RAAS與充血性心力衰竭

舉例

患者，女，68歲，12年前，發(fā)作“急性下壁心肌梗死”，8年前，再發(fā)“急性正后壁心肌梗死”，冠脈造影示“三支病變”。8年來，勞力性呼吸困難。2個(gè)月來，呼吸困難加重，夜間不能平臥。查體：雙肺聞及水泡音，叩診心界擴(kuò)大，肝肋下觸及，雙下肢水腫。當(dāng)前1頁，總共50頁。臨床表現(xiàn)左心

癥狀：呼吸困難勞力性夜間陣發(fā)性端坐呼吸咳嗽咳粉紅色泡沫痰當(dāng)前2頁，總共50頁。臨床表現(xiàn)左心

體征：心臟擴(kuò)大心率增快奔馬律收縮期雜音肺啰音當(dāng)前3頁，總共50頁。臨床表現(xiàn)右心體征：肝大水腫頸靜脈怒張食欲不振、惡心、腹脹漿膜腔積液肝頸靜脈返流征當(dāng)前4頁，總共50頁。臨床表現(xiàn)全心左心衰＋右心衰當(dāng)前5頁，總共50頁。

由于心臟工作能力減損，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動(dòng)脈系統(tǒng)灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。心臟能力減損CO↓靜脈淤血?jiǎng)用}灌注不足當(dāng)前6頁，總共50頁。心臟功能的生理基礎(chǔ)心排血量心肌收縮力前負(fù)荷（舒張期容量）后負(fù)荷（射血阻抗）心率心室收縮運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性心臟機(jī)械結(jié)構(gòu)的完整性當(dāng)前7頁，總共50頁。心臟橫切面圖當(dāng)前8頁，總共50頁。漂浮導(dǎo)管示意圖當(dāng)前9頁，總共50頁。心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)LVDP或左室充盈壓>18mmHg；RVDP或右室充盈壓>10mmHg， 即為心力衰竭當(dāng)前10頁，總共50頁。心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)血流動(dòng)力學(xué)的變化（CO↓，LVEP↑）是心力衰竭臨床癥狀的基礎(chǔ)。

（過去治療心衰的目標(biāo)）心室重塑（心室結(jié)構(gòu)的變化）心衰發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。

（現(xiàn)代治療心衰的目標(biāo)）當(dāng)前11頁，總共50頁。肺水腫的發(fā)病機(jī)理當(dāng)前12頁，總共50頁。左室造影（正常）當(dāng)前13頁，總共50頁。左室造影——室壁運(yùn)動(dòng)減弱，室壁瘤形成當(dāng)前14頁，總共50頁。心肌重塑（remodeling）當(dāng)前15頁，總共50頁。心力衰竭的發(fā)生機(jī)理前向性與后向性心力衰竭的病理生理圖解心力衰竭左心室收縮末容量↑左心室舒張末容量↑左心室舒張末壓力↑左心房壓力↑肺動(dòng)脈壓力↑肺毛壓↑肺充血、肺水腫缺氧射血分?jǐn)?shù)↓心排血量↓外周灌注不足冠狀動(dòng)脈灌注不足心源性休克后向性衰竭前向性衰竭當(dāng)前16頁，總共50頁。病因(一)基本病因心肌負(fù)荷過重

心肌病損：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后負(fù)荷過重（瓣膜狹窄、高血壓等）前負(fù)荷過重（瓣膜關(guān)閉不全、心內(nèi)分流等）當(dāng)前17頁，總共50頁。病因(二)誘發(fā)因素感染當(dāng)前18頁，總共50頁。病因體力、精神負(fù)荷過重當(dāng)前19頁，總共50頁。病因妊娠分娩當(dāng)前20頁，總共50頁。病因心律失常當(dāng)前21頁，總共50頁。病因輸液過多、過快當(dāng)前22頁，總共50頁。CHF的治療模式心肌收縮力降低(心腎模式)——40-60年代——洋地黃,利尿劑心室負(fù)荷過重(心循環(huán)模式)——70-80年代——血管擴(kuò)張劑,正性肌力藥RAAS,交感神經(jīng)(神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂)——90年代——ACEI,β-阻滯劑心室重構(gòu),心室擴(kuò)張,肌細(xì)胞凋亡當(dāng)前23頁，總共50頁。治療CHF治療目的改善癥狀改善工作能力改善生活質(zhì)量提高生存率當(dāng)前24頁，總共50頁。三套車負(fù)重＋加鞭（正性肌力藥物）負(fù)重＋減速（負(fù)性肌力藥物）輕裝＝加速（擴(kuò)血管藥物）當(dāng)前25頁，總共50頁。心力衰竭——神經(jīng)激素異常長期神經(jīng)激素激活細(xì)胞因子水、鈉潴留水腫 肺充血血流動(dòng)力學(xué)異常冠脈及全身血管收縮心肌耗氧量增加心肌氧供應(yīng)降低心肌細(xì)胞功能障礙和壞死心肌重塑和功能惡化進(jìn)展疾病進(jìn)展生存率降低血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺毒性作用心肌細(xì)胞凋亡過度氧化當(dāng)前26頁，總共50頁。Renin-angiotensinsystemandconceptofitsinhibitoryactionAngiotensinogenLiverKid-neyLungAngiotensinⅠAngiotensinⅡVascularcontractionAngiotensionIIReceptorantangonistsACEInhibitorsAngiotensinconvertingenzyme(ACE)ReninReniningibitorsetc.etc.etc.Receptor當(dāng)前27頁，總共50頁。LOCALANGIISYNTHESISISINDEPENDENTOFACEBLOCKADEOFRASANGIOTENSINIANGIOTENSINOGEN(LIVER)AT1AT2ANGIOTENSINIIACEINHIBITORVALSARTANAT1RECEPTORBLOCKERRENININHIBITORBRADYKININPEPTIDESCHYMASE當(dāng)前28頁，總共50頁。ACEI治療CHF的適應(yīng)癥所有因心室收縮功能不全所致的CHF（禁忌或不能耐受除外）無癥狀的左室功能不全(EF<35-40%)有液體潴留者與利尿劑合用當(dāng)前29頁，總共50頁。臨床應(yīng)用結(jié)果(1)CONSENSUS(1987)

6個(gè)月所有原因死亡降低40%，12個(gè)月死亡降低31%。

NYHA改善，心臟縮小，減少其他藥物應(yīng)用V-HeFTII（1991）

2年enalapril使所有原因死亡降低28%當(dāng)前30頁，總共50頁。臨床應(yīng)用結(jié)果(2)SOLVD治療(1991)

41個(gè)月降低所有原因死亡16%

降低死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)26%SOLVD預(yù)防(1992)

降低死亡和癥狀心衰發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)29%當(dāng)前31頁，總共50頁。ROLEOFAT1ANDAT2RECEPTORSVASOCONSTRICTIONVASCULARPROLIFERATIONALDOSTERONESECRETIONCARDIACMYOCYTEPROLIFERATIONINCREASEDSYMPATHETICTONEVASODILATIONANTIPROLIFERATIONAPOPTOSISAT1

AT2

ANGIOTENSINII當(dāng)前32頁，總共50頁。AT1受體拮抗劑應(yīng)用事件發(fā)生率%Losartan50mg/dCaptopril150mg/dP<0.00117.715.99.07.39.414.5ELITEII研究：n=3152，NYHAII-Ⅳ，EF≤40%，隨訪555天當(dāng)前33頁，總共50頁。AT1受體拮抗劑應(yīng)用僅可作為因血管神經(jīng)性水腫或劇咳不能耐受ACEI治療病人的替代藥物可產(chǎn)生與ACEI類似的副作用，如低血壓、腎功惡化及高鉀當(dāng)前34頁，總共50頁。交感神經(jīng)活化的作用NE水平增高αβ受體興奮細(xì)胞鈣超載氧化應(yīng)急心率、收縮力及負(fù)荷增加心肌肥厚低血鉀腎灌注壓降低心肌細(xì)胞凋亡壞死心肌需氧增加心肌缺血心律失常RAAS激活當(dāng)前35頁，總共50頁。腎上腺素能的激活CNS交感沖動(dòng)輸出↑腎臟及血管的交感活性↑α1受體心臟交感活性↑β1受體β2受體心室重塑血管收縮鈉潴留當(dāng)前36頁，總共50頁。b1

受體a1

受體心室重構(gòu)b2

受體交感激活BisoprololMetoprololPropranololCarvedilol受體阻斷劑治療心衰的機(jī)制Packer,AHA2000當(dāng)前37頁，總共50頁。β-阻滯劑治療CHF的機(jī)制（一）使衰竭心肌β-受體密度上調(diào)，恢復(fù)CA敏感性糾正交感支配不均引起室壁運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，改善心肌弛緩、充盈與順應(yīng)性抑制交感介導(dǎo)血管收縮、RAA釋放和激發(fā)效應(yīng)當(dāng)前38頁，總共50頁。β-阻滯劑治療CHF的機(jī)制（二）降低血CA，改善CA長期增高所致代謝和心血管損害降低心肌耗氧、乳酸釋放及心臟做功糾正衰竭心肌中異常細(xì)胞內(nèi)鈣的作用當(dāng)前39頁，總共50頁?？ňS地洛的作用機(jī)理當(dāng)前40頁，總共50頁。血管緊張素Ⅱ心臟交感神經(jīng)活性↑α1受體β1受體β2受體心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、心肌壞死、纖維化心室重塑血管收縮當(dāng)前41頁，總共50頁。治療CHF治療目的改善癥狀改善工作能力改善生活質(zhì)量提高生存率當(dāng)前42頁，總共50頁。強(qiáng)心洋地黃甙的應(yīng)用

地高辛(Digoxin)

西地蘭 應(yīng)用利尿劑、ACEI、β-阻滯劑聯(lián)用 用于CHF伴有快速房顫病人的心室率當(dāng)前43頁，總共50頁。強(qiáng)心β-受體激動(dòng)劑

多巴胺 多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑

安力農(nóng) 米力農(nóng)當(dāng)前44頁，總共50頁。PROMISE臨床試驗(yàn)NYHAIII、IV級，EF<35%

米力農(nóng)1000例 結(jié)果：總死亡率↑28%

心血管死亡率的危險(xiǎn)性↑34%

猝死危險(xiǎn)性↑69%

亞組結(jié)論：心功能越差，危險(xiǎn)性越高 試驗(yàn)提前終止當(dāng)前45頁，總共50頁。PRIMEIIIIbupamine953例隨訪試驗(yàn)組347天，對照組363天死亡率試驗(yàn)組25%，對照組20%試驗(yàn)提前終止當(dāng)前46頁，總共50頁。擴(kuò)血管減前負(fù)荷——容量負(fù)荷

（靜脈血管擴(kuò)張劑）

硝酸甘油（靜脈、貼膜）

消心痛減后負(fù)荷——壓力負(fù)荷

（動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑）

酚妥拉明、壓寧定

肼苯噠嗪當(dāng)前47頁，總共50頁。擴(kuò)血管動(dòng)靜脈同時(shí)擴(kuò)張

硝普鈉

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI當(dāng)前48頁，總共50頁。醛固酮拮抗劑RALIS研究：n=1663，NYHAⅣ，

安體舒通25mg/d與安慰劑，治療24個(gè)月安體舒通降低死亡風(fēng)險(xiǎn)27%(p<0.0002)降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)3