第十一章腫瘤遺傳學(xué)

1第一節(jié)染色體異常與腫瘤腫瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)——體細(xì)胞遺傳病一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異惡化原因——染色體畸變相對(duì)性：干系旁系單克隆起源的多克隆性細(xì)胞干系（stemline):占主導(dǎo)數(shù)目的克隆細(xì)胞系。旁系（sideline）：干系以外占非主導(dǎo)數(shù)目的克隆細(xì)胞系。眾數(shù)（modalnumber）：干系腫瘤細(xì)胞的染色體數(shù)目。生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)淘汰第一頁(yè)，共54頁(yè)。21、腫瘤的染色體數(shù)目異常

二倍體——2n＝46

數(shù)目<2n＝46——亞二倍體（hypodiploid）二倍性數(shù)目>2n＝46——超二倍體（hyperdiploid）非整倍體亞三倍體（hypotriploid）——數(shù)目<3n＝69高異倍性亞四倍體（hypotetraploid）—數(shù)目<4n＝922、腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常易位、缺失、重復(fù)、倒位、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體。非特異性標(biāo)記染色體——不具代表性標(biāo)記染色體（markerchromosome）特異性標(biāo)記染色體——具代表性穩(wěn)定遺傳第二頁(yè)，共54頁(yè)。3二、標(biāo)記染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義1960年，Nowell，慢性髓細(xì)胞白血?。–ML），

Ph染色體（費(fèi)城染色體，Philadelphiachromosome）<G組

Rowley，1973年，顯帶技術(shù)證明：易位——der(22)t（9；22）（q34；q11.2）t（9；22）（22pter22q11.2：：9q349qter）<G組（22q-）t（9；22）（9pter9q34：：22q11.222qter）>9號(hào)（9q＋）臨床意義：95%CML，Ph染色體陽(yáng)性—先于臨床癥狀出現(xiàn)；早期診斷，區(qū)別其它血液病。

Ph染色體陰性—治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳。第三頁(yè)，共54頁(yè)。4第四頁(yè)，共54頁(yè)。5首次證實(shí)了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的關(guān)系腫瘤是細(xì)胞遺傳物質(zhì)損傷引起的。第五頁(yè)，共54頁(yè)。6Burkitt淋巴瘤(非洲兒童惡性腫瘤)t(8;14)(q24;q32)，90%第六頁(yè)，共54頁(yè)。7腫瘤中其他特異性標(biāo)記染色體改變

病名染色體異常Burkitt淋巴瘤（非洲兒童惡性淋巴瘤）t（8；14）（q24；q32）腦膜瘤del（22）（q12），-22視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤del（13）（q14）慢性髓細(xì)胞白血病急性變＋8，17q＋急性白血病-7，＋9

Wilms瘤del（11）（p13p14）結(jié)腸息肉＋8，＋14小細(xì)胞肺癌del（3）（p14p23）肺腺癌、肺鱗癌del（6）（q23qter）黑色素瘤＋7，＋22鼻咽癌t（1；3）（q41；p11）乳腺癌1號(hào)染色體長(zhǎng)臂的易位NF2RBWT1第七頁(yè)，共54頁(yè)。8染色體異常在腫瘤發(fā)生中的作用實(shí)體瘤：少見(jiàn)特異性標(biāo)記染色體——遺傳復(fù)雜性和不穩(wěn)定性。

擴(kuò)增癌基因激活數(shù)目異常轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)畸變生長(zhǎng)、分化缺失抑癌基因失活（調(diào)節(jié)異常）慢性髓細(xì)胞白血病t（9；22）（q34；q11）Burkitt淋巴瘤（非洲兒童惡性淋巴瘤）t（8；14）（q24；q32）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤del（13）（q14）

均質(zhì)染色區(qū)（homogeneousstainingregion，HSR）

成神經(jīng)細(xì)胞癌雙微體（doubleminutes，DMs）某些實(shí)體瘤：EGFR（7p13-q22）重復(fù)導(dǎo)致EGFR（上皮生長(zhǎng)因子受體）基因過(guò)表達(dá)癌變N-MYC擴(kuò)增易位突變第八頁(yè)，共54頁(yè)。9癌基因(oncogene)：是指能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。第二節(jié)癌基因1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)--1966年獲得諾貝爾獎(jiǎng)1969,Huebner&Hodaro,癌基因假說(shuō)：細(xì)胞皆含致癌病毒遺傳信息，通常癌基因被阻遏，當(dāng)調(diào)控被破壞，異常表達(dá)細(xì)胞惡變?yōu)榘┘?xì)胞。1970,Baltimore&Temin&Dulbecco,RNA病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶:反向轉(zhuǎn)錄，交換或重組宿主DNA，1975年獲諾獎(jiǎng)。1970,Martin,v-src(viraloncogene,v-onc)：RSV基因組內(nèi)存在src病毒癌基因(第一個(gè)），能使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。1971,Duesberg,v-srcinRSV：野生型和突變型（src缺失，無(wú)致癌性），src非必需，從何而來(lái)？一、癌基因的發(fā)現(xiàn)及識(shí)別第九頁(yè)，共54頁(yè)。10癌基因來(lái)源LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC1975,Bishop（89年諾獎(jiǎng)）,用v-src探針做Southern雜交C-SRC(cellularoncogene,C-ONC)，第一個(gè)C-ONC。src基因?yàn)樵┗騪ro-oncogene,POG。癌基因起源于動(dòng)物：轉(zhuǎn)導(dǎo)作用擄獲自宿主細(xì)胞。感染RSV雞細(xì)胞

正常雞細(xì)胞第十頁(yè)，共54頁(yè)。11癌基因原癌基因是正常細(xì)胞中的癌基因同源序列，是細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育所必需的。癌基因(oncogene)：是指能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。原癌基因(protooncogene);細(xì)胞癌基因

一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生了異常，就可以導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化，則為癌基因。第十一頁(yè)，共54頁(yè)。12概念區(qū)分：癌基因，病毒癌基因，細(xì)胞癌基因，原癌基因。第十二頁(yè)，共54頁(yè)。13二、癌基因、原癌基因及其功能癌基因（oncogene）：在致瘤病毒、人體和動(dòng)物腫瘤中發(fā)現(xiàn)的能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因（核酸片段）。

原癌基因（proto-oncogene）細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-oncogene）

——宿主序列中與病毒癌基因序列具有同源性基因。胚胎發(fā)育期有功能，成體被封閉——正常的核苷酸序列，無(wú)致癌特性，具轉(zhuǎn)化潛能癌基因。正常序列（基因），胚胎發(fā)育，出生后封閉表達(dá)時(shí)間、部位、數(shù)量、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)——異常無(wú)限增殖，惡性轉(zhuǎn)化。激活第十三頁(yè)，共54頁(yè)。14原癌基因蛋白產(chǎn)物的功能及生化特性（一）生長(zhǎng)因子sisPDGFB(platelet-derivedgrowthfactor)（二）生長(zhǎng)因子受體跨膜受體型酪氨酸激酶類（三）信號(hào)傳導(dǎo)因子（四）轉(zhuǎn)錄因子核蛋白、DNA結(jié)合蛋白（五）程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子

細(xì)胞凋亡第十四頁(yè)，共54頁(yè)。15細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)傳遞與腫瘤關(guān)聯(lián)基因相互關(guān)系（模式圖）生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子受體TRKROSRETMETKITFMSERBB1ERBB2SRCABLRASNF-1RAFMOS

MAP激酶系BCL-1細(xì)胞因子D1E，A，B細(xì)胞因子RBP53DNA病毒配體區(qū)域轉(zhuǎn)膜區(qū)域催化區(qū)域FOSJUNAP-1MYCMYBERBAESTBCL2

阻止細(xì)胞凋亡的蛋白質(zhì)第十五頁(yè)，共54頁(yè)。16三、癌基因的激活機(jī)制（一）突變：編碼蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變堿基替換RAS（K-RAS，H-RAS，N-RAS）突變?nèi)笔rbB,kit,ros,met,trk插入（二）基因擴(kuò)增（geneamplification）：95%腫瘤復(fù)制使拷貝數(shù)增加，癌蛋白過(guò)表達(dá)。N-MYC

——神經(jīng)母細(xì)胞瘤——HSR，DMs。

成纖維細(xì)胞瘤

C-MYC——乳腺癌、卵巢癌、鱗狀細(xì)胞癌L-MYC——小細(xì)胞肺癌

ERBB-——膠質(zhì)細(xì)胞瘤、頭頸部腫瘤ERBB-2（HER-2/neu）——乳腺癌（Herceptin治療）、卵巢癌

RAS——胃癌、結(jié)、直腸癌第十六頁(yè)，共54頁(yè)。17神經(jīng)母細(xì)胞瘤N-myc基因的擴(kuò)增

均質(zhì)染色區(qū)（homogeneous雙微體stainingregion，HSR）（doubleminutes，DMS）第十七頁(yè)，共54頁(yè)。18（三）染色體重排（染色體易位）：

1、基因激活----原癌基因易位插入到一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件附近導(dǎo)致激活。Burkitt淋巴瘤（非洲兒童惡性淋巴瘤）t（8；14）（q24；q32）8q24——C-myc，編碼DNA結(jié)合蛋白；14q32——IgH（免疫球蛋白重鏈）

2、基因融合----通過(guò)易位同其他基因形成融合基因慢性髓細(xì)胞白血病t（9；22）（q34；q11）9q34——abl（原癌基因），編碼酪氨酸激酶

22q11——bcr（breakpointclusterregion）145KD210KD第十八頁(yè)，共54頁(yè)。19慢性粒細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞白血病t（9；22）（q34；q11）Burkitt淋巴瘤（非洲兒童惡性淋巴瘤）t（8；14）（q24；q32）34112432融合基因

強(qiáng)力啟動(dòng)子

酪氨酸激酶第十九頁(yè)，共54頁(yè)。20

第三節(jié)腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）抑癌基因、抗癌基因（anti-oncogene）隱性癌基因（recessiveoncogene）——正常細(xì)胞中抑制腫瘤發(fā)生的基因一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)細(xì)胞雜交證明逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞表型-1111-1111抑制細(xì)胞惡性表達(dá)-1、-111、11-1、-111、1186年首次發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因RB，共800余種。第二十頁(yè)，共54頁(yè)。21腫瘤抑制基因的作用調(diào)節(jié)細(xì)胞周期調(diào)控凋亡調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)參與細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)抑制轉(zhuǎn)錄第二十一頁(yè)，共54頁(yè)。22抑癌基因主要在細(xì)胞周期內(nèi)部的調(diào)控中發(fā)揮作用G1、S、G2和M期都是細(xì)胞周期的檢查點(diǎn)，當(dāng)細(xì)胞接受細(xì)胞外信號(hào)后，檢查后決定是否進(jìn)行細(xì)胞分裂。癌基因主要在細(xì)胞周期外的生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮作用第二十二頁(yè)，共54頁(yè)。23腫瘤抑制基因分類第二十三頁(yè)，共54頁(yè)。24二、部分重要的腫瘤抑制基因p53基因17p13.1,長(zhǎng)20kb,11個(gè)外顯子,393個(gè)aa。與結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等50%的人類惡性腫瘤有關(guān)。第二十四頁(yè)，共54頁(yè)。25p53基因（增殖抑制、DNA損傷修復(fù)、誘導(dǎo)凋亡）的失活機(jī)制：（1）自身突變。p53蛋白失去結(jié)合能力，最重要。（2）MDM2癌基因的負(fù)調(diào)節(jié)。被刺激表達(dá)的mdm2蛋白形成一反饋調(diào)節(jié)環(huán)，與p53蛋白結(jié)合、催化其降解，抑制p53蛋白的反式激活，使其抑制增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、分化的功能喪失。（3）p53蛋白與癌蛋白之間的相互作用?！Y(jié)合后促進(jìn)其降解，抑制其功能活性。如DNA腫瘤病毒蛋白SV40大T抗原蛋白、腺病毒E1B轉(zhuǎn)化蛋白、人乳頭瘤病毒E6蛋白等。第二十五頁(yè)，共54頁(yè)。26第四節(jié)遺傳型惡性腫瘤

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤AD一、常染色體顯性遺傳的惡性腫瘤綜合征第二十六頁(yè)，共54頁(yè)。27第二十七頁(yè)，共54頁(yè)。28GeneRB1(retinoblastoma)ChromosomallocationInheritanceAutosomaldominant,withincompletepenetranceinaround50%ofcases.Prevalence1in20,000.Around10%ofcaseshaveafamilialbasis.第二十八頁(yè)，共54頁(yè)。29Wilms瘤

由MaxWilms醫(yī)師于1899年首先予以描述，又稱腎母細(xì)胞瘤。腫瘤起源于后腎胚基組織，為兒童期腎臟最常見(jiàn)的惡性腫瘤，多發(fā)生于兒童，偶見(jiàn)于成人。多數(shù)為散發(fā)性，但也有家族性病例的報(bào)道（占1%—2.4%），以常染色體顯性方式遺傳，伴不完全外顯性。部分病人伴有不同的先天畸形。腎母細(xì)胞瘤的發(fā)生與位于11q13的WT-1基因（Wilmstumor-associatedgene）的丟失或突變有關(guān)。

第二十九頁(yè)，共54頁(yè)。30（一）Bloom綜合征（MIM210900）

Bloom綜合征（Bloomsyndrome，BS）的臨床特征身材矮小、免疫功能缺陷、面部紅斑、顏面部畸形，腫瘤、白血?。?0歲前）；猶太后裔（179：57）。二、常染色體隱性遺傳的惡性腫瘤綜合征

染色體不穩(wěn)定綜合征

第三十頁(yè)，共54頁(yè)。31

Bloom綜合征患者的細(xì)胞遺傳學(xué)改變

染色體不穩(wěn)定性（chromosomeinstability）基因組不穩(wěn)定性（genomicinstability）?細(xì)胞株染色體斷裂結(jié)構(gòu)畸變；頰粘膜間期細(xì)胞微核。?姐妹染色單體交換（sisterchromatidexchange，SCE）。?編碼序列之間，非編碼序列之間——斷裂性突變。?短期培養(yǎng)淋巴細(xì)胞——四射體。第三十一頁(yè)，共54頁(yè)。32BrdU5－溴脫氧尿苷dT脫氧胸苷第三十二頁(yè)，共54頁(yè)。33基因定位于15q26.1基因全長(zhǎng)4.5kb，ORF長(zhǎng)4251bp蛋白質(zhì)為159kDa，1417個(gè)氨基酸殘基編碼產(chǎn)物是RecQDNA解鏈酶家族成員Bloom綜合征BLM基因第三十三頁(yè)，共54頁(yè)。34Bloom綜合征的分子遺傳學(xué)診斷體外培養(yǎng)細(xì)胞BLM基因組DNAPCR擴(kuò)增全長(zhǎng)cDNASSCP技術(shù)篩查異常片段——序列分析Bloom綜合征的細(xì)胞遺傳學(xué)診斷

正常細(xì)胞SCEs<10Bloom患者細(xì)胞SCEs：50—100短期：T、B淋巴細(xì)胞，骨髓細(xì)胞B淋巴細(xì)胞系（EB病毒轉(zhuǎn)化）長(zhǎng)期T淋巴細(xì)胞系成纖維細(xì)胞系（SV40轉(zhuǎn)化）第三十四頁(yè)，共54頁(yè)。353、分子遺傳學(xué)BLM基因AR15q26.1轉(zhuǎn)錄4.5kb的mRNA,有效可讀框——4251個(gè)核苷酸殘基。

翻譯蛋白質(zhì)159kD、1417aa基因編碼產(chǎn)物：RecQDNA解鏈酶DNA依賴性三磷酸腺苷酶

DNA解鏈酶

蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能：修復(fù)BLM基因突變突變型blm蛋白缺乏RecQDNA解鏈酶活性

無(wú)法修復(fù)異常的DNA結(jié)構(gòu)染色體不穩(wěn)定性第三十五頁(yè)，共54頁(yè)。36（二）Fanconi貧血（Fanconianemia，F(xiàn)A）

（MIM227650）1927年，F(xiàn)anconi報(bào)道兄弟三人間患一種綜合征，表現(xiàn)為先天性畸形、貧血，骨髓脂肪化，至今文獻(xiàn)記載的病例已超過(guò)l000例。本病無(wú)種族或地區(qū)差異，一家中可見(jiàn)多人發(fā)病。

【臨床表現(xiàn)】本病為一種常染色體隱性遺傳，多5－10歲發(fā)病，男：女人約1.3：1，屬于先天性再生障礙性貧血?；颊咧橇Φ拖?，發(fā)育差。隨年齡增長(zhǎng)逐漸出現(xiàn)發(fā)育停滯現(xiàn)象。血象提示全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值減少。貧血為正細(xì)胞或稍大細(xì)胞性。一些病例紅細(xì)胞壽命縮短，血紅蛋白F增加，骨髓增生減低，但發(fā)病初期可增生活躍。漿細(xì)胞和組織嗜堿細(xì)胞增多。這類病人除有典型再障表現(xiàn)外，還伴有多發(fā)性的先天畸形(皮膚棕色色素沉著，骨骼畸形、性發(fā)育不全等)。其病因可能是染色體的異常。同時(shí)，還會(huì)伴有精子減少等其它特征，經(jīng)常與其它疾病伴發(fā)。第三十六頁(yè)，共54頁(yè)。37特征：AR，1/350000；全血細(xì)胞減少癥。骨骼畸形、小頭、眼裂?。荒I畸形、心血管畸形皮膚色素沉著、咖啡牛奶樣色斑。兒童期癌發(fā)增高（急性單核細(xì)胞性白血?。?。Thereareatleast13genesofwhichmutationsareknowntocauseFA:FANCA,FANCB,FANCC,FANCD1,FANCD2,FANCE,FANCF,FANCG,FANCI,FANCJ,FANCL,FANCMandFANCN.

FANCAin16q24.3,FANCCin9q22,FANCBinxp22.31，F(xiàn)ANCGin9p13,FANCD2in3p25，F(xiàn)ANCEin6p21

第三十七頁(yè)，共54頁(yè)。38染色體不穩(wěn)定性：染色體斷裂（單體斷裂、裂隙）；雙著絲粒染色體、斷片、核內(nèi)復(fù)制。Bloom綜合征----同源染色體之間Fanconi貧血----非同源染色體之間第三十八頁(yè)，共54頁(yè)。39（三）共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ataxiatelangiectasia，AT；MIM278700）是一種較少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率為0.5～1.O／10萬(wàn)人口。它是累及神經(jīng)、血管、皮膚、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、內(nèi)分泌的原發(fā)性免疫缺陷病。其主要臨床表現(xiàn)是嬰幼兒期發(fā)病的進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)，眼球結(jié)膜和面部皮膚的毛細(xì)血管擴(kuò)張，反復(fù)發(fā)作的副鼻竇炎和肺部感染，對(duì)射線的殺傷作用極其敏感，染色體不穩(wěn)定性，易患癌癥，免疫缺陷等。Louis-Bar(1941)首先描述了該病，Boder和Sedgwick(1977)綜述分析了該病例，命名為AT，又稱Louis-Bar綜合征。第三十九頁(yè)，共54頁(yè)。40AT是一種染色體不穩(wěn)定綜合征，具有自發(fā)性染色體斷裂和重排的特征，常見(jiàn)有t(14q+；14q-)，即同源14號(hào)染色體易位，也有14號(hào)染色體與7、8號(hào)或X染色體易位的現(xiàn)象。染色體斷裂點(diǎn)多見(jiàn)于14q11～q12、7p13～p15和7q32～q35。GeneNameATM(Ataxiatelangiectasiamutated)isresponsibleforthevastmajorityofA-Tcases.Location11q22-q23.1第四十頁(yè)，共54頁(yè)。41ATM（ATmutated):

11q22→q23

，基因全長(zhǎng)約150Kb,編碼序列12Kb,共有66個(gè)外顯子。Purkinje細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及淋巴細(xì)胞對(duì)射線異常敏感

野生型AT基因的功能：1、與DNA損傷修復(fù)有關(guān)。2、抑制細(xì)胞凋亡。3、控制免疫細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng)。4、介導(dǎo)細(xì)胞胰島素的反應(yīng)。5、阻止基因重排。6、可能與性成熟有關(guān)。第四十一頁(yè)，共54頁(yè)。42四、著色性干皮病（xerodermapigmentosum，XP）

(MIM278700)AR，發(fā)病率1/25萬(wàn),皮膚對(duì)紫外線敏感、色素斑點(diǎn)→早發(fā)性皮膚癌。第四十二頁(yè)，共54頁(yè)。43遺傳異質(zhì)性-----XPA、XPB～XPG七種基因。

（XPA——9q22.3;XPC——3q25）

紫外線TT等嘧啶二聚體核酸切除修復(fù)（NER）系統(tǒng)蛋白質(zhì)D相N反A二解方旋向酶解旋核二D酸聚N內(nèi)體A切及單酶受鏈切損斷D填N補(bǔ)A缺聚口合酶DNA連接酶封閉第四十三頁(yè)，共54頁(yè)。44第五節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論一、單克隆起源假說(shuō)（monoclonaloriginhypothesisoftumor）單個(gè)體細(xì)胞基因突變前癌細(xì)胞腫瘤細(xì)胞單克隆增殖細(xì)胞群?jiǎn)慰寺∑鹪吹淖C據(jù)：白血病、淋巴瘤——相同的免疫球蛋白基因表達(dá)，相同的T細(xì)胞受體基因重排，相同的標(biāo)記染色體，實(shí)體瘤相同的癌基因或腫瘤抑制基因突變。（FISH法）致癌因子促癌因素第四十四頁(yè)，共54頁(yè)。45體細(xì)胞突變和克隆選擇的結(jié)果女性X連鎖基因分析：胚胎早期隨機(jī)失活嵌合體依賴于G6PD活性的細(xì)胞染色女性雜合子雜合子女性惡性腫瘤癌細(xì)胞都含有相同失活的X染色體。X1X2X1

X2X1

X2X1

X2X1

X2失活野生型第四十五頁(yè)，共54頁(yè)。46二、癌基因理論

突變（生長(zhǎng)因子，生長(zhǎng)因子受體，信號(hào)傳導(dǎo)因子，轉(zhuǎn)錄因子，程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子）基因擴(kuò)增染色體重排

癌基因激活蛋白結(jié)構(gòu)改變，酶活性改變蛋白豐度提高，含量增加活性融合蛋白microRNA細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控原癌基因細(xì)胞惡化第四十六頁(yè)，共54頁(yè)。47三、腫瘤抑制基因理論——Knudson的兩次突變假說(shuō)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤——20世紀(jì)、70年代，AlfredKnudson

遺傳性：40%，雙側(cè)性、多發(fā)性、早發(fā)性、家族性，早15—30個(gè)月。非遺傳性：60%，單側(cè)性、單發(fā)性、發(fā)病遲、散發(fā)性。兩次突變假說(shuō)（twomutationtheory）兩次打擊論（two-hittheory）細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化——兩次或兩次以上的突變第一次，生殖細(xì)胞或父母遺傳體細(xì)胞第二次，均發(fā)生在體細(xì)胞第四十七頁(yè)，共54頁(yè)。48

Thetwomutationtheory（RB，13q14）occasionalcellInactivatesoneofitstwogoodRbgenes

第四十八頁(yè)，共54頁(yè)。49四、腫瘤染色體理論

1912年，Boveri：海膽幼胚細(xì)胞——不均等分裂染色體分配不平衡失去正常生長(zhǎng)特性腫瘤染色體理論：來(lái)源于正常細(xì)胞，異常染色體缺陷細(xì)胞，