泌尿系腫瘤的免疫治療研究匯總

泌尿系腫瘤的免疫治療目錄膀胱癌免疫治療晚期腎癌免疫治療3已有多個免疫檢查點(diǎn)抑制劑被獲批治療膀胱癌或正處于研發(fā)階段，為該領(lǐng)域帶來了重大突破11.MoralesA,etal.JUrol.1976:116(2):180-183.2.FDABCGapproval.1998.3.Hematology/Oncology(Cancer)Approvals&SafetyNotifications./drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm279174.htm.AccessedMay24,2017.4.ClinicalT,2017.5.NCI./news-events/cancer-currents-blog/2017/approvals-fda-checkpoint-bladder.AccessedMay24,2017.6.PembrolizumabCHMPsummaryofopinion.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/003820/WC500231699.pdf.AccessedAugust28,2017.7.PembrolizumabEMAApproval./news-release/oncology-newsroom/european-commission-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-treatment-.AccessedSeptember6,2017.8.TecentriqCHMPsummaryofopinion.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/004143/WC500231701.pdf.AccessedAugust24,2017.9.Opdivo[SMPC]SwordsLaboratoriest/aBristol-MyersSquibbCruiserathBiologics.,Dublin,Ireland:2017.1976199820162017Atezolizumab是首個被FDA批準(zhǔn)用于治療膀胱癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑

（目前已有三種免疫檢查點(diǎn)抑制劑被獲批用于治療膀胱癌）3膀胱癌治療的發(fā)展歷程卡介苗被獲批用于治療表淺性膀胱癌2Morales采用卡介苗膀胱內(nèi)給藥作為膀胱癌的免疫治療1多項有關(guān)Pembrolizumab的試驗正在進(jìn)行中，這充分表明了默沙東制藥公司致力于膀胱癌免疫治療的重大決心4美國：作為不適合接受順鉑治療的膀胱癌一線治療

Atezolizumab首先被FDA批準(zhǔn)

5

，隨后Pembolizumab也被獲批3美國：作為膀胱癌二線治療

Nivolumab是第二個被FDA批準(zhǔn)用于膀胱癌二線治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑3，隨后Durvalumab3

、Avelumab3和Pembrolizumab陸續(xù)獲批(所有免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為二線治療均被獲批).3

歐盟：作為膀胱癌二線治療Nivolumab是首個被獲批作為膀胱癌二線治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑9Atezolizumab獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的正面評價8Pembrolizumab獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的正面評價并被獲批6,7歐盟：作為不適合接受順鉑治療的膀胱癌一線治療

Pembrolizumab獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的正面評價并被獲批6,7Atezolizumab獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的正面評價84抗PD-(L)1靶向治療目前已被用于mUC的一線和二線治療1–4CT=

CT軸面掃描技術(shù);DDMVAC=劑量密集的甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星和順鉑;GC=吉西他濱/順鉑;JPN=Japan;MIBC=肌層浸潤膀胱癌;mUC=轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌;NMIBC=非肌層浸潤膀胱癌;PD-1=程序性死亡受體-1;PD-L1=程序性死亡配體-1;RT=放療;SOC=標(biāo)準(zhǔn)治療;TURBT=經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù);US/EU=美國/歐盟.1.NCCNClinicalPracticeGuidelines.BladderCancerV2.2018..AccessedMarch9,2018.2.EAUGuidelinesonNon-muscle-invasiveBladderCancer./guideline/non-muscle-invasive-bladder-cancer/#7.AccessedAugust22,2017.3.EAUGuidelinesonMuscle-invasiveBladderCancer./guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/#7AccessedAugust22,2017.4.Bellmuntetal.AnnOncol2014;25:iii40-iii48采用膀胱鏡檢查、TURBT+/-活檢、組織學(xué)檢查進(jìn)行診斷，采用影像學(xué)檢查（首選CT掃描）進(jìn)行疾病分期NMIBCMIBCTURBT絲裂霉素

(或在日本則采用蒽環(huán)類)BCG絲裂霉素

(日本)(US/EU)表柔比星、戊柔比星、吉西他濱,卡介苗難治性低風(fēng)險高風(fēng)險F如治療失敗則按照轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療DDMVACGC膀胱切除術(shù)RTSOCCMV2線化療(新輔助/輔助)轉(zhuǎn)移性RTDDMVACGC化療紫杉類卡鉑長春氟寧(EU)臨床試驗各種化療（首選以鉑類為基礎(chǔ)的化療+紫杉醇）PembrolizumabAtezolizumabNivolumabDurvalumabAvelumab2線GC/MVAC難治性不適合接受順鉑治療PembroAtezo目前已制定了強(qiáng)有力的臨床研究計劃以評價

Pembrolizumab在早期和晚期膀胱癌中的應(yīng)用Cis=原位癌;NMIBC=非肌層浸潤膀胱癌;ORR=客觀緩解率;OS=總生存;PFS=無進(jìn)展生存;

RFS=無復(fù)發(fā)生存;SD=疾病穩(wěn)定;;TURBT=經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù).NotesviewshowsNCTnumbersorlatestdatapresentations.低風(fēng)險NMIBC中-高風(fēng)險NMIBC(包括CIS)局部晚期

MIBC2線/復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性

KN-045III期IMvigor210c2II期IMvigor211III期CM-032CM-275DurvaI/II期AvelumabI期TURBT+單藥,圍手術(shù)期,膀胱內(nèi)化療1線治療(卡介苗)維持治療(卡介苗)卡介苗難治性KN-057II期AtezoI/II期新輔助治療輔助治療KN-123III期IMvigor010III期CM-274III期DurvaIII期適合接收順鉑治療不適合接受順鉑治療

KN-052II期IMvigor210C1II期在獲得緩解/SD后給予維持治療JAVELINBladder

100III期膀胱切除術(shù)非肌層浸潤膀胱癌肌層浸潤膀胱癌轉(zhuǎn)移性膀胱癌適合接受順鉑治療：PFS7個月、OS14個月、ORR~43%–50%不適合接受順鉑治療：當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療：PFS6個月,OS9個月,ORR~40%當(dāng)前的2線Atezolizumab標(biāo)準(zhǔn)治療：PFS2.1-2.6個月、OS7.9個月、ORR16%當(dāng)前的2線Pembrolizumab標(biāo)準(zhǔn)治療：PFS2.1個月、OS10.3個月、ORR21.1%輔助治療:當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療：3年RFS率為40%–50%,OS為6.4年卡介苗難治性：

目前的標(biāo)準(zhǔn)治療：對卡介苗治療失敗的患者經(jīng)2線化療后，RFS<20%1線轉(zhuǎn)移性

KN-361III期IMvigor130III期DANUBEIII期2線+BISCAYPI晚期膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療（2018年）適合接受順鉑治療的患者不適合接受順鉑治療的患者ORR:39%to64%OS:12-15個月[1,2]ORR:~23%[4]OS:15.9個月卡鉑方案抗PD-1/PD-L1藥物ORR:15%to27%[3]OS:10.3個月

1.vonDerMaaseH,etal.JClinOncol.2000;18:3068-3077.2.SternbergCN,etal.EurJCancer.2006;42:50-54.3.BellmuntJ,etal.NEnglJMed.2017;376:1015-1026.4.BalarAV,etal.Lancet.2017;389:67-76.5.DeSantisM,etal.JClinOncol.2012;30:191-199.ORR:~38%[5]OS:~9-16個月以順鉑為基礎(chǔ)的方案在不適合接受順鉑治療的膀胱癌患者中獲批的一線免疫治療藥物ORR,%DCR(CR+PR+SD),%OSAtezolizumab[1](N=119)總體患者:23IC2/3:28IC1/2/3:2430中位值:15.9個月Pembrolizumab[2](n=370)總體患者:24CPS>10%:39CPS1%-10%:20CPS<1%:11476個月OS率:67%Atezolizumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市。1.BalarAV,etal.Lancet.2017;389:67-76.2.BalarAV,etal.LancetOncol.2017;18:1483-1492.體力狀態(tài)評分≥2聽力損失≥2級外周神經(jīng)病變≥2級NYHAIII級CrCl<60mL/分主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：DOR,PFS,OS,安全性;明確高PD-L1表達(dá)的界值探索性終點(diǎn)：候選生物標(biāo)記物和療效之間的關(guān)聯(lián)性數(shù)據(jù)截止日期：2017年3月9日中位隨訪期：9.5個月(范圍：0.1–23個月)患者晚期尿路上皮癌既往未針對轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行過化療ECOGPS0-2不適合接受順鉑治療:CrCl<60mL/分ECOGPS2≥2級神經(jīng)病變或聽力損失

NYHAIII級心力衰竭治療直至24個月經(jīng)證實的PD不可耐受的毒性患者退出研究Pembrolizumab

200mgQ3WN=370治療前采集標(biāo)本以進(jìn)行生物標(biāo)記物分析CrCl=肌酐清除率;DOR=緩解持續(xù)時間;ECOGPS=東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分;NYHA=紐約心臟學(xué)會;ORR=總緩解率;OS=總生存;PD=疾病進(jìn)展;PD-L1=程序性死亡配體-1;PFS=無進(jìn)展生存;Q3W=每3周1.O’DonnellPH,etal.PresentedatASCO2017;Abstract4502.Pembrolizumab一線治療不適合接受順鉑方案的局部晚期和不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（KEYNOTE-052）：一項多中心、單組、2期試驗經(jīng)證實的客觀緩解率1數(shù)據(jù)截止日期：2017年3月9日.由中心影像學(xué)評價委員會根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價.此外有31例患者因死亡、撤回知情同意書、失訪或開始新的抗腫瘤治療而未進(jìn)行基線后腫瘤評價，另有9例患者進(jìn)行了至少一次基線后腫瘤評價，但均被確定為病灶不可評價.

a與2016年9月1日數(shù)據(jù)截止時的結(jié)果相比.

CI=可信區(qū)間;ORR=總緩解率;RECIST=實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn).1.O’DonnellPH,etal.PresentedatASCO2017;Abstract4502.

總體人群N=370

n%95%CI客觀緩解率1082925–34完全緩解2775–10部分緩解812218–27疾病穩(wěn)定671814–22疾病進(jìn)展1554237–47隨著隨訪期的進(jìn)一步延長a:ORR提升了5%

新增加了10例緩解新增加了9例部分緩解

CPS<10%

n=185CPS≥10%

n=80

n%95%CIn%95%CI客觀緩解率422317–29415140–63完全緩解531–6141810–28部分緩解372015–27273424–45疾病穩(wěn)定351914–25151911–29疾病進(jìn)展864737–54192415–35經(jīng)證實的客觀緩解率：驗證集1數(shù)據(jù)截止日期：2017年3月9日.由中心影像學(xué)評價委員會根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價.370例患者中有361例具有CPS和ORR數(shù)據(jù).在CPS<10%的患者中，有17例患者因死亡、撤回知情同意書、失訪或開始新的抗腫瘤治療而未進(jìn)行基線后腫瘤評價，5例患者接受了至少一次基線后腫瘤評價但均被確定為病灶不可評價.在CPS>10%的患者中，有5例患者未進(jìn)行基線后腫瘤評價.

CI=可信區(qū)間;CPS=聯(lián)合陽性評分;

ORR=總緩解率;RECIST=實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn).1.O’DonnellPH,etal.PresentedatASCO2017;Abstract4502.CPS=PD-L1–染色細(xì)胞數(shù)(腫瘤細(xì)胞,淋巴細(xì)胞,巨噬細(xì)胞)腫瘤活細(xì)胞總數(shù)較長期的隨訪結(jié)果證實，對于不適合接受順鉑治療的晚期尿路上皮癌患者，Pembrolizumab一線治療可提供具有臨床意義和持久的抗腫瘤活性總體患者的ORR為29%各亞組患者均觀察到了腫瘤緩解中位緩解持續(xù)時間尚未達(dá)到未觀察到新的安全性信號針對PD-L1表達(dá)的分析結(jié)果顯示，CPS≥10%是預(yù)測腫瘤緩解的最佳界值CPS≥10%的患者的ORR為51%(驗證集)CPS=聯(lián)合陽性評分;ORR=總緩解率.1.O’DonnellPH,etal.PresentedatASCO2017;Abstract4502.結(jié)論11.O’DonnellPH,etal.Presentedat:2017ASCO;June2-6,2017;Chicago,Illinois;abstr4502.不適合接受順鉑治療的患者：

應(yīng)接受免疫治療還是以卡鉑為基礎(chǔ)的化療？研究終點(diǎn)Atezolizumab[1]Pembrolizumab[2](關(guān)鍵的II期試驗)卡鉑+吉西他濱[3](II期試驗)卡鉑+吉西他濱[4](EORTCII/III期試驗)ORR,%約24（在經(jīng)選擇的患者中最高達(dá)39%）38.336.1（經(jīng)證實）DCR,%約30-4563.374.0（未經(jīng)證實）TTP/PFS,月約2-37.65.8DoR,月NR5.0NROS,月15.9[1]16.39.3毒性乏力腹瀉瘙癢皮疹免疫相關(guān)不良事件3/4級：16%貧血中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱惡心、嘔吐3級：18.3%4級：51.7%9.3%的患者發(fā)生了嚴(yán)重的急性毒性：血小板減少（4級）腎毒性（3/4級）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱黏膜炎（3/4級）2例患者死亡Atezolizumab未在中國大陸地區(qū)獲批上市。1.BalarAV,etal.Lancet.2017;389:67-76.2.BalarAV,etal.LancetOncol.2017;18:1483-1492.3.BamiasA,etal.Cancer.2006;106:297-303.4.DesantisM,etal.JClinOncol.2012;30:191-199.Pembrolizumab在鉑類治療失敗患者中的應(yīng)用：

KEYNOTE-045Pembrolizumab對比研究者選擇的方案（紫杉醇、多西他賽或長春氟寧）治療復(fù)發(fā)性晚期尿路上皮癌的3期試驗（KEYNOTE-045）:2年隨訪結(jié)果關(guān)鍵的受試者標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生于腎盂、輸尿管、膀胱或尿道的尿路上皮癌以移行細(xì)胞為主經(jīng)1-2線含鉑化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或經(jīng)圍手術(shù)期含鉑化療后12個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)ECOG體力狀態(tài)評分0-2可獲取腫瘤標(biāo)本以評價生物標(biāo)記物分層因素ECOG體力狀態(tài)評分（0/1vs2）血紅蛋白水平（<10vs≥10g/dL）肝轉(zhuǎn)移（是vs否）距末次化療給藥的時間（<3vs≥3個月）Pembrolizumab200mgIVQ3W紫杉醇175mg/m2Q3W或多西他賽75mg/m2Q3W或長春氟寧320mg/m2Q3WR（1:1）N=542KEYNOTE-045：研究設(shè)計（NCT02256436）共同主要終點(diǎn)：OS和PFSa關(guān)鍵的次要終點(diǎn)：ORR、DOR、安全性腫瘤緩解：由處于盲態(tài)的獨(dú)立中心評價委員會根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價納入了未經(jīng)選擇和根據(jù)生物標(biāo)記物選擇的患者a在ITT人群和聯(lián)合陽性評分≥10%的人群中進(jìn)行評價N=270N=272OS：總體患者化療患者數(shù)化療a基于Cox回歸模型，以治療作為共變量，并根據(jù)ECOGPS（0/1vs2）、肝轉(zhuǎn)移（是vs否）、血紅蛋白（<10vs≥10g/dL）和距既往完成化療的時間（<3vs≥3個月）。b基于分層log-rank檢驗以分析單側(cè)P值。數(shù)據(jù)截止日期：2017年10月26日1、BellmuntJetal.NEnglJMed,2017;376:1015-1026.24個月時，化療組有60.6%的患者接受了免疫治療，其中有部分患者交叉接受了Pembrolizumab治療。OS,%44.4%29.8%27.0%14.3%事件，nHR（95%CI）aPbPembro1550.730.0022化療179（0.59-0.91）14.4個月隨訪1事件，nHR（95%CI）aPbPembro1990.700.00017化療218（0.57-0.85）27.7個月隨訪中位OS，月（95%CI）：10.3個月（8.0-12.3個月）7.3個月（6.1-8.1個月）Pembro時間（月）化療時間（月）中位OS：Pembro：8.0個月化療：4.9個月患者數(shù)化療時間（月）a基于Cox回歸模型，以治療作為共變量，并根據(jù)ECOGPS（0/1vs2）、肝轉(zhuǎn)移（是vs否）、血紅蛋白（<10vs≥10g/dL）和距既往完成化療的時間（<3vs≥3個月）。b基于分層log-rank檢驗以分析單側(cè)P值。數(shù)據(jù)截止日期：2017年10月26日中位OS：Pembro：10.8個月化療：7.7個月OS：CPS≥10和CPS<10的患者事件，nHR（95%CI）aPbPembro530.560.00153化療71（0.38-0.82）事件，nHR（95%CI）aPbPembro1390.750.00859化療144（0.59-0.95）40.0%26.9%28.6%13.5%OS,%45.9%31.0%26.2%14.0%Pembro化療PembroCPS≥10%CPS<10%患者，%（95%CI）化療客觀緩解率仍處于緩解的患者，%時間（月）由處于盲態(tài)的獨(dú)立中心評價委員會根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價數(shù)據(jù)截止日期：2017年10月26日客觀緩解率和緩解持續(xù)時間中位至緩解的時間（范圍）中位緩解持續(xù)時間時間（范圍）Pembro化療21.1%N=272化療Pembro特別關(guān)注的不良事件（發(fā)生于≥1例患者）a,b1-2級3-5級1-2級3-5級甲狀腺功能減退肺炎甲狀腺功能亢進(jìn)結(jié)腸炎輸注相關(guān)反應(yīng)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)皮疹腎上腺功能減退腎炎甲狀腺炎垂體炎1型糖尿病肌炎患者，%患者，%甲狀腺功能減退肺炎甲狀腺功能亢進(jìn)結(jié)腸炎輸注相關(guān)反應(yīng)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)皮疹腎上腺功能減退腎炎甲狀腺炎垂體炎1型糖尿病肌炎化療aa基于申辦者提供的特別關(guān)注的不良事件名單（無論是否被研究者確定為與治療或免疫相關(guān)）;列出了相關(guān)的不良事件術(shù)語b各治療組發(fā)生于≥1例患者的特別關(guān)注的不良事件數(shù)據(jù)截止日期：2017年10月26日對于局部晚期或復(fù)發(fā)性尿路上皮癌的二線治療，Pembrolizumab的OS獲益和安全性均優(yōu)于化療，這一療效和安全性優(yōu)勢在2年隨訪期間持續(xù)存在中位OS，（10.3個月vs7.3個月；HR=0.70；P=0.00017）；中位隨訪期為27.7個月12個月OS率，44.4%vs29.8%；24個月OS率，27.0%vs14.3%Pembrolizumab組的ORR和DOR持續(xù)優(yōu)于化療ORR，21%