重指數(shù)、并存病、長期氧療、肺功能參數(shù)、動(dòng)脈血?dú)夥謮旱取Ｄ康脑谟诖_定COPD急性加重是否會(huì)對(duì)死亡率產(chǎn)生直接影響。第四頁，共36頁。OR值NEnglJMed.2010Sep16;363(12):1128-38.既往急性加重史

是預(yù)測未來AECOPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最佳預(yù)測因子基于ECLIPSE研究的多變量分析顯示：AECOPD最佳預(yù)測因子為既往急性加重史（過去一年患者報(bào)告有急性加重）該多變量分析基于ECLIPSE研究，旨在分析慢阻肺急性加重發(fā)生率及相關(guān)因素1。隨訪第一年急性加重相關(guān)因素4.3（）；P＜0.0011.11（）；P＜0.0011.10（）；P＜0.001第五頁，共36頁。慢阻肺急性加重：危害2.WedzichaJA,etal.Lancet.2007,370(9589):786–7963.

Soler-Catalu?aJJ,etal.Thorax.2005,60:925-931.4.

HoogendoornM,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2010;5:435-444.頻繁急性加重降低患者生活質(zhì)量2,3增加死亡率2,3加重氣道炎癥2加速肺功能下降21.急性加重可以發(fā)生在疾病的任何時(shí)期42.延長患者恢復(fù)時(shí)間，產(chǎn)生不可逆的病情變化33.增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本1第六頁，共36頁。支氣管擴(kuò)張劑和抗炎藥是藥物性預(yù)防的主流藥物預(yù)防非藥物預(yù)防吸入性糖皮質(zhì)激素：氟替卡松、布地

奈德戒煙吸入長效支氣管擴(kuò)張劑：茚達(dá)特羅、

沙美特羅、福莫特羅、噻托溴銨家庭氧療磷酸二酯酶-4抑制劑：羅氟司特?zé)o創(chuàng)通氣支持茶堿肺康復(fù)黏液溶解劑：氨溴索、厄多司坦、羧

甲司坦肺減容術(shù)抗氧化劑藥物：N-乙酰半胱氨酸免疫調(diào)節(jié)劑疫苗：流感疫苗和肺炎球菌疫苗接種5.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識(shí)（2014年修訂版）.國際呼吸雜志.2014，34（1）：1-11.第七頁，共36頁。關(guān)于激素在慢阻肺穩(wěn)定期中治療吸入激素ICS+LABA比單用一個(gè)藥物在中到極重度慢阻肺患者中能更好改善肺功能和健康狀況和減少患者急性加重（證據(jù)等級(jí)A）

常規(guī)使用ICS治療提高肺炎風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在重度慢阻肺患者中（證據(jù)等級(jí)A）ICS+LAMA+LABA三聯(lián)治療比ICS+LABA或LAMA單用能改善肺功能，癥狀和健康狀況（證據(jù)等級(jí)A）和減少急性加重（證據(jù)等級(jí)B）口服激素

長期使用口服激素有很多的副作用（證據(jù)等級(jí)A)，同時(shí)無獲益證據(jù)（證據(jù)等級(jí)C）?2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease第八頁，共36頁。TheLancetRespiratoryMedicine,2015,3(6):435-442.一項(xiàng)為期1年的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分別使用25μg一天一次維蘭特羅及25μg維蘭特羅+(50μg,100μg或200μg)糠酸氟替卡松治療。比較基線兩水平嗜酸性粒細(xì)胞(<2%和>2%)的急性加重頻率，肺功能及肺炎發(fā)生率。以研究嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)于慢阻肺急性加重ICS長期療效的生物標(biāo)記效果。兩項(xiàng)研究的事后分析顯示ICS能降低高血嗜酸粒細(xì)胞慢阻肺患者中重度急性加重p=0·2804<2%2to

<4%糠酸福替卡松與維蘭特羅組合維蘭特羅25ug血中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4

to

<6%≥6%p=0·0045p=0·0128p=0·0020中重度急性加重頻率(患者每年)1.71.61·51·41·31·21·11·00·90·80·70·60·50·40·30·20·10中重度急性加重頻率(患者每年)一項(xiàng)為期48周的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分別使用福莫特羅12ug和二丙酸倍氯米松加福莫特羅100/6ug治療。比較基線不同水平的嗜酸性粒細(xì)胞的急性加重頻率，肺功能及SGRQ的治療療效p=0.041p=<0.001p=0.113p=0.105第九頁，共36頁。WISDOM研究事后分析顯示ICS能降低

血嗜酸粒細(xì)胞>4%的慢阻肺患者中重度急性加重10因素患者率比P-valueTotal22961.100.1655嗜酸細(xì)胞基線(<2%vs≥2%)<2%10391.020.8404≥2%12001.220.0325嗜酸細(xì)胞基線(<3%vs≥3%)<3%15201.070.4571≥3%7191.270.0528嗜酸細(xì)胞基線(<4%vs≥4%)<4%18031.030.6647≥4%4361.630.0025嗜酸細(xì)胞基線(<5%vs≥5%)<5%19621.070.3925≥5%2771.820.0049嗜酸細(xì)胞基線(<6%vs≥6%)<6%20601.100.1986≥6%1791.500.1067（風(fēng)險(xiǎn)增高）ICS撤藥后率比增加ICS撤藥后率比降低0.51248WatzHetal.LancetRespirMed.2016May;4(5):390-8第十頁，共36頁。血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在治療中的作用尚待更多地研究ProspectiveclinicaltrialsarerequiredtovalidatetheuseofbloodeosinophilcountstopredictICSeffects,todetermineacut-offthresholdforbloodeosinophilsthatpredictfutureexacerbationriskinCOPDpatientswithanexacerbationhistoryandtoclarifythebloodeosinophilcut-offvaluesthatcouldbeusedinclinicalpractice.ThemechanismforanapparentlyincreasedeffectofICSinCOPDpatientswithhigherbloodeosinophilcountsremainsunclear.?2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease目前對(duì)于ICS在高嗜酸性粒細(xì)胞慢阻肺患者療效增強(qiáng)的作用機(jī)制不明。需要前瞻性的研究去驗(yàn)證使用血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測ICS療效，以確定血嗜酸性粒細(xì)胞預(yù)測有急性加重史慢阻肺患者未來風(fēng)險(xiǎn)和血嗜酸性粒細(xì)胞在臨床運(yùn)用中的臨界值。第十一頁，共36頁。FLAME:研究設(shè)計(jì)WedzichaJA,etal.NEnglJMed.2016;374(23):2222-34.為期52周的多中心、隨機(jī)雙盲、活性對(duì)照、平行分組臨床研究GLODB（24%）

和D類（75%）患者治療期

(52周)導(dǎo)入期

(4周)LABA+LAMA（1天1次）：茚達(dá)特羅110μg+格隆溴銨50μgLABA+ICS（1天2次）：沙美特羅50μg+氟替卡松500μg隨機(jī)分組患者篩查主要研究終點(diǎn):

COPD急性加重年發(fā)生率如果達(dá)到非劣效性檢驗(yàn)，則進(jìn)一步進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)篩查期

(1周)N=3362例n=1680(LABA+LAMA組)n=1682(LABA+ICS組)患者基線特征LABA+LAMALABA+ICS患者,n16801682GOLD*,%A組0.10B組23.825.1C組0.10.1D組75.374.3*基于2015GOLD指南標(biāo)準(zhǔn)第十二頁，共36頁。首次急性加重發(fā)生時(shí)間：

LABA+LAMA優(yōu)于LABA+ICSFLAME研究是一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)雙盲、非劣效性臨床研究，納入過去1年至少發(fā)生1次急性加重的40歲以上中重度慢阻肺患者，隨機(jī)分為LABA+LAMA組（茚達(dá)特羅110μg+格隆溴銨50μg，1天1次）或LABA+ICS組（沙美特羅50μg+氟替卡松500μg，1天2次），主要研究終點(diǎn)為在慢阻肺急性加重年度發(fā)生率上LABA+LAMA不劣于LABA+ICS首次急性加重發(fā)生時(shí)間WedzichaJA,etal.NEnglJMed.2016;374(23):2222-34.茚達(dá)特羅+格隆溴銨氟替卡松+沙美特羅中重度急性加重HR=0.78;95%CI:0.70-0.86,P＜0.001所有急性加重HR=0.84;95%CI:0.78-0.91,P＜0.001重度急性加重HR=0.81;95%CI:0.66-1.00,P=0.046發(fā)生急性加重的患者比例（%）時(shí)間（周）0612192632384552第十三頁，共36頁。1.041.0主要終點(diǎn)有利于維持ICS有利于撤除ICS非劣效性邊界0.931.051.18主要終點(diǎn)排除了基線FEV1

協(xié)變量0.951.061.19主要終點(diǎn)包括開放標(biāo)簽治療期間的急性加重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)Wisdom研究主要終點(diǎn)顯示D類患者

撤除ICS不增加急性加重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)隨機(jī)、雙盲、平行組別研究，共23個(gè)國家、200家醫(yī)療中心參與，為期12月NEnglJMed2014;371:1285-94.第十四頁，共36頁。推薦LAMA+LABA優(yōu)于LABA+ICSPatientswithpersistentexacerbationsmaybenefitfromaddingasecondlongactingbronchodilator(LABA/LAMA)orusingacombinationofalongactingbeta2-agonistandaninhaledcorticosteroid(LABA/ICS).AsICSincreasestheriskfordevelopingpneumoniainsomepatients,ourprimarychoiceisLABA/LAMA.如果進(jìn)一步加重，推薦

LAMA+LABA

優(yōu)于

LABA+ICS

，優(yōu)選LAMA+LABA是由于ICS

在某些病人會(huì)增加患肺炎的發(fā)生率。?2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease第十五頁，共36頁。Meta分析顯示使用

6個(gè)月以上ICS的慢阻肺患者顯著提升肺炎風(fēng)險(xiǎn)CochraneDatabaseSystRev2012;7(7):CD002991.第十六頁，共36頁。低劑量的ICS也會(huì)導(dǎo)致肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加25ug維蘭特羅(N=818)50ug糠酸氟替卡松+25ug維蘭特羅(N=820)100ug糠酸氟替卡松+25ug維蘭特羅(N=806)200ug糠酸氟替卡松+25ug維蘭特羅(N=811)肺炎嚴(yán)重肺炎次數(shù)8（1%）24（3%）25（3%）23（3%）歸因死亡率0（0%）0(0%)1(〈1%)7(1%)骨折總發(fā)生次數(shù)8151913非外傷骨折2（25%）4（27%）6（32%）8（62%）外傷性骨折6（75%）11（73%）13（68%）5（38%）一項(xiàng)為期1年的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，為期1年，共涉及共計(jì)3255患者，LancetRespirMed2013;1:210–23第十七頁，共36頁。2017GOLD指南強(qiáng)調(diào)

吸入性支氣管擴(kuò)張劑在COPD管理中至關(guān)重要GOLD，2016Updated-P39.GOLD,2017Report-P68./與既往GOLD指南相同，新版GOLD指南再次強(qiáng)調(diào)吸入性支氣管擴(kuò)張劑在COPD管理中至關(guān)重要的作用：新表述為：“吸入性支擴(kuò)劑對(duì)COPD癥狀管理至關(guān)重要，通常定期使用以預(yù)防或減少癥狀（A級(jí)證據(jù)）”；“InhaledbronchodilatorsinCOPDarecentraltosymptommanagementandcommonlygivenonaregularbasistopreventorreducesymptoms.(EvidenceA)”舊表述為：“支擴(kuò)劑對(duì)COPD癥狀管理至關(guān)重要；優(yōu)選吸入治療”；“BronchodilatormedicationsarecentraltosymptommanagementinCOPD.Inhaledtherapyispreferred”2017版GOLD2016版GOLD第十八頁，共36頁。支擴(kuò)劑預(yù)防AECOPD的可能機(jī)制持續(xù)的支氣管擴(kuò)張可改善肺過度充氣和呼吸困難，減輕通氣/灌注失衡抑制氣道炎癥持續(xù)的支氣管擴(kuò)張可提高氣道分泌物的清除，增加肺的防御機(jī)制WedzichaJA,etal.EuropeanRespiratoryJournal2012;40:1545-1554支氣管擴(kuò)張劑SABA：如沙丁胺醇LABA：如沙美特羅、福莫特羅、茚達(dá)特羅SAMA：如異丙托溴銨LAMA：如噻托溴銨、格隆溴銨、阿地溴銨第十九頁，共36頁。支擴(kuò)劑預(yù)防AECOPD的證據(jù)POET-COPD?13噻托溴銨HandiHaler?18μg沙美特羅50μgN=73761年DecramerML,etal.LancetRespirMed.

2013,1(7):524-533/13.VogelmeierC,etal.NEnglJMed.2011;364:1093-1103.

BuhlR,etal.EurRespirJ.2015,45:969-979./15.MagnussenH,etal.NEnglJMed.2014,371:1285-1294.

“急性加重”臨床試驗(yàn)茚達(dá)特羅150μg噻托溴銨HandiHaler?18μgN=34391年INVIGORATE12TONADO14WISDOM15噻托溴銨/奧達(dá)特羅5/5μg和2.5/5μg噻托溴銨5和2.5μg奧達(dá)特羅5μgN=34391年噻托溴銨(18μg,od)+沙美特羅(50μg,bid)+氟替卡松(500μg,bid)噻托溴銨(18μg,od)+沙美特羅(50μg,bid)N=24851年（觀察前期接受三藥聯(lián)合的患者在氟替卡松撤藥后療是否產(chǎn)生差異）第二十頁，共36頁。INVIGORATE研究INVIGORATE茚達(dá)特羅，150μg,qd噻托溴銨HandiHaler?

18μg,qd為期1年的多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行分組試驗(yàn)，納入患者數(shù)3439例（過去1年內(nèi)至少發(fā)生1次中-重度加重）主要研究終點(diǎn)：第12周時(shí)茚達(dá)特羅與噻托溴銨相比對(duì)于給藥24小時(shí)后FEV1谷值影響的非劣效性次要研究終點(diǎn)：與噻托溴銨相比，茚達(dá)特羅對(duì)于1年內(nèi)中-重度急性加重的非劣效性研究目的：比較茚達(dá)特羅和噻托溴銨對(duì)COPD患者肺功能，加重速度等相關(guān)結(jié)局的影響。治療時(shí)間（周）入組2天52212263812.DecramerML,etal.LancetRespirMed.

2013,1(7):524-533.LABAvsLAMA第二十一頁，共36頁。FEV1：治療12周時(shí)，茚達(dá)特羅非劣效于噻托溴銨INVIGORATE主要研究終點(diǎn)：治療12周時(shí)，茚達(dá)特羅改善FEV1非劣效于噻托溴銨*符合方案人群Δ=-0.011L，

p<0.0001FEV1最小二乘均數(shù)(L)非劣效性分析*DecramerML,etal.LancetRespirMed.

2013,1(7):524-533.LABAvsLAMA第二十二頁，共36頁。茚達(dá)特羅組的急性加重年發(fā)生率高于噻托溴銨組INVIGORATE茚達(dá)特羅組COPD中重度加重風(fēng)險(xiǎn)較噻托溴銨組高29%，非劣效性不成立。12.DecramerML,etal.LancetRespirMed.

2013,1(7):524-533.LABAvsLAMA噻托溴銨HandiHaler?

18μgN=1543茚達(dá)特羅N=15290.610.79高29%茚達(dá)特羅在COPD急性加重發(fā)生率上與噻托溴銨相比，未達(dá)到非劣效（

茚達(dá)特羅vs噻托溴銨：0.79vs0.61)52周，中重度急性加重發(fā)生率第二十三頁，共36頁。POET研究沙美特羅，50μg,bid,N=3669噻托溴銨HandiHaler?18μg,qd,N=3707為期1年的、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行分組試驗(yàn)，納入患者數(shù)7376例主要研究終點(diǎn)：COPD首次加重的時(shí)間次要和安全性研究終點(diǎn)：不良事件的發(fā)生時(shí)間，不良事件發(fā)生的數(shù)目、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率以及死亡率研究目的：比較沙美特羅和噻托溴銨對(duì)中-極重度COPD且伴有加重史的患者中-重度加重風(fēng)險(xiǎn)的影響。入組治療：52周VogelmeierC,etal.NEnglJMed.2011,364:1093-1103.LABAvsLAMAPOET第二十四頁，共36頁。噻托溴銨較沙美特羅顯著延長距首次急性加重時(shí)間50噻托溴銨3707336931362955278726472561245523432242216921071869沙美特羅36693328302828022605245723512251213720501982191516570030609012015018021024027030033036045403530252015105*根據(jù)中心和治療調(diào)整Cox回歸分析暴露患者數(shù)COPD急性加重的概率(%)噻托溴銨沙美特羅風(fēng)險(xiǎn)降低17%風(fēng)險(xiǎn)比=0.83*(95%CI,0.77,0.90)P<0.001(對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn))距急性加重發(fā)生時(shí)間(天數(shù))LABAvsLAMAPOETVogelmeierC,etal.NEnglJMed.2011,364:1093-1103.第二十五頁，共36頁。TONADO研究

14.BuhlR,etal.EurRespirJ.2015,45:969-979.周基線篩選-202612182432405255篩選隨機(jī)分組入組治療隨訪噻托溴銨+奧達(dá)特羅

固定劑量Respimat5/5μgqd噻托溴銨+奧達(dá)特羅

固定劑量Respimat

2.5/5μgqd噻托溴銨

Respimat

5μgqd噻托溴銨

Respimat

2.5μgqd奧達(dá)特羅

Respimat

5μgqd患者：GOLD2級(jí)（FEV1：50%~80%占預(yù)計(jì)值）患者50%，3級(jí)（FEV130%~50%預(yù)計(jì)值）39%，4級(jí)（FEV1占預(yù)計(jì)值<30%）10%LABA+LAMAvs單藥治療研究終點(diǎn)：

治療24周后，0-3hFEV1曲線下面積，F(xiàn)EV1谷值，SGRQ總評(píng)分研究終點(diǎn)研究目的：

噻托溴銨+奧達(dá)特羅與相應(yīng)的單藥治療用于中-極重度患者的療效和安全性為期1年,多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組試驗(yàn)，納入患者數(shù)5162例TONADO第二十六頁，共36頁。噻托溴銨+奧達(dá)特羅改善FEV1值優(yōu)于單藥治療52周內(nèi)，F(xiàn)EV1AUC0–3

周FEV1AUC0–3

反應(yīng)(mL)*********???p<0.001vs噻托溴銨5μg;**p<0.01;***p<0.001vs奧蘭特羅l5μg????????????噻托溴銨+奧達(dá)特羅FDC5/5μg噻托溴銨5μg奧達(dá)特羅5μg**LABA+LAMAvs單藥治療14.BuhlR,etal.EurRespirJ.2015,45:969-979.TONADO第二十七頁，共36頁。噻托溴銨+奧達(dá)特羅降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于單藥治療0.500.450.400.350.3050.100.050.0004080120160200天240280320360400噻托溴銨+奧達(dá)特羅FDC5/5μg任何COPD加劇的可能性噻托溴銨5μg奧達(dá)特羅5μgLABA+LAMAvs單支擴(kuò)劑TONADO14.BuhlR,etal.EurRespirJ.2015,45:969-979.第二十八頁，共36頁。WISDOM研究6-70篩查治療52Week-6三聯(lián)治療（ICS保留）逐步撤除ICS(保留雙支擴(kuò)劑)導(dǎo)入三聯(lián)治療12隨機(jī)逐步撤除ICS穩(wěn)定治療減至250μgBID減至100μgBID減至0μg(placebo)12周氟替卡松撤除安排500μgBID18噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松500μgBID三聯(lián)治療LABA+LAMA+ICSvsLABA+LAMAWISDOM主要研究終點(diǎn)：首次中或重度COPD急性加重時(shí)間研究目的：分析接受沙美特羅、噻托溴銨、氟替卡松三聯(lián)治療的患者在逐步撤除氟替卡松后是否會(huì)對(duì)AECOPD發(fā)生產(chǎn)生影響MagnussenH,etal.NEnglJMed.2014,371:1285-1294.第二十九頁，共36頁。維持充分的氣道擴(kuò)張對(duì)預(yù)防AECOPD十分重要1243

12421059

1090927

965827

825763

740646646694

688615

607581

57014

19No.atrisk

ICSICS撤藥0.0061218243036424854

ICS

ICS撤藥預(yù)計(jì)的可能性事件時(shí)間（周）Hazardratio,1.06(95%CI,0.94–1.19)P=0.35byWald’schi-squaredtestLABA+LAMA+ICSvsLABA+LAMAWISDOMMagnussenH,etal.NEnglJMed.2014,371:1285-1294.第三十頁，共36頁。中重度急性加重發(fā)生率頻繁急性加重控制不佳的慢阻肺患者

能從加用羅福司特中獲益一項(xiàng)涉及380個(gè)研究中心，17個(gè)國家，為期52周，隨機(jī)雙盲研究，2354患者參與的研究顯示AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicineVolume194Number5|September12016分組前12月急性加重發(fā)生次數(shù)參與者發(fā)生急性加重次數(shù)RR(95%CI)P羅福司特（n=1178）安慰劑（n=1174）28748760.96(0.83,1.11)0.58631791800.99(0.77,1.27)0.921>31121080.61(0.39,0.95)0.030第三十一頁，共36頁。PDE-4抑制劑對(duì)AECOPD的作用磷酸二酯酶-4抑制劑：通過抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP降解以發(fā)揮抗炎作用1.羅氟司特減少使用激素治療的中-重度急性加重15-20%，此作用體現(xiàn)在以下類型患者：（1）有慢性支氣管炎、（2）重-極重度COPD、（3）有急性加重史。2.羅氟司特