第四章：5實驗性研究設計

1主要內(nèi)容概述隨機對照試驗(RCT)自身前后對照試驗交叉試驗序貫試驗第一頁，共40頁。2JamesLind(1716-1794)VitC缺乏–壞血病(1747)開創(chuàng)了流行病學臨床試驗的先河第二頁，共40頁。318世紀經(jīng)典的人群流行病學實驗研究

JamesLindvitC與壞血病

GeorgeBaker鉛與腹絞痛

GoldergervitB與糙皮病1919年實驗流行病學方法英國Topley第三頁，共40頁。4實驗流行病學是按隨機分配的原則，將實驗人群分為實驗組和對照組；實驗組人為地給予某種因子或措施；對照組不給予所研究的因子或措施；隨訪觀察一定的時間，比較兩組人群的結(jié)局。定義第四頁，共40頁。5對照的原則隨機的原則盲法的原則均衡原則（基線資料可比性）基本原則重復的原則第五頁，共40頁。6實驗組有效研究對象未患病者對照組研究方向時間無效有效無效干預措施隨機化

個體分組試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖第六頁，共40頁。7出現(xiàn)結(jié)局選擇社區(qū)未出現(xiàn)結(jié)局出現(xiàn)結(jié)局未出現(xiàn)結(jié)局測定基線值現(xiàn)場隨機對照試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖隨機選擇實驗組和對照組實驗組（有干預）對照組（無干預）第七頁，共40頁。8實驗組有效研究對象

病人對照組研究方向時間無效有效無效干預措施隨機化

臨床試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖安慰劑第八頁，共40頁。9真實驗（trueexperiment）具備這四個基本特征的實驗稱為真實驗，以下四個特點也是實驗性研究的基本特征

1．是實驗法非觀察法，前瞻性研究

2．必須遵循隨機化原則

3．必須設立嚴格的平行對照組

4．必須有干預措施治療某病的藥物預防某病的疫苗人群干預的方法第九頁，共40頁。10隨機對照試驗（RCT）概念：隨機對照試驗(randomizedcontrolledtrial,RCT)，是采用隨機分配的方法，將合格的研究對象分別分配到試驗組和對照組，然后接受相應的試驗措施，在一致的條件下或環(huán)境中，同步地進行研究和觀測試驗的效應，并用客觀的效應指標對試驗結(jié)果進行科學的測量和評價。第十頁，共40頁。11設計模式：隨機對照試驗（RCT）源人群合格者不合格者不愿意參加者愿意參加者隨機分配治療組對照組隨訪隨訪比較結(jié)果第十一頁，共40頁。12設計模式：隨機對照試驗（RCT）第十二頁，共40頁。13歷史：1926年Fisher首次提出，應用于農(nóng)業(yè)試驗1946年被應用于臨床試驗鏈霉素治療肺結(jié)核免疫措施對百日咳的治療效果近幾十年來得到迅速發(fā)展現(xiàn)已成為評價干預措施效果的金標準或標準方案隨機對照試驗（RCT）第十三頁，共40頁。公認的第一個隨機對照試驗是1948年英國醫(yī)學總會進行的鏈霉素治療肺結(jié)核的試驗，其主要目的是確定鏈霉素治療肺結(jié)核的效果。第十四頁，共40頁。試驗對象：對107例急性進展性雙側(cè)肺結(jié)核新發(fā)病例進行研究。分組：55人被隨機分入治療組，52人分入對照組。治療組病人接受鏈霉素治療和臥床休息，對照組只臥床休息。隨機分組方法：基于隨機數(shù)字表產(chǎn)生隨機分組序列，并通過密閉信封的應用，使得醫(yī)生和病人無法預先得知隨機分組方案。信封上只有醫(yī)院名稱和一個編號。當病人符合入選標準時，隨機分組中心將通過醫(yī)生隨機拿給病人一個信封，打開信箱，信封中的卡片將決定病人分配的組別，這一信息同時反饋到隨機分組中心登記備案。第十五頁，共40頁。實驗開始前，鏈霉素組病人不知道將接受的是特殊的治療，臥床休息組病例也不知道他們在住院期間將會是一個特殊研究的對照組病人。通常他們和鏈霉素組病例不住同一個房間。治療組治療措施：鏈霉素組病例每天接受一日4次（每隔6小時一次）共計2g的鏈霉素注射治療。未發(fā)現(xiàn)由于毒副作用需要中止的病例。結(jié)果：6個月后，對照組的病死率為27%（13/50），而鏈霉素組的病死率為7%（4/55），證明了鏈霉素對肺結(jié)核的治療效果。第十六頁，共40頁。17成功的例子與局限：既往認為有效的治療措施經(jīng)RCT證實無效：異丁嗪病理生理機制推論有效的治療措施，經(jīng)RCT證實無效或有害心肌梗死患者使用I類抗心率失常藥問題；短效鈣拮抗劑降壓問題其他類型的臨床試驗可能夸大或縮小治療措施的效果單個RCT的局限多中心系統(tǒng)綜述(systematicreview)隨機對照試驗（RCT）第十七頁，共40頁。18設計原則和特點：研究對象隨機分配入組，避免選擇性偏倚增強組間可比性試驗對象的特點：診斷標準明確，有益無害，知情同意試驗的同步性，條件的一致性試驗同期進行，時間的一致性研究結(jié)果在試驗結(jié)束時方可獲得保證統(tǒng)計分析結(jié)果的真實性：統(tǒng)計學意義與臨床意義隨機對照試驗（RCT）第十八頁，共40頁。19結(jié)果分析模式：隨機對照試驗（RCT）第十九頁，共40頁。20優(yōu)點：是前瞻性試驗研究，為檢驗假設最有力的方法；隨機化分組使得組間均衡，盡可能地排除混雜偏倚，可比性好；研究對象有嚴格的納入標準和排除標準，觀察指標和判斷標準統(tǒng)一，加上盲法的應用，減少了測量偏倚。缺點：研究的結(jié)論代表性受限；安慰劑作為對照易出現(xiàn)醫(yī)德問題；知情同意原則，增加了試驗的難度。

隨機對照試驗（RCT）第二十頁，共40頁。21目的病例選擇分組舉例第二十一頁，共40頁。22治療方法療效判定舉例第二十二頁，共40頁。23療效評價不良反應舉例第二十三頁，共40頁。24結(jié)論舉例第二十四頁，共40頁。25自身前后對照試驗自身前后對照試驗(before-afterstudyinthesamepatient)，是指同一組病人先后接受兩種不同的治療；以其中一種治療為對照比較兩種治療結(jié)果的差別。第二十五頁，共40頁。26自身前后對照試驗設計模式：第二十六頁，共40頁。27自身前后對照試驗設計的優(yōu)點可比性好；節(jié)約一半的樣本量；較少倫理學問題。設計的缺點依從性較差；影響研究結(jié)果；易產(chǎn)生信息偏倚；可能導致結(jié)果不同。第二十七頁，共40頁。28自身前后對照試驗應用范圍：適用于慢性、穩(wěn)定或復發(fā)性疾病，如高血壓、高血脂、糖尿病、哮喘、風濕和類風濕病等。結(jié)果的統(tǒng)計分析：(配對t檢驗或配對χ2檢驗)第二十八頁，共40頁。29交叉試驗概念：交叉試驗(cross-overdesign)指研究中首先將研究對象隨機分為甲、乙兩組，在第一階段甲組為試驗組，乙組為對照組，分別采用試驗和對照措施進行觀察，此階段結(jié)束后經(jīng)過一個洗脫期，再進入第二個階段。此時兩組的治療措施對換，即甲組作為對照組，乙組作為試驗組，全部研究工作結(jié)束后再評價療效。第二十九頁，共40頁。30交叉試驗設計模式：第三十頁，共40頁。31交叉試驗應有交叉對照設計時，應具備的條件兩組病人的病期在試驗期內(nèi)是穩(wěn)定的研究對象應隨機分組，以保證組間的均衡和可比藥物在短期內(nèi)只能改善癥狀，而不能根治疾病。應用范圍交叉對照試驗多用于臨床療效研究和評價，多適用于慢性癥狀、體征反復出現(xiàn)的疾病的治療，如潰瘍病、支氣管哮喘、高血壓病等。第三十一頁，共40頁。32交叉試驗優(yōu)點：設計方案簡便易行。既可消除個體差異，又可節(jié)約樣本量?？纱_切地評價每一個研究對象對不同措施的反應。第三十二頁，共40頁。33交叉試驗缺點：難以保證研究對象進入第二階段時的病情與第一階段治療前的病情相一致。有時病人經(jīng)過第一階段的治療后，已經(jīng)好轉(zhuǎn)或死亡，無法進入第二階段的治療。應用范圍受限，不適用于急性重癥病人，或不允許停止治療（洗脫期）讓病情恢復到第一階段前的狀態(tài)，如心衰、昏迷和休克等。足夠長的洗脫期可能對病人不利。如果洗脫期時間較長，依從性難以保證。第三十三頁，共40頁。34序貫試驗序貫試驗(sequentialtrial)又稱序貫分析，與一般臨床試驗不同的是，序貫試驗設計可事前先不規(guī)定樣本量，而是隨著試驗進展情況而定。其試驗設計是對現(xiàn)有樣本一個接著一個或一對接著一對地展開試驗，循序而連貫地進行，直至出現(xiàn)規(guī)定的結(jié)果便適可而止結(jié)束試驗，所以稱之為序貫試驗。第三十四頁，共40頁。35序貫試驗特點：不必事先湊足樣本量，可節(jié)省30％－50％的樣本量。序貫試驗是將一對對研究對象的試驗結(jié)果，首尾相接的進行比較分析，這就非常適合臨床病人是陸續(xù)就診的特點。第三十五頁，共40頁。36序貫試驗應用：在臨床療效研究中，適合易顯療效的病癥，例如大葉性肺炎等。如果試驗用藥價錢昂貴或來源較少，也可選擇此序貫試驗設計。在靈長類動物實驗中，因成本高，條件不允許成組進行比較，可以選用序貫試驗方法。第三十六頁，共40頁。37試驗條件能較快獲得結(jié)果的試驗：在臨床試驗中，要求獲得一個試驗結(jié)果所需的時間小于后一個病例加入試驗所間隔的時間。否則，雖能節(jié)約試驗對象，卻不能節(jié)約時間；僅以單一指標作結(jié)論依據(jù)的試驗；根據(jù)逐一試驗的結(jié)果，可對樣本量做出增減的試驗序貫試驗第三十七頁，共40頁。38設計類型：質(zhì)反應與量反應：質(zhì)反應性序貫試驗指觀察指標是計數(shù)資料的序