國內(nèi)外原料藥市場發(fā)展趨勢與監(jiān)管現(xiàn)狀-李宏業(yè)

重點(diǎn)議題國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢國內(nèi)外原料藥和制劑的注冊方式EDQM簡介EMEA簡介ICH/VICH簡介FDA簡介原料藥注冊程序國內(nèi)外原料藥的現(xiàn)場檢查要求3/28/20231第1頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢仿制藥全球機(jī)會地域與經(jīng)濟(jì)增長?先進(jìn)發(fā)達(dá)國家的人口老齡化?發(fā)展中國家的經(jīng)濟(jì)與人口增長加上老齡化醫(yī)療保健經(jīng)費(fèi)壓縮的政治壓力逐漸導(dǎo)致更加有利的立法和規(guī)定來支持仿制藥生產(chǎn)和使用名列前幾位的仿制藥公司整合：現(xiàn)今巨大的全球公司提升了對仿制藥的信心原料藥市場在今后5-10年中將會有5-10%數(shù)量上的增長，但是由于日益激烈的競爭只有1-2%價值上的增長3/28/20232第2頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢全球制藥業(yè)的循環(huán)往復(fù)發(fā)展特點(diǎn)全球制藥業(yè)的波動性?2006-2008年期間許多銷售規(guī)模很到的產(chǎn)品在主要市場都失去了獨(dú)家保護(hù)?來自于已建立和正在成長的印度公司將加入分享市場的循環(huán)，中國也正在加入3/28/20233第3頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢2006-2008年度不同區(qū)域年平均市場增長美國市場增長8-9%（2005年為5-6%），全球市場年增長43%。歐盟市場增長4-5%（2005年為4-5%），降低05%個百分點(diǎn)。中國市場增長為17-18%，達(dá)到130-140億美元印度國內(nèi)市場在數(shù)量上每年增長8-9%。3/28/20234第4頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢藥品市場增長預(yù)測現(xiàn)在起到2013年，全球平均每年的藥品銷售增長率為4-7%。市場價值將超出9750億美元。整體市場增長率處于個歷史上緩慢增長期。美國市場2009年為4.5%的增長，2010年的增長為3-5%。受經(jīng)濟(jì)危機(jī)影響，藥品需要自行支出的國家諸如俄羅斯、墨西哥、韓國等增長速度大幅度下滑，藥品主要由政府支出的國家諸如德國、日本、西班牙的增長速度受影響較小。3/28/20235第5頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢藥品市場增長預(yù)測中國市場繼續(xù)保持每年20%以上的市場增長，現(xiàn)在起到2103年，中國藥品市場將為世界藥品市場增長貢獻(xiàn)21%。七個藥品市場增長國為：巴西、俄羅斯、中國、印度、墨西哥、韓國和土耳其。藥品市場增長七國2010年整體增長率為12-14%，今后5年為13-16%。3/28/20236第6頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢向美歐市場供貨的競爭印度公司瞄準(zhǔn)美歐市場中國經(jīng)常是印度供應(yīng)鏈的一部分為數(shù)不多的私營中國公司-落后于印度3-5年越來越多的新印度公司嘗試向美國客戶銷售更低成本的原料藥和制劑產(chǎn)品美國客戶利用印度的供貨來從他們主要的制劑供應(yīng)商那里獲取更好價格，而且必須尋找更低成本的原料藥以保持競爭力。競爭結(jié)果導(dǎo)致：盈利受制于整個供應(yīng)鏈，新進(jìn)者占有很小的制劑市場份額，促進(jìn)制劑外包3/28/20237第7頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢

大藥廠應(yīng)對仿制藥競爭：增加外包和合同研發(fā)與制造印度和中國原料藥/中間體生產(chǎn)廠家受益?zhèn)鹘y(tǒng)的美歐合同制造商遭遇風(fēng)險對印度基于研發(fā)的傳統(tǒng)合同制造商有更大的長期影響注重合同研發(fā)與制造的印度公司也許把重點(diǎn)從原料藥轉(zhuǎn)向仿制藥3/28/20238第8頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢美國市場仿制藥業(yè)務(wù)成功要素產(chǎn)品儲備銷售與推廣原料藥市場或商機(jī)速度和低成本3/28/20239第9頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢產(chǎn)品儲備強(qiáng)勢的和增長的具備競爭力的產(chǎn)品儲備產(chǎn)品選擇：建立支持公司發(fā)展戰(zhàn)略的產(chǎn)品儲備，包括大藥、新藥產(chǎn)品，獨(dú)特藥專注研發(fā)加業(yè)務(wù)開發(fā)和轉(zhuǎn)讓的執(zhí)行，以建立能及時批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品儲備仿制藥公司可持續(xù)的市場領(lǐng)先源于高效運(yùn)行、內(nèi)部研發(fā)能力和高度擅長原料藥采購吸引人的產(chǎn)品儲備可以加強(qiáng)現(xiàn)有產(chǎn)品的銷售3/28/202310第10頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢銷售與推廣與當(dāng)?shù)乜蛻艚∪年P(guān)系，對客戶的了解和滿足客戶需求的能力在純粹的仿制藥市場上具備完善的產(chǎn)品上市運(yùn)行和進(jìn)出供應(yīng)鏈的管理3/28/202311第11頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢原料藥保持內(nèi)供原料藥或健全的采購合作關(guān)系避免對原創(chuàng)藥廠和帶知識產(chǎn)權(quán)的仿制藥廠的侵權(quán)早做準(zhǔn)備，在獨(dú)家保護(hù)到期前7-10年完善注冊申報所需的技術(shù)包和支持?jǐn)?shù)據(jù)，并回復(fù)來自不同市場藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的缺陷性高效運(yùn)行，內(nèi)供原料藥是克服或挑戰(zhàn)專利的一個具備競爭力的選擇，有利于首個申報/首個上市和解決復(fù)雜的技術(shù)問題內(nèi)供原料藥可以降低成本3/28/202312第12頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢原料藥-中國競爭力中國在制劑進(jìn)入規(guī)范市場的準(zhǔn)備度方面落后印度3-7年，但是具備快速的原料藥增長能力和增長迅速的原料藥銷售。印度仿制藥公司朝制劑方面的整合促使原料藥需求流向中國中國是向印度提供中間體的供應(yīng)商，有助于印度降低成本提高競爭力中國是一個成長中的原料藥直銷規(guī)范市場的力量，特別是在簡單產(chǎn)品、老產(chǎn)品以及發(fā)酵產(chǎn)品方面3/28/202313第13頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢速度和低成本低成本是仿制藥業(yè)務(wù)模式的一個既定部分在競爭方面有一定的重要性但是被過分夸大高成本公司不具備競爭力，但是低成本公司不能僅依靠低成本參與競爭仿制速度對仿制藥市場是至關(guān)重要的3/28/202314第14頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢原料藥是規(guī)范市場仿制藥競爭力的基礎(chǔ)具備內(nèi)部或外部的研發(fā)產(chǎn)品儲備的原料藥合作伙伴的仿制藥公司具有較高的長期增長期望缺乏建立產(chǎn)品儲備能力的仿制藥公司最可能需要并購，并購對象應(yīng)該是具備產(chǎn)品儲備、較低的科研資源成本、較強(qiáng)的規(guī)范能力和非侵權(quán)工藝開發(fā)能力的優(yōu)良原料藥廠家缺乏內(nèi)供原料藥的仿制藥公司必須與健全的原料藥廠家結(jié)成盟約關(guān)系或引進(jìn)制劑注冊申報文件資料與印度/中國原料藥廠家不具備緊密合作關(guān)系的仿制藥公司不會有興旺的發(fā)展前景3/28/202315第15頁，共125頁。國內(nèi)外原料藥注冊方式中國藥品生產(chǎn)企業(yè)，獨(dú)立申報，獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號；歐洲從屬于制劑申報，EDMF文件和CEP程序，美國從屬于制劑申報，DMF文件3/28/202316第16頁，共125頁。歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊體制歐盟理事會官方藥品控制實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)歐洲理事會EDQM歐洲議會成員國藥管當(dāng)局歐洲藥典歐洲藥品評價署EMEA認(rèn)證與檢查歐洲委員會注冊發(fā)證檢查官方藥品控制實(shí)驗(yàn)室國家藥典?17第17頁，共125頁。歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊體制上市許可申請（MAA）僅對制劑藥,不針對API3個申請程序集中程序互認(rèn)程序和非集中（分散）程序成員國程序3/28/202318第18頁，共125頁。歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊體制集中程序一份申請遞交EMEA由EC在EMEA評估結(jié)果基礎(chǔ)之上授權(quán)一個MAH，

在所有歐洲國家都有效。1MAH1MA特定的適用范圍：

強(qiáng)制：AIDS、癌癥、神經(jīng)退化性疾病、糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑難病等?？蛇x擇：從未上市的新物質(zhì)等3/28/202319第19頁，共125頁。歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊體制非集中程序?qū)λ袣W洲國家遞交相同的申請由一個歐洲國家進(jìn)行評估其它國家承認(rèn)評估結(jié)果，1MAH有xMA(證書可能一致)3/28/202320第20頁，共125頁。歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊體制成員國程序

適用于老的或者區(qū)域性的藥品在目標(biāo)國家各遞交一份申請在每個國家都要評估一次1個上市許可持有人可能有多個證書。1MAH持有xMA(證書可能不同)3/28/202321第21頁，共125頁。FDA對要求的注冊管理NDA:新藥申請INDA:研究用新藥申請ANDA:簡略新藥申請NADA:新動物藥申請3/28/202322第22頁，共125頁。FDA對要求的注冊管理NDA申請:適用:新化合物用作藥用已批準(zhǔn)的藥增加適應(yīng)癥在美國第一次作為藥用改變劑型或給藥途徑.

3/28/202323第23頁，共125頁。FDA對要求的注冊管理NDA申請程序:臨床前研究--INDA申請—臨床研究—NDA申請—批準(zhǔn)或拒絕臨床前研究:實(shí)驗(yàn)室研究和動物研究—確定生物活性和安全性臨床研究:I期:20-80例健康人--安全性和劑量等;II期:100-300例病人—療效和副作用等;III期:1000-3000例病人—療效和副作用確證

3/28/202324第24頁，共125頁。FDA對要求的注冊管理ANDA申請:“仿制”一種非專利藥.程序:ANDA申請–(等效性研究)–批準(zhǔn)或拒絕BA/BE:3/28/202325第25頁，共125頁。FDA對要求的注冊管理原料藥信息:NDA/ANDA/INDA/NADA評價的重要部分

3/28/202326第26頁，共125頁。藥品進(jìn)入美國的程序與步驟

A.原料藥美國代理人尋找;美國代理人對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)設(shè)施的確認(rèn);DMF制作與歸檔;終端用戶的尋找;終端用戶對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)設(shè)施的確認(rèn);終端用戶提起ANDA申請;FDA審查DMF;FDA對生產(chǎn)設(shè)施的符合性檢查與483表;批準(zhǔn)與拒絕.

3/28/202327第27頁，共125頁。藥品進(jìn)入美國的程序與步驟

B.制劑藥

NDA程序:申請人申請/輔助申請ANDA程序:申請人申請/輔助申請

3/28/202328第28頁，共125頁。藥品進(jìn)入美國的程序與步驟ANDA主要評價：化學(xué)與微生物學(xué)標(biāo)簽生物等效（BE)法律沖突3/28/202329第29頁，共125頁。藥品進(jìn)入美國的程序與步驟對GENERIC的要求—與被仿制藥“一樣”：活性成分劑型給藥途徑含量規(guī)格使用方法與條件標(biāo)簽3/28/202330第30頁，共125頁。藥品進(jìn)入美國的程序與步驟ANDA一般程序形式審查－－法律沖突審查－－受理－－化學(xué)與微生物學(xué)審查－－標(biāo)簽審查－－等效研究審查－－工廠GMP檢查－－批準(zhǔn)3/28/202331第31頁，共125頁。3/28/202332第32頁，共125頁。EDQM簡介3/28/202333第33頁，共125頁。EDQM

EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines， CouncilofEurope(Strasbourg)

歐洲議會歐洲藥品質(zhì)量管理局（法國斯特拉斯堡市）

3/28/202334第34頁，共125頁。EDQM組織機(jī)構(gòu)圖局長執(zhí)行理事會質(zhì)量保證I部：科學(xué)秘書II部：出版與數(shù)據(jù)庫III部：實(shí)驗(yàn)室IV部：OMCL網(wǎng)絡(luò)藥典評審?fù)饴?lián)：EMEA/ICH印刷出版電子出版理化檢驗(yàn)免疫/微生物檢驗(yàn)生物標(biāo)準(zhǔn)品OMCL網(wǎng)絡(luò)樣品接收/購買/發(fā)放CRS/BRPCEP證書公共關(guān)系/圖書室翻譯內(nèi)務(wù)/財務(wù)秘書處3/28/202335第35頁，共125頁。EDQM促進(jìn)成員國科學(xué)資源的利用；在自己的實(shí)驗(yàn)室（OMCL）內(nèi)證實(shí)分析方法建立藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（通則，藥典正文），供EP藥典委員會使用保證標(biāo)準(zhǔn)為全世界通用，而各家又有其獨(dú)特雜質(zhì)含量新標(biāo)準(zhǔn)為所有人使用制備EPCRS3/28/202336第36頁，共125頁。EDQM組織國際合作研究促進(jìn)動物福利與WHO/FDA協(xié)調(diào)生物制品檢驗(yàn)方法與JP/USP協(xié)調(diào)國際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)自己的檢驗(yàn)中心（OMCL）執(zhí)行CEP證書程序利用CEP，避免重復(fù)評估組織科學(xué)會議3/28/202337第37頁，共125頁。EMEA簡介3/28/202338第38頁，共125頁。EMEA

EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts EuropeanUnion(London) 歐洲藥品評審局（位于倫敦） 主要職責(zé)：對歐盟成員國藥品銷售申請做出評估，向歐盟提供評審意見，以便簽發(fā)銷售證書，并協(xié)調(diào)成員國之間的爭議。（成員國內(nèi)，人用與獸用藥品）3/28/202339第39頁，共125頁。EMEA構(gòu)成EMEA管理委員會CPMPCVMPCOMP執(zhí)行理事秘書處CPMP：人用藥；CVMP：獸用藥；COMP：孤兒藥；3/28/202340第40頁，共125頁。EMEA秘書處執(zhí)行理事財務(wù)部管理事務(wù)批準(zhǔn)后評價，人用藥批準(zhǔn)前評價，人用藥獸藥管理與檢查管理部EMEAEC服務(wù)外聯(lián)與網(wǎng)絡(luò)3/28/202341第41頁，共125頁。EMEA評估統(tǒng)一程序仲裁非統(tǒng)一程序協(xié)調(diào)醫(yī)藥糾紛協(xié)調(diào)成員國檢查向公司提出建議3/28/202342第42頁，共125頁。EMEA合作伙伴EuropeanCommission各國管理當(dāng)局和專家EDQM3/28/202343第43頁，共125頁。ICH/VICH簡介3/28/202344第44頁，共125頁。ICH/VICH簡介定義：三方（EU-日本-美國）體系項(xiàng)目；目的：協(xié)調(diào)及統(tǒng)一藥品注冊的技術(shù)事宜；全稱：InternationalCooperationonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationof(Veterinary)MedicinalProducts. 藥品（獸藥）注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)合作組織成立：1991年11月ICH；1996年4月VICH3/28/202345第45頁，共125頁。ICH/VICH工作目標(biāo)在法規(guī)管理局與工業(yè)界之間，就三方技術(shù)要求的差異性進(jìn)行的建設(shè)性對話；促進(jìn)更加廣泛的統(tǒng)一；不影響藥品安全性前提下，統(tǒng)一研發(fā)技術(shù)要求，增加人用、獸用、原材料來源；在三方領(lǐng)域內(nèi)為統(tǒng)一藥品注冊技術(shù)要求做出實(shí)質(zhì)性的建議；等等。3/28/202346第46頁，共125頁。ICH/VICH指導(dǎo)委員會（SC）成員EU歐盟USA日本2–4人2–4人2–4人觀察員澳洲，新西蘭，（1-3人）秘書處3/28/202347第47頁，共125頁。ICH/VICH組織結(jié)構(gòu)專家工作組質(zhì)量安全毒性臨床生物抗菌劑耐藥性藥不眠癥生物蠕蟲目標(biāo)動物3/28/202348第48頁，共125頁。FDA簡介3/28/202349第49頁，共125頁。FDA的任務(wù)及時審理新藥，從而促進(jìn)大眾健康

力求安全有效，從而保護(hù)大眾健康3/28/202350第50頁，共125頁。FDA的使命1、公民健康機(jī)構(gòu)：食品、藥品、醫(yī)療器械

2、消費(fèi)者保護(hù)機(jī)構(gòu)：FDA管理的產(chǎn)品占美

國人年消費(fèi)的25％

3、執(zhí)法機(jī)構(gòu)：食品、藥品管理監(jiān)督，參與

海關(guān)管理3/28/202351第51頁，共125頁。原料藥注冊程序歐洲EDMF/ASMF歐洲藥物檔案，一個制劑一個申請分為公開部分，保密部分按照CTD文件的格式進(jìn)行編寫3/28/202352第52頁，共125頁。原料藥注冊程序歐洲CEP證書程序歐洲藥典適用性證書與EDMF相比，大大減少了管理負(fù)擔(dān)：只需集中申報、審閱一份文件；變動更加容易：只需向一家管理機(jī)構(gòu)申報；便于對文件進(jìn)行微小變動：每5年更新一次；減少了客戶的書面工作，省略了DMF缺陷信。3/28/202353第53頁，共125頁。美國DMF文件DMF（drugmasterfile）是由個人（DMF持有人）提交的FDA的資料，允許持有人能夠在申請INDA、NDA、ANDA等時可以引用DMF的內(nèi)容，或允許持有人授權(quán)給其它人作為FDA申請的支持文件而不必公開其內(nèi)容。原料藥注冊程序3/28/202354第54頁，共125頁。原料藥注冊程序DMF是提交給FDA的、提供有關(guān)一種或多種人用藥的生產(chǎn)、處理、包裝和儲存過程中所使用的設(shè)施設(shè)備、工藝方法和物料用品的詳細(xì)機(jī)密資料的技術(shù)文件。法律或FDA規(guī)則并不強(qiáng)制要求提交DMF，是否提交完全由持有人自行決定。DMF中的資料可用于支持INDA、NDA、ANDA、其他DMF、出口藥申請或?qū)ι鲜鑫募男抻喓脱a(bǔ)充。DMF也可以不公開地結(jié)合進(jìn)新藥申請或補(bǔ)充中。3/28/202355第55頁，共125頁。原料藥注冊程序DMF并不能替代INDA、NDA、ANDA或出口藥申請。FDA不對其做出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的決定。只有在進(jìn)行IND、NDA、ANDA或出口藥申請審查時，F(xiàn)DA才對DMF的技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行審查。3/28/202356第56頁，共125頁。原料藥的FDA申請與藥物檔案（DMF）原料藥申請遞交II型DMF。目前申請的文件編寫采用CTD格式。DMF文件的基本內(nèi)容：（1）一般信息。（2）生產(chǎn)。（3）結(jié)構(gòu)確證。3/28/202357第57頁，共125頁。原料藥的FDA申請與藥物檔案（DMF）DMF文件的基本內(nèi)容：（4）原料藥控制（5）對照品（6）包裝容器和密封方式（7）穩(wěn)定性3/28/202358第58頁，共125頁。原料藥現(xiàn)場檢查要求

及常見問題

3/28/202359第59頁，共125頁。主要議題現(xiàn)場檢查的程序現(xiàn)場檢查的檢查重點(diǎn)與檢查實(shí)踐現(xiàn)場檢查的常見問題3/28/202360第60頁，共125頁。FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查：Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

GuidanceforIndustry

Q7GoodManufacturingPractice

Guidancefor

ActivePharmaceuticalIngredients

3/28/202361第61頁，共125頁。FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于無菌原料藥無菌部分－－除菌過濾后

Current

GoodManufacturingPractice（cGMP）.發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（CodeofFederalRegulations)的第210和第211條款中.3/28/202362第62頁，共125頁。歐洲EDQM對原料藥檢查的依據(jù)對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查：Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

EUGMPTheRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolume4GoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUsePartII:BasicRequirementsforActiveSubstancesusedasStartingMaterials3/28/202363第63頁，共125頁。歐洲EDQM對原料藥檢查的依據(jù)對于無菌原料藥無菌部分－－除菌過濾后

EUGMP附錄13/28/202364第64頁，共125頁。2009年歐洲EDQM檢查回顧不符合的生產(chǎn)現(xiàn)場呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，2007年18%，2008年21%，2009年34%。這是在EDQM能力范圍內(nèi)，利用所有不同渠道的現(xiàn)有信息以及按照風(fēng)險為本方法主評估，所鑒別出的具有不符合要求的生產(chǎn)現(xiàn)場的結(jié)果。2009年審查了29個生產(chǎn)地（16個在中國，10個在印度，2個在歐洲，1個在亞洲）10個生產(chǎn)地點(diǎn)不符合要求CEP證書懸停：10個CEP文件停止審查：8個吊銷CEP：2個3/28/202365第65頁，共125頁。檢查組成員美國FDA現(xiàn)場檢查：1或2名檢查員，4-5天FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠進(jìn)行2－3日的檢查。近年來，改為每次派兩人(一位檢查官和一位藥物審查化學(xué)家或微生物學(xué)家)到藥廠進(jìn)行4－5日的檢查。

預(yù)備會議約2－3小時

現(xiàn)場檢查約2.5－3日

文件檢查約1－1.5日

總結(jié)會議約半天。3/28/202366第66頁，共125頁。檢查組成員歐洲EDQM現(xiàn)場檢查：歐洲藥典成員國內(nèi)的檢查：2名PhEur成員國檢查員+1名被檢查者所在國檢查員非歐洲藥典成員國的檢查：1或2名PhEur成員國檢查員+被檢查者所在國地方檢查員（邀請參加）1名EDQM證書處官員3/28/202367第67頁，共125頁。檢查時流程重大缺陷中止或取消證書通知相關(guān)部門現(xiàn)場檢查書面通知確認(rèn)安排確認(rèn)行程遞交SMF

檢查日程和文件實(shí)施檢查宣讀檢查發(fā)現(xiàn)確認(rèn)整改/正式缺陷信授予證明信通過3/28/202368第68頁，共125頁。執(zhí)行檢查（首次會議）第一天首次會議檢查官陳述檢查范圍和目的企業(yè)進(jìn)行公司整體介紹（15分鐘）－公司總體情況公司，包括歷史沿革；－公司GMP方面取得的成績；－被檢查產(chǎn)品的相關(guān)信息（從原料的供應(yīng)到成品的客戶的介紹，適當(dāng)包括硬件設(shè)施）；確定檢查的日程和安排3/28/202369第69頁，共125頁。首次會議公司QA系統(tǒng)介紹（45分鐘）－公司的質(zhì)量管理系統(tǒng)，包括方針和意識等；－組織機(jī)構(gòu)及人員介紹（包括資質(zhì)和培訓(xùn)）；－原料，中間體，成品的放行程序介紹；－供應(yīng)商審計和批準(zhǔn)的原則，相關(guān)的取樣頻次；－文件和記錄（與產(chǎn)品相關(guān)）的說明－驗(yàn)證方針；－投訴，召回的處理程序；－OOS結(jié)果和偏差結(jié)果的處理程序；－年度質(zhì)量回顧目前生產(chǎn)工藝流程介紹3/28/202370第70頁，共125頁。執(zhí)行檢查現(xiàn)場檢查（物料倉庫，公用設(shè)施，溶劑回收，生產(chǎn)一般區(qū)，潔凈區(qū)，實(shí)驗(yàn)室）檢查員現(xiàn)場信息的收集方式a)記錄“日志”（筆記本）b)照片（人員、設(shè)備等）c)文件副本3/28/202371第71頁，共125頁。執(zhí)行檢查一般情況下，檢查日程會包括每天的開始和結(jié)束時間，午餐時間一般是1小時；檢查日程安排很緊，不排除延長每日檢查時間的情況；檢查組每天檢查結(jié)束，一般情況會將當(dāng)日發(fā)現(xiàn)的主要問題與廠方溝通當(dāng)日檢查結(jié)束一般情況會告知明天的日程安排和檢查內(nèi)容檢查過程中發(fā)現(xiàn)問題的及時解決與整改整改報告的及時反饋3/28/202372第72頁，共125頁。執(zhí)行檢查（末次會議）最后一天結(jié)束會議（檢查員內(nèi)部碰頭會）檢查員將宣布檢查缺陷；公司可就不能接受的提法提出異議和解釋,在雙方取得一致意見后，公司作出接受檢查結(jié)果的表態(tài)。檢查官的正式書面報告將在檢查結(jié)束后6周內(nèi)提供給廠方，后要求廠方提供整改報告。3/28/202373第73頁，共125頁。檢查重點(diǎn)與ICHQ7的符合性/EUGMP指南partII與CEP申請文件的符合性與CGMP的符合性，與申報DMF文件的一致性3/28/202374第74頁，共125頁。FDA系統(tǒng)檢查法對于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場檢查按照7356.002F（APIPROCESSINSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場檢查。六大系統(tǒng)包括：質(zhì)量系統(tǒng)，廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)。3/28/202375第75頁，共125頁。質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（1）產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次）1)SOP與具體內(nèi)容的逐項(xiàng)對比檢查；2）對于具體的變更的回顧，核對變更記錄。3）檢查回顧是否徹底，調(diào)查是否充分，是否有最終的結(jié)論3/28/202376第76頁，共125頁。質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（2）投訴審查（質(zhì)量與物料）1）審查臺帳，最近一年的，以及以前的記錄；2）相應(yīng)品種投訴少，其它品種的審查；3）根據(jù)臺帳，SOP查具體的處理記錄；4）投訴SOP中的調(diào)查，解決的時間規(guī)定；5）現(xiàn)場取證和解決問題的相關(guān)記錄檢查；3/28/202377第77頁，共125頁。質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（3）偏差處理1）查重大偏差的記錄，調(diào)查報告，處理結(jié)果；2）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)失敗的處理；3）出現(xiàn)偏差后的整改和預(yù)防性措施（CAPA)4）明確責(zé)任人，跟蹤偏差完成。3/28/202378第78頁，共125頁。質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（4）變更控制1）由投訴和偏差處理等信息，進(jìn)一步檢查變更控制；2）變更后的評估，記錄，培訓(xùn)，跟蹤。3）已經(jīng)發(fā)生變化，沒有履行變更控制程序。4）公司地址的變更，廠房擴(kuò)建；平面圖的變更；文件的變更等情況的重視；3/28/202379第79頁，共125頁。質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（5）重加工/返工1）檢查確定的返工工藝；2）實(shí)際是否發(fā)生返工；3）重加工是否出現(xiàn)；4）結(jié)合退貨成品的處理；3/28/202380第80頁，共125頁。質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（6）退貨與銷毀1）檢查物料倉庫，退貨的位置，記錄，銷毀記錄；2）成品的投訴后的退貨處理；3/28/202381第81頁，共125頁。質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（7）不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中間體；3）不合格成品；4）與投訴，退貨，召回，返工的結(jié)合檢查。3/28/202382第82頁，共125頁。質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（8）培訓(xùn)/QU人員資格確認(rèn)1）人員的職責(zé)以及人員資格的文件規(guī)定，特別是QA人員；2）培訓(xùn)SOP中關(guān)于GMP的內(nèi)容要求（每年持續(xù)），相應(yīng)記錄中GMP培訓(xùn)；3）特定操作培訓(xùn)；4）培訓(xùn)每年的逐步增加；5）各種變更后的培訓(xùn)。3/28/202383第83頁，共125頁。質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（9）自檢1）自檢的依據(jù)，時間和計劃；2）自檢SOP及自檢人員的培訓(xùn)；3）交叉自檢；4）自檢的整改與CAPA；3/28/202384第84頁，共125頁。質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（10）風(fēng)險管理1）風(fēng)險的相應(yīng)SOP；2）風(fēng)險分析報告；3/28/202385第85頁，共125頁。質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（11）物料，中間產(chǎn)品，成品的放行1）放行的SOP；2）放行人員的確定與職責(zé)；3）放行人員的委托函3/28/202386第86頁，共125頁。質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（12）成品召回1）召回的SOP；2）模擬召回記錄；3/28/202387第87頁，共125頁。物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)起始物料，容器的標(biāo)識儲存條件（溫濕度控制，防蟲鼠）所有APIs和物料的儲存，包括已返工物料，在待驗(yàn)狀態(tài)下直到經(jīng)檢驗(yàn)或測試并準(zhǔn)予放行代表性樣品的取樣，檢驗(yàn)或測試應(yīng)使用恰當(dāng)?shù)姆椒ú⑴c質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對照3/28/202388第88頁，共125頁。物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評價系統(tǒng)

起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格

起始物料，中間體或容器的復(fù)驗(yàn)/復(fù)檢

物料、容器先進(jìn)先出的原則

不合格物料的隔離和及時處理

容器和密封物不應(yīng)釋放，起反應(yīng)或吸附3/28/202389第89頁，共125頁。物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)API的批銷售記錄任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）計算機(jī)化或自動化工藝的確認(rèn)/驗(yàn)證和安全性用于API生產(chǎn)的工藝用水是否適用，包括水系統(tǒng)設(shè)計，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行

3/28/202390第90頁，共125頁。物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（4）用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（例如用來噴入反應(yīng)罐的氣體），包括氣體系統(tǒng)設(shè)計，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行3/28/202391第91頁，共125頁。物料系統(tǒng)倉庫現(xiàn)場檢查：1.防鼠設(shè)施；2.初驗(yàn)和取樣問題，取樣SOP；3.產(chǎn)品的出入庫log；4.關(guān)于取樣證的核對；3/28/202392第92頁，共125頁。物料系統(tǒng)倉庫現(xiàn)場（續(xù)前）：1.看各倉庫的溫度計的位置和具體溫度標(biāo)準(zhǔn)，查校驗(yàn)的合格證；2.看物料標(biāo)簽是否有儲存特殊要求的物料，倉庫的溫度分布圖；3.記錄成品批號，原料批號，查產(chǎn)品的COA；4.取樣間，清潔問題，位置問題；5.不合格品庫的位置；6.取樣工具的位置，維保，清潔問題；7.提供近期的各倉庫的溫度記錄；8.倉庫的衛(wèi)生；3/28/202393第93頁，共125頁。物料系統(tǒng)溶劑儲存；溶劑回收系統(tǒng)；回收溶劑的批號，COA，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使用位置；過濾器上的壓力表的檢查，溶劑分裝，清潔SOP；產(chǎn)品批號，尾料批號；3/28/202394第94頁，共125頁。廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）設(shè)施系統(tǒng)清潔和維護(hù)設(shè)施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料（如青霉素，β-內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等）的專用區(qū)域或污染控制3/28/202395第95頁，共125頁。廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風(fēng)以及空氣調(diào)節(jié)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設(shè)施

執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)

廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)3/28/202396第96頁，共125頁。廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）設(shè)備系統(tǒng)適宜的設(shè)備安裝，運(yùn)行，性能確認(rèn)

符合預(yù)期用途的恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計，足夠大小以及合適的位置

在工藝條件下，設(shè)備表面不應(yīng)因起反應(yīng)，釋放或者吸收物料而改變物料質(zhì)量

設(shè)備（如反應(yīng)罐，儲罐）和固定安裝的工藝管路應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識

3/28/202397第97頁，共125頁。廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（4）與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)（如潤滑劑，加熱液或冷卻劑）不應(yīng)與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸應(yīng)審核清潔程序、清潔驗(yàn)證和消毒方法，以確認(rèn)殘留，微生物，適宜時內(nèi)毒素的污染已被減少到低于按科學(xué)方法建立的恰當(dāng)?shù)乃皆O(shè)備確認(rèn)，校準(zhǔn)和維護(hù)，包括計算機(jī)確認(rèn)/驗(yàn)證和安全3/28/202398第98頁，共125頁。廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（5）用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行校驗(yàn)

設(shè)備發(fā)生變更時的控制系統(tǒng)

任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)3/28/202399第99頁，共125頁。公用工程系統(tǒng)飲用水系統(tǒng)：儲罐，清潔記錄，檢驗(yàn)報告；純化水系統(tǒng)：1.系統(tǒng)驗(yàn)證；2.系統(tǒng)安裝；平面系統(tǒng)介紹；3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；4.系統(tǒng)的清潔與消毒；5.系統(tǒng)的取樣點(diǎn)位置和盲管，排空點(diǎn)；6.過去6個月的純化水的趨勢分析報告；7.取樣SOP；3/28/2023100第100頁，共125頁。公用工程系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng)：1.潔凈空氣的標(biāo)準(zhǔn)；2.系統(tǒng)圖；3.控制要求；4.空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證；5.系統(tǒng)監(jiān)控；壓縮空氣系統(tǒng)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，終端過濾無菌空氣系統(tǒng)3/28/2023101第101頁，共125頁。生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)生產(chǎn)工藝規(guī)程建立與執(zhí)行工藝變更的控制關(guān)鍵操作的明確和控制關(guān)鍵偏差的記錄與調(diào)查實(shí)際收率與理論收率的比較對于特定生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)時限要求3/28/2023102第102頁，共125頁。生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）中間體和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性過程控制的執(zhí)行和記錄過程取樣的控制母液回收，批準(zhǔn)的規(guī)程，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶劑的回收和再利用，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗(yàn)多功能的設(shè)備預(yù)防交叉污染的措施3/28/2023103第103頁，共125頁。生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）工藝驗(yàn)證，包括計算機(jī)系統(tǒng)批生產(chǎn)記錄任何偏差的記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)中涵蓋）3/28/2023104第104頁，共125頁。生產(chǎn)現(xiàn)場系統(tǒng)和設(shè)備專用的問題；生產(chǎn)現(xiàn)場全部內(nèi)容，與申報文件中工藝描述對照檢查現(xiàn)場；現(xiàn)場設(shè)備的清潔問題；設(shè)備的維保記錄；備品備件的位置（過濾袋）；現(xiàn)場的管理問題；3/28/2023105第105頁，共125頁。生產(chǎn)現(xiàn)場潔凈區(qū)1.物料傳遞問題；2.潔凈度要求；3.更衣程序，現(xiàn)場操作；4.物料的開口和污染的防護(hù)；5.干燥設(shè)備的檢查；6.粉碎設(shè)備檢查；7.清潔間檢查；3/28/2023106第106頁，共125頁。包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)包裝和貼簽的變更控制標(biāo)簽的儲存（待驗(yàn)問題）不同API使用的，外觀相似的標(biāo)簽的管理包裝的記錄，包括標(biāo)簽的樣張標(biāo)簽的控制，使用標(biāo)簽與法定標(biāo)簽的比較貼簽后的成品的最終檢查3/28/2023107第107頁，共125頁。包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）進(jìn)廠標(biāo)簽的檢查標(biāo)簽數(shù)量的核對，包括使用，銷毀和剩余數(shù)量與發(fā)放數(shù)量的比較不同批次產(chǎn)品同時包裝的控制標(biāo)簽上的有效期和復(fù)驗(yàn)期包裝操作的驗(yàn)證任何偏差的記錄3/28/2023108第108頁，共125頁。實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備，儀器管理分析儀器和設(shè)備的計量與維保計算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)品分析方法驗(yàn)證，色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適用性取樣及樣品的管理3/28/2023109第109頁，共125頁。實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）任何偏差的記錄；完整的分析記錄，分析結(jié)果總結(jié)OOS結(jié)果的處理雜質(zhì)研究穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)微生物限度檢查管理3/28/2023110第110頁，共125頁。文件檢查批生產(chǎn)記錄；驗(yàn)證主計劃；工藝驗(yàn)證報告；偏差報告；變更報告；投訴處理記錄；不合格品的處理SOP，記錄；3/28/2023111第111頁，共125頁。文件檢查現(xiàn)場記錄的原料，中間體，成品的批號的COA；批號的編制SOP，包括尾料；自檢S