第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥藥理學(xué)pharmacology第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林的新認(rèn)識與臨床進(jìn)展跟著基礎(chǔ)和臨床研究的發(fā)展，愈來愈多的憑證表示阿司匹林可能有很多新用途。1．防治糖尿病及其并發(fā)癥胰島的含淀粉多肽和胰島素是由在胰島的激素分泌中發(fā)揮主要作用的胰島的β細(xì)胞分泌的。β折疊多肽纖維的堆積作用形成的含淀粉沉淀是包含Ⅱ型糖尿病在內(nèi)的好多淀粉化雜亂性疾病的主要病理體制,在Ⅱ型糖尿病病人中察看到的由含淀粉的多肽構(gòu)成的含淀粉積淀有細(xì)胞毒素作用并有顯然的惹起β細(xì)胞功能退化作用。阿司匹林和其余的非類固醇消炎藥能夠預(yù)防和逆轉(zhuǎn)人類含淀粉多肽的β折疊的構(gòu)造改變，所以，阿司匹林能夠作為保持β細(xì)胞功能的藥物。糖尿病的慢性并發(fā)癥是糖尿病人的大敵，而在糖尿病的并發(fā)癥中，心血管疾病是最主要的，阿司匹林之所以能防治糖尿病引起的心臟病，部分原由就在于它經(jīng)過乙酞化血小板的環(huán)氧酶阻擋了凝血素在體內(nèi)合成。所以，美國糖尿病協(xié)會建議：在沒有出血性禁忌癥的狀況下服用小劑量阿司匹林，能夠作為非糖尿病人群預(yù)防心臟病的一種舉措，而關(guān)于高風(fēng)險的糖尿病患者來說小劑量的阿司匹林應(yīng)用為一種預(yù)防心血管疾病的主要舉措。2．治療膽道蛔蟲在臨床研究中將87例膽道蛔蟲患者分為兩組,Ⅰ組口服阿司匹林，成人每次1g(少兒每次20mg/kg)每日3次。Ⅱ組口服阿托品。結(jié)果,Ⅰ組中雖病情較重患者比Ⅱ組多，但其治愈率、3天內(nèi)痛苦緩解率Ⅰ組都比Ⅱ組高，均勻住院人數(shù)Ⅰ組比Ⅱ組少。可見阿司匹林對膽道蛔蟲的療效優(yōu)于阿托品。初步剖析，蛔蟲合適生活在直腸等堿性環(huán)境中，因為阿司匹林在體內(nèi)分解成水楊酸鹽，改變了膽汁中的酸堿度而產(chǎn)生必定的藥理作用。3．防治老年癡呆阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是一種最常有的老年期癡呆綜合癥。大批回首性研究表示服用NSAIDs的關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者其AD發(fā)病率顯然低于同樣年紀(jì)組AD發(fā)病率。并且跟著AD的發(fā)病體制的研究深入，NSAIDs對AD的預(yù)防和保護(hù)作用也獲得了進(jìn)一步的解說。AD的炎癥病理學(xué)包含：激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、炎性細(xì)胞因子、急性期蛋白質(zhì)、經(jīng)典門路激活因子及其調(diào)理因子、蛋白酶及其克制劑，以上均可致使神經(jīng)細(xì)胞傷害、損壞和死亡。AD的一個特點性病理變化是大腦皮層中存在β淀粉樣蛋白(β-amyloid,β-AP),它是AD形成和發(fā)展的重點要素。β-AP能夠增強各樣傷害性刺激的傷害作用和細(xì)胞因子惹起的炎性反響，這些炎癥反響可惹起神經(jīng)元的嚴(yán)大病變，進(jìn)而引誘更多的神經(jīng)元的凋亡而產(chǎn)生更多的病灶，形成一個不停增強的自己毒性環(huán)路。NSAIDs作為多種炎癥介質(zhì)的克制劑，有效地控制了炎癥病理過程的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而在預(yù)防控制AD中發(fā)揮作用。同時分子生物學(xué)發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶-2(COX-2)是神經(jīng)元的構(gòu)造酶并在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時以及AD大腦病變地區(qū)的基因表達(dá)上浮。NSAIDs特別是選擇性COX-2克制劑經(jīng)過克制COX-2的基因表達(dá)而發(fā)揮作用的。別的波及AD病因的另一種理論是自由基理論，Rich等以為NSAIDs對羥基團(tuán)有粘附作用可除去自由基,進(jìn)而能夠減少AD的炎性反響。但因為AD的發(fā)病體制到現(xiàn)在未最后確立,NSAIDs用于臨床治療AD的機遇還不行熟，但這為AD的臨床治療供給了新思路。4．參加抗癌治療大批體外實驗表示，腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生大批的前列腺素E2(PGE2)，且跟著細(xì)胞的生長增殖,PGE2水平漸漸增高。阿司匹林能克制PG合成酶的活性，使PG的合成和開釋減少，進(jìn)而克制培育的腫瘤細(xì)胞的生長增殖。對實質(zhì)性腫瘤如肺癌、直腸癌、腎癌、皮膚黑色素瘤都是有效的。5．其余經(jīng)臨床實踐證明，阿司匹林不單擁有增強免疫作用，還可防治艾滋病。別的,阿司匹林還可以克制角膜組織糖原生成，令人角膜組織保持彈性，延緩角膜老化，同時可治療角膜炎、白內(nèi)障、葡萄膜炎或鞏膜炎等。臨床研究表示，應(yīng)用阿司匹林可使白內(nèi)障的發(fā)生率減少50%以上。在冠脈搭橋手術(shù)后服用阿司匹林可極大提升病人的生存機遇，美國胸科醫(yī)師學(xué)院2001年就建議病人在接受搭橋手術(shù)后6h開始每日服用32.5mg阿司匹林。臨床使用阿司匹林的注意事項一、不易與阿司匹林同時使用的藥物1．抗炎鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林可使吲哚美辛、炎痛靜、布洛芬等抗炎藥的血藥濃度顯然降低，胃腸道不良反響增添，會加劇病情或惹起胃出血，而療效其實不增強,二者不宜適用。2．降血糖藥：磺酰脲類降糖藥中苯磺丁脲、氯磺丙脲;雙胍類降糖藥降糖靈、優(yōu)降糖均不宜與阿司匹林同時使用。3．糖皮質(zhì)激素：強的松、地塞米松、強的松龍等有刺激胃酸分泌,降低胃及十二指腸粘膜對胃酸的抵擋力，甚至惹起消化道潰瘍。4．利尿藥：如速尿與阿司匹林同用,因競爭腎小管分泌系統(tǒng)而使水楊酸排泄減少造成積蓄中毒。5．維生素類藥：阿司匹林能減少VC在腸內(nèi)汲取且促其排泄，使療效降低，VB1能促進(jìn)阿司匹林分解，加重對胃粘膜的刺激，均不宜適用。6．尿堿化藥：碳酸氫鈉、氨茶堿等增添阿司匹林的溶解度，減少其透膜汲取，同時堿化尿液，減少腎小管汲取，進(jìn)而加快排泄，降低療效。7．尿酸化藥：可減低阿司匹林的排泄，使其血藥濃度高升，毒性反響增添。8．抗凝血藥：雙香豆類抗凝藥如雙香豆素、華法林、新抗凝等。9．苯巴比妥和健腦片，二者能促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)藥酶活性增強，加快阿司匹林的代謝而使療效降低。10．活性炭：活性炭汲取阿司匹林而使阿司匹林的生物利用度降低。二、年邁體弱者或體溫在40℃以上者宜小量應(yīng)用，免得大批出汗體溫驟降而惹起虛脫。解熱時應(yīng)多喝水以利排汗和降溫。三、飲酒前后不行服用阿司匹林，因其可傷害胃粘膜屏障而致出血。四、手術(shù)前一周的患者應(yīng)停用以防出血。五、少兒用藥宜用小兒專用片劑，嬰兒盡量不用。六、嚴(yán)重肝傷害，低凝血酶原癥、維生素K缺少和血友病、胃及十二指腸潰瘍、哮喘患者及孕婦禁用。環(huán)氧化酶同功酶的研究進(jìn)展COX-1被以為是環(huán)氧化酶的穩(wěn)固表達(dá)型，由管家基因所編碼，是一個構(gòu)成酶，它存在于大部分組織中，在一般狀況下濃度保持穩(wěn)固。其功能是合成PG來調(diào)理細(xì)胞的正常生理活性，參加血管舒縮、血小板齊集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及腎功能調(diào)理。其功能與保護(hù)胃腸黏膜、調(diào)理血小板齊集、調(diào)理外周血管阻力和調(diào)理腎血流量散布相關(guān)。NSAIDs對COX-1的克制構(gòu)成了此類藥物不良反響的毒理學(xué)基礎(chǔ)。COX-2被以為是環(huán)氧化酶的引誘型，能夠被細(xì)菌類脂多糖LPS）、白介素-1（IL-1）和佛多酯等多種因子引誘。在炎癥部位能被引誘急劇高升，進(jìn)而惹起炎癥組織中的PG的含量增添，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。NSAIDs對COX-2的克制被以為是其發(fā)揮藥效的基礎(chǔ)。選擇性克制COX-2的復(fù)方制劑正用于治療，更多藥物還在研發(fā)中。最近幾年來研究發(fā)現(xiàn)，還存在其余的COX亞型,并猜想有7種COX同功酶存在。新的COX亞型COX-3，其在人體的表達(dá)擁有組織特異性，在腦皮層和心臟內(nèi)表達(dá)最豐富。與COX-2和COX-1不一樣，COX-3不產(chǎn)