產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識

產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識天津中研附院Dr.HAN背景抗磷脂綜合征（APS）是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠為主要臨床特征，以及實(shí)驗(yàn)室檢查為持續(xù)性抗磷脂抗體（aPLs）陽性的一組癥候群。以血栓形成為主要臨床表現(xiàn)時稱為血栓性APS（TAPS），以病理妊娠為主要臨床特征時稱為產(chǎn)科APS（OAPS）。APS可以單獨(dú)發(fā)生，稱為原發(fā)性APS；也可以與其他自身免疫疾病共同存在，稱為繼發(fā)性APS。極少數(shù)情況下，短時間內(nèi)發(fā)生多部位血栓形成，造成多臟器功能衰竭，稱為災(zāi)難性APS。災(zāi)難性APS常病情嚴(yán)重，病死率高。概述OAPS是導(dǎo)致病理妊娠的原因之一。妥善管理OAPS，可以明顯改善妊娠結(jié)局。OAPS的診斷和治療存在諸多爭議，認(rèn)識不足與過度診療現(xiàn)象共存。本專家共識參照歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）的“成人抗磷脂綜合征管理建議”等，通過廣泛征求意見和組織專家討論，以規(guī)范OAPS的臨床管理。需要強(qiáng)調(diào)的是，OAPS的識別與干預(yù)不是單純的產(chǎn)科問題，應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)科醫(yī)生與風(fēng)濕免疫科醫(yī)生共同管理。概述診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類診斷APS必須同時具備至少1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和至少1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。臨床標(biāo)準(zhǔn)：（1）血管性血栓：任何器官或組織發(fā)生1次及1次以上的動脈、靜脈或小血管血栓事件，且血栓事件必須有影像學(xué)或組織學(xué)證實(shí)。組織病理學(xué)如有血栓形成，且血栓部位的血管壁無血管炎表現(xiàn)。APS診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷APS必須同時具備至少1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和至少1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。臨床標(biāo)準(zhǔn)：（2）病理妊娠：①在孕10周及以后發(fā)生1次或1次以上不能解釋的胎死宮內(nèi)，超聲或外觀檢查未發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)異常；②在孕34周之前因子癇或重度子癇前期或嚴(yán)重的胎盤功能不全（包括胎心監(jiān)護(hù)提示胎兒低氧血癥、臍動脈多普勒檢測發(fā)現(xiàn)舒張末期血流缺失、羊水過少、出生體重在同胎齡平均體重的第10百分位數(shù)以下）所致1次或1次以上的胎兒形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)未見異常的早產(chǎn)；③在孕10周以前發(fā)生連續(xù)3次或3次以上不能解釋的自發(fā)性流產(chǎn)。必須排除遺傳（無夫妻及胚胎染色體異常證據(jù)）、解剖結(jié)構(gòu)和內(nèi)分泌等因素異常。APS診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷APS必須同時具備至少1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和至少1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：（1）血漿中狼瘡抗凝物（LA）2次檢測均陽性，檢測時間間隔至少12周。（2）采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗體（aCL）。IgG型aCL＞40GPL（1GPL即1μg/ml純化的IgG型aCL結(jié)合抗原的活性），IgM型aCL＞40MPL（1MPL即1μg/ml純化的IgM型aCL結(jié)合抗原的活性），或滴度＞第99百分位數(shù)；至少間隔12周發(fā)現(xiàn)2次。（3）用ELISA法檢測到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（anti-β2GPⅠAb）。滴度＞第99百分位數(shù)），至少間隔12周發(fā)現(xiàn)2次。APS診斷標(biāo)準(zhǔn)1.典型OAPS：至少具有1項(xiàng)病理妊娠的臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)的APS。2.非典型OAPS（NOAPS）：部分OAPS僅符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的臨床標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，被稱為NOAPS。NOAPS的分類包括：具有APS中的臨床表現(xiàn)與不典型的實(shí)驗(yàn)室檢查（2次aPLs陽性，但檢測時間間隔小于12周；IgG/IgM型aCL和/或anti-β2GPⅠAb為20~39GPL/MPL，或滴度為第95~99百分位數(shù)）；或不典型的臨床表現(xiàn)（連續(xù)2次不明原因流產(chǎn)；或3次及以上非連續(xù)不明原因流產(chǎn)；或晚發(fā)型子癇前期；或胎盤血腫、胎盤早剝、晚期早產(chǎn)）與APS中的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。OAPS的分類3.OAPS的特點(diǎn)：β2GPⅠ依賴性aPLs被認(rèn)為是OAPS中的主要致病性自身抗體。靶抗原β2GPⅠ在滋養(yǎng)細(xì)胞中高表達(dá)。OAPS患者的胎盤炎癥反應(yīng)比血栓形成或梗死的跡象更常見。臨床研究、體外實(shí)驗(yàn)及動物模型均提示，補(bǔ)體激活和anti-β2GPⅠAb在疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。OAPS的分類APS抗體的檢測與評估aPLs是針對磷脂及磷脂結(jié)合蛋白的異質(zhì)抗體組，主要靶抗原是β2GPⅠ和凝血酶原。aPLs低滴度陽性可見于健康人群以及傳染性疾病、藥物、惡性腫瘤或病理狀態(tài)。低滴度的aPLs陽性率，一般人群為1%~5%，無不良妊娠史的生育期婦女約為2%，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的女性可達(dá)到15%。aPLs持續(xù)陽性是APS的血清學(xué)標(biāo)志。2019年發(fā)布的“抗磷脂抗體檢測的臨床應(yīng)用專家共識”建議各實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一方法。對于可疑APS患者，建議同時檢測LA、aCL和anti-β2GPⅠAb，以確定是否有血栓形成或產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。APS抗體的檢測與評估實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)中包括以下3個aPLs檢測。LA：是針對磷脂結(jié)合蛋白的免疫球蛋白IgG、IgM或兩者混合型的aPLs，在體內(nèi)促進(jìn)血栓形成，在體外實(shí)驗(yàn)中可以延長凝血時間。通過檢測LA延長磷脂依賴性凝血反應(yīng)的能力來判斷LA的存在。（1）LA的檢測：LA陽性通常定義為加入磷脂前凝固時間/改變磷脂濃度后凝固時間的比值大于1.3。由于實(shí)驗(yàn)室間檢測存在誤差，可采用無不良妊娠史、生育期健康婦女的第99百分位數(shù)為界值，大于界值者判斷為陽性。（2）LA假陽性：常見于使用華法林、肝素或直接口服抗凝劑治療后，因此LA檢測應(yīng)在抗凝藥物治療前或抗凝藥物停用足夠時間（至少1周）后采集血液標(biāo)本。APS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的aPLs實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)中包括以下3個aPLs檢測。aCL：aCL抗體檢測的靶抗原包括心磷脂和β2GPⅠ。建議檢測aCL-IgG和IgM抗體。aCL抗體檢測對APS的診斷具有高度敏感性，但在感染或腫瘤患者中可出現(xiàn)假陽性結(jié)果。anti-β2GPⅠAb：該抗體檢測的靶抗原包括全部氨基酸序列區(qū)域（結(jié)構(gòu)域Ⅰ~Ⅴ）的人源β2GPⅠ。建議檢測β2GPⅠ-IgG和IgM抗體。β2GPⅠ也被稱為載脂蛋白H，是一種磷脂結(jié)合血漿蛋白。anti-β2GPⅠAb會逆轉(zhuǎn)β2GPⅠ抗凝血活性，并促進(jìn)血栓形成。β2GPⅠ是aPLs主要的靶抗原。β2GPⅠ在合體滋養(yǎng)細(xì)胞表面上高濃度表達(dá)，誘發(fā)補(bǔ)體激活，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。APS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的aPLs檢測aCL和anti-β2GPⅠAb不受抗凝劑的影響。采用ELISA法檢測aCL和anti-β2GPⅠAb，存在實(shí)驗(yàn)室差異?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析法、熒光酶免疫法及懸浮微陣列技術(shù)等是自動化定量檢測aCL抗體和anti-β2GPⅠAb的新方法，是今后的發(fā)展趨勢，已經(jīng)逐漸應(yīng)用于國內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室。APS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的aPLs針對不具備APS典型臨床特征的一般人群或確診的APS患者，一般不推薦進(jìn)行常規(guī)檢測?？功?GPⅠ結(jié)構(gòu)域Ⅰ抗體、抗凝血酶原抗體及抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原復(fù)合物抗體有作為APS的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)的潛在應(yīng)用前景?？沽字Ｒ掖减０房贵w、抗波形蛋白抗體、抗膜聯(lián)素A5和抗膜聯(lián)素A2抗體、抗蛋白S抗體等在OAPS的發(fā)病中的作用，以及對OAPS的診斷和風(fēng)險評估是否有價值，尚待進(jìn)一步研究。不推薦進(jìn)行常規(guī)臨床檢測。診斷標(biāo)準(zhǔn)外的其他aPLsAPS女性有以下情況更易出現(xiàn)不良結(jié)局：（1）高風(fēng)險的aPLs譜；（2）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）或其他自身免疫性疾?。唬?）既往血栓形成史和病理妊娠史。持續(xù)中高滴度aPLs，以及LA、aCL、anti-β2GPⅠAb陽性是影響APS預(yù)后的主要因素；LA陽性是影響APS預(yù)后的獨(dú)立危險因素，可用于APS診斷和風(fēng)險評估。aPLs的臨床評估抗磷脂抗體風(fēng)險分類OAPS的妊娠期監(jiān)測1.檢測血小板計數(shù)及血清肌酐、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、促甲狀腺素等水平，與其他妊娠并發(fā)癥/合并癥進(jìn)行鑒別。需要注意，血小板減少的病因復(fù)雜，且并不是血栓形成的保護(hù)性因素。APS患者中血小板計數(shù)減少應(yīng)被視為預(yù)后不良的危險因素。應(yīng)該根據(jù)血小板計數(shù)水平，權(quán)衡利弊后給予適當(dāng)?shù)目鼓委煛?.抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體篩查：對于繼發(fā)性APS患者，如果抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體陽性，臨床應(yīng)重視兩者對胎兒心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的影響。3.aPLs的監(jiān)測：妊娠期aPLs會適度降低，但與妊娠結(jié)局的相關(guān)性尚不確切。因此，對于孕前或孕早期已確診的APS患者，妊娠期aPLs抗體滴度變化不應(yīng)作為藥物劑量調(diào)整或停藥的依據(jù)。實(shí)驗(yàn)室檢查早孕期超聲檢查核準(zhǔn)孕周，孕晚期開始每3~4周超聲評估胎兒生長情況、羊水量、臍動脈血流及胎心監(jiān)護(hù)。胎兒監(jiān)測OAPS的治療對于計劃妊娠的OAPS患者，建議整個妊娠期每天應(yīng)用小劑量阿司匹林（LDA）50~100mg。對于常規(guī)治療失敗的OAPS、合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病的APS、高風(fēng)險aPLs譜和有血栓形成史的OAPS患者，建議妊娠前根據(jù)抗體滴度等情況，應(yīng)用羥氯喹200~400mg/d。妊娠前1.對于OAPS患者，整個妊娠期在繼續(xù)應(yīng)用LDA的基礎(chǔ)上，加用低分子量肝素（LMWH），劑量和使用時間應(yīng)根據(jù)患者的以下情況進(jìn)行個體化處理。（1）低風(fēng)險的aPLs譜，預(yù)防劑量LMWH，在整個妊娠期維持應(yīng)用；（2）中高風(fēng)險的aPLs譜，預(yù)防或中等劑量LMWH，在整個妊娠期維持應(yīng)用；（3）既往血栓形成史和妊娠合并血栓栓塞性疾病者，治療劑量LMWH，在整個妊娠期維持應(yīng)用；（4）合并SLE或其他自身免疫性疾病的APS患者，在風(fēng)濕免疫科治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者風(fēng)險，預(yù)防或治療劑量LMWH，在整個妊娠期維持應(yīng)用。妊娠期2.對于常規(guī)治療失敗的OAPS（又稱難治性O(shè)APS），目前尚缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的二線治療方案。最常見治療方案是LWMH增加到治療量；在妊娠前開始使用LDA和羥氯喹的基礎(chǔ)上，妊娠期可考慮加用小劑量潑尼松（孕早期≤10mg/d）或同等劑量的其他糖皮質(zhì)激素。靜脈注射免疫球蛋白僅可作為非一線藥物嘗試。妊娠期3.對于既往無血栓史、無癥狀、aPLs陽性的孕婦，發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險是不確定的。對于這一部分人群，是否需要針對性干預(yù)尚有爭議。但推薦整個妊娠期應(yīng)給予LDA治療。4.對于NOAPS，建議根據(jù)個體化風(fēng)險（如aPLs譜、伴有SLE、既往活產(chǎn)、妊娠丟失或血栓形成等），單獨(dú)使用LDA或聯(lián)合使用LWMH。妊娠期5.治療藥物：（1）LDA：其作用機(jī)制為抑制炎癥因子生成和加速滅活，穩(wěn)定溶酶體膜；抑制血小板聚集和血小板環(huán)氧化酶，減少前列腺素的生成。用量為每日50~100mg。根據(jù)患者的藥物耐受、有無陰道出血及體重等情況調(diào)整劑量。（2）LMWH：除具有抗血栓作用外，還具有廣泛的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。給藥的起始時間可能是治療有效性的決定性因素，應(yīng)該在確定妊娠后盡早開始給藥。（3）羥氯喹：具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗血小板等特性，可降低LA活性以及aPLs的抗體效應(yīng)。每日200~400mg口服，妊娠前開始使用，對難治性O(shè)APS患者可能是好的選擇。禁忌證包括過敏、眼底改變等不良反應(yīng)或不耐受。（4）糖皮質(zhì)激素：抑制補(bǔ)體途徑并控制炎癥。早孕期可使用小劑量潑尼松或潑尼松龍，每日5~10mg口服，可用于難治性O(shè)APS，但不作為一線用藥。妊娠期5.治療藥物：建議LMWH劑量方案如下：（1）預(yù)防劑量：依諾肝素，4000U，每日1次，皮下注射；達(dá)肝素，5000U，每日1次，皮下注射；那屈肝素，2850U，每日1次，皮下注射。（2）中等劑量：依諾肝素，4000U，每12小時1次，皮下注射；達(dá)肝素，5000U，每12小時1次，皮下注射。（3）治療劑量（調(diào)整劑量）：依諾肝素，100U/kg，每12小時1次，皮下注射；達(dá)肝素，200U/kg，每日1次，皮下注射，或100U/kg，每12小時1次，皮下注射。妊娠期6.停藥時機(jī)：（1）LMWH預(yù)防劑量至少停藥12h、中等或治療劑量停藥24h即可保障分娩及麻醉安全。（2）對于無血栓病史的女性，孕36周后可停用LDA。分娩前7~10d停用LDA，可以最大限度地避免因繼續(xù)使用LDA而引起的圍手術(shù)期輕微出血。（3）既往有嚴(yán)重動脈血栓并發(fā)癥（如腦卒中或心肌梗死）病史的女性，不建議在分娩期停藥，因?yàn)榕c手術(shù)切口出血的風(fēng)險相比，降低嚴(yán)重血栓并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的獲益更大。（4）關(guān)于介入性產(chǎn)前診斷操作期間的抗凝治療，手術(shù)前至少12h停用LMWH，穿刺后6~1