傳出神經藥物概論

1.傳出神經分類傳出神經按解剖學可分為植物神經和運動神經。植物神經又稱自主神經，分為交感神經和副交感神經兩類。其都要經過神經節(jié)中的突觸，更換神經元，然后才達到所支配的器官(平滑肌、心肌、腺體等)。植物神經有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分。植物神經主要支配心肌、平滑肌和腺體等的活動（不隨意的活動）。

1）植物神經第一頁，共46頁。第二頁，共46頁。運動神經自中樞神經系統(tǒng)發(fā)出后，中途不更換神經元，直接到達所支配的骨骼肌。因此無節(jié)前和節(jié)后纖維之分。運動神經支配骨骼肌的運動（隨意的活動）。

2）運動神經第三頁，共46頁。第四頁，共46頁。傳出神經末梢釋放的遞質主要有乙酰膽堿(Ach)和去甲腎上腺素(NE)兩種。它們通過作用突觸后膜上相應的受體，影響下一級神經元或效應器細胞的活動，完成神經沖動的傳遞。根據(jù)傳出神經末梢釋放遞質的不同，傳出神經可分為膽堿能神經和去甲腎上腺素能神經。第五頁，共46頁。全部交感神經的節(jié)前纖維；極少數(shù)交感神經節(jié)后纖維，如汗腺的分泌神經、有些動物骨骼肌的血管舒張神經等；全部副交感神經的節(jié)前纖維、節(jié)后纖維;運動神經。3）膽堿能神經膽堿能神經的神經元內能合成乙酰膽堿(ACh)，當神經興奮時，末梢釋放乙酰膽堿。包括:第六頁，共46頁。第七頁，共46頁。去甲腎上腺素能神經的神經元內能合成去甲腎上腺素(NE)，當神經興奮時，末梢釋放去甲腎上腺素。幾乎全部交感神經節(jié)后纖維都屬于此類。

4）去甲腎上腺素能神經第八頁，共46頁。第九頁，共46頁。傳出神經尤其是交感神經末梢分為許多細微的神經分支，其分支都有連續(xù)的膨脹部分，呈稀疏串珠狀，稱為膨體。每個神經元約有3萬個膨體。膨體內有線粒體,每一個膨體內約有1000個囊泡,囊泡內可合成遞質,貯存遞質。2.傳出神經的突觸第十頁，共46頁。突觸系指神經元之間或神經元與效應細胞之間連接并完成信息傳遞的重要結構。突觸由突觸前膜、突觸后膜及突觸間隙三部分組成。節(jié)前纖維節(jié)后纖維神經節(jié)化學遞質效應器受體第十一頁，共46頁。突觸前膜：神經末梢靠近間隙的細胞膜稱突觸前膜，前膜是神經遞質合成、貯存、釋放的部位，前膜存在受體。突觸后膜:效應器或次一級神經元靠近的細胞膜稱突觸后膜,后膜上有與遞質相結合受體。突觸間隙:前膜與后膜間的空隙，間隙寬約有15~1000nm,間隙內存在有遞質及滅活遞質的酶。第十二頁，共46頁。3.傳出神經的遞質神經沖動不是以生物電通過突觸間隙直接達到次一級細胞，而是當神經沖動到達神經末梢時，從末梢的突觸前膜釋放出化學性物質——遞質(transmitter)，作用于次一級神經元或效應器，從而完成神經沖動的傳遞過程。遞質在神經末梢的膨體內合成、貯存，由突觸前膜釋放，釋放的遞質與突觸后膜的受體結合產生效應，或被酶所滅活。傳出神經末梢釋放的遞質主要有：乙酰膽堿(Ach)和去甲腎上腺素(NA)兩種。突觸的傳遞過程容易受到藥物的影響，對神經系統(tǒng)有高度選擇作用的藥物，大多是影響突觸傳遞的某一過程。第十三頁，共46頁。1921年Loewi的離體雙蛙心灌流實驗提示迷走神經可釋放一種抑制性物質。1922年，Dale證明這種物質是Ach。1946年，VonEuler用類似的方法證明心臟交感神經興奮會釋放NA，與Ach相反可使心率加快。第十四頁，共46頁。1）Ach的合成、貯存、釋放和消除Ach的合成第十五頁，共46頁。乙酰膽堿遞質的生物合成步驟第十六頁，共46頁。Ach的貯存Ach釋放到間隙后，被間隙內的乙酰膽堿酯酶(AchE)所水解，形成乙酸和膽堿，約1/3-1/2的膽堿被膽堿能神經主動攝取，供再利用。Ach合成后進入囊泡，與囊泡內的ATP及蛋白結合，貯存于囊泡中。每一個囊泡內約含1000-50000分子的Ach。Ach的釋放胞裂外排和量子化釋放。Ach的消除第十七頁，共46頁。乙酰膽堿的合成、釋放、貯存和消除第十八頁，共46頁。2）NA的合成、貯存、釋放和消除NA的合成囊泡胞漿酪氨酸多巴胺-羥化酶多巴脫羧酶多巴多巴胺酪氨酸羥化酶NAAd苯乙胺N-甲基轉移酶其中酪氨酸羥化酶是各成NE的限速酶第十九頁，共46頁。包括NA在內有兒茶酚胺類遞質的生物合成步驟第二十頁，共46頁。NA的貯存NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結合,貯存于囊泡中，一個囊泡內約含有10000分子的NA。第二十一頁，共46頁。NA的釋放胞裂外排：當神經沖動到達末梢時，Ca2+進入末梢，Ca2+降低胞漿粘稠度，促進囊泡向前膜移動，囊泡與前膜融合，形成裂孔，NA排入突觸間隙。量子化釋放(quantalrelease)：每一個“量子”相當一個囊泡的釋放量，一個“量子”釋放不引起動作電位，數(shù)百個“量子”釋放才引起動作電位的產生及效應。從囊泡中溢出、置換出NA。釋放的NA與突觸后膜的受體結合產生效應。第二十二頁，共46頁。NA的消除神經攝取或攝取貯存型：釋放到間隙的NA約有75-90%被神經末梢攝取到囊泡內貯存重新利用。屬主動轉運機制。非神經攝取或攝取代謝型：心肌、血管、腸道平滑肌攝取NA,攝取的NA很快被COMT和MAO代謝。①攝取②消除神經攝取的NA末進入囊泡的部分可被胞質中線粒體膜上的單胺氧化酶MAO)破壞。非神經攝取的NA可被細胞內的兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)和MAO所破壞。第二十三頁，共46頁。NA的合成、貯存、釋放、消除第二十四頁，共46頁。傳出神經化學遞質傳遞沖動示意圖第二十五頁，共46頁。4.傳出神經的受體能選擇性與Ach結合的受體，稱膽堿受體。位于副交感神經節(jié)后纖維支配的效應器上的膽堿受體對以毒蕈堿為代表的擬膽堿藥特別敏感，稱為毒蕈堿型膽堿受體，簡稱M受體；該受體興奮所產生的效應稱為毒蕈堿樣作用，即M樣作用。阿托品類藥物能選擇性阻斷M受體根據(jù)遞質選擇性與受體結合的不同而命名。第二十六頁，共46頁。位于神經節(jié)細胞及骨骼肌細胞膜上的膽堿受體對煙堿特別敏感，稱為煙堿型膽堿受體，簡稱N受體。該受體興奮引起的效應稱煙堿樣作用，即N樣作用。N受體可分為神經元型（N1型）和肌肉型（N2型）兩種亞型。位于神經節(jié)細胞膜上的N1受體可被六羥季胺阻斷；而在骨骼肌細胞膜上的N2受體能被筒箭毒堿阻斷。第二十七頁，共46頁。能選擇性與NA結合的受體，稱為腎上腺素受體。大部分分布于交感神經節(jié)節(jié)后纖維支配的效應器（汗腺除外）細胞膜上。依受體對激動劑敏感性的不同，分為α腎上腺受體(簡稱α受體)及β腎上腺受體(簡稱β受體)。α腎上腺受體——主要分布于皮膚、黏膜、內臟的血管、虹膜輻射肌和腺體細胞等效應器細胞膜上，以及去甲腎上腺素能神經末梢的突觸前膜。β腎上腺受體——分為βl受體和β2受體，βl受體主要分布于心臟，β2受體主要在支氣管、血管平滑肌細胞膜上。第二十八頁，共46頁。以配體對不同組織M受體親和力的不同,將M受體分為五種亞型,即M1、M2、M3、M4、M5。按分子生物學分為m1、m2、m3、m4、m5五種受體，分別與上述各亞型對應。M受體屬G蛋白偶聯(lián)受體，是一種糖蛋白，相對分子量約200000，有7個跨膜區(qū)（TMⅠ-Ⅶ）和3個胞漿環(huán)，3個細胞外環(huán)，N端位于細胞外，C端位于細胞內。各亞型M受體之間的差異主要取決于連接TMⅤ和TMⅥ之間的胞漿環(huán)。膽堿受體1）毒蕈堿型膽堿受體(M受體)第二十九頁，共46頁。M受體及七個跨膜區(qū)在膜上示意圖第三十頁，共46頁。各亞型M受體的分布及功能：M1：中樞皮質、海馬：中樞興奮。突觸前膜：激動時抑制Ach釋放。神經節(jié)：神經節(jié)除極化。胃粘膜壁細胞：胃酸分泌；胃腸活動。瞳孔括約肌、睫狀肌。第三十一頁，共46頁。M2：中樞、突觸前膜:激動時抑制Ach釋放。心臟：竇房結、心房，房室結、心室，激動時抑制。M3:外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加胃腸平滑肌、支氣管平滑肌、膀胱逼尿肌興奮收縮。血管平滑肌擴張中樞抑制M4:外分泌腺、平滑肌、中樞神經M5:中樞神經第三十二頁，共46頁。2）煙堿型膽堿受體(N受體)N1(NN)受體：神經節(jié)N受體。N1受體興奮引起神經節(jié)和腎上腺髓質興奮——交感和副交感興奮。N2(NM)受體：骨骼肌神經肌肉接頭N受體。N2受體興奮引起骨骼肌收縮。N受體是一種配體門控型離子通道。由四種不同的亞基構成五聚體（α2βλδ）的糖蛋白。五個亞基都貫穿細胞膜，圍繞成圓筒狀，中間形成離子通道。兩個α亞基上都含有Ach結合位點，其余亞基僅起支持作用。Ach與位點結合后，引起通道構象改變，從關閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，從而調節(jié)Na+、K+、Ca2+的跨膜流動。第三十三頁，共46頁。N受體及四個跨膜區(qū)在膜上示意圖第三十四頁，共46頁。腎上腺素受體按目前標準將腎上腺素受體（AR）分為1、2和受體三大亞型。其中1又分為1A、1B、1D三種亞型，2又分為2A、2B、2C三種亞型，受體又分為1、2、2三種亞型。腎上腺素受體（包括受體和受體）與M膽堿受體相似，均屬于G蛋白偶聯(lián)受體，有7個跨膜區(qū)段，之間形成3個細胞外環(huán)和3個細胞內環(huán)。遞質或激動藥與受體結合后，觸發(fā)信號轉導途徑，調節(jié)細胞功能。第三十五頁，共46頁。三種腎上腺素受體亞型的結構模式圖第三十六頁，共46頁。1受體：皮膚、粘膜血管，內臟血管的1受體激動時血管收縮，冠狀血管收縮；胃腸平滑肌松弛。1)受體突觸前膜：激動時負反饋抑制NA的釋放。

突觸后膜（20%）:皮膚、粘膜血管收縮，胃、腸平滑肌松弛,脂肪分解。

2受體：第三十七頁，共46頁。1受體：心臟1受體激動時興奮性增加，心收縮力加強，傳導加快，心率加快，心輸出量增加。2受體：支氣管平滑肌、冠狀血管、骨骼肌血管的2受體激動時均表現(xiàn)為擴張；骨骼肌收縮。糖原分解、糖異生、脂肪分解。突觸前膜受體：激動時促進NA釋放。中樞受體：激動時交感神經活性增加。2)受體第三十八頁，共46頁。第三十九頁，共46頁。5.傳出神經的基本生理功能及效應產生的機制機體多數(shù)器官都同時接受去甲腎上腺素能神經與膽堿能神經的雙重支配。當去甲腎上腺素能神經興奮時，表現(xiàn)心臟興奮，心跳加快，皮膚黏膜與內臟血管收縮，血壓上升，支氣管和胃腸道平滑肌舒張，瞳孔擴大等，相當于遞質去甲腎上腺素的作用。上述生理功能的改變有利于機體機能活動增強和對環(huán)境應激反應的需要。傳出神經的基本生理功能第四十頁，共46頁。當機體進行休整和能量蓄積時，就發(fā)生膽堿能神經節(jié)后纖維興奮過程，基本表現(xiàn)與去甲腎上腺素能神經興奮時相反的生理效應，即心跳弛緩、血管擴張、血壓下降、支氣管和胃腸平滑肌收縮、瞳孔縮小。去甲腎上腺素能神經和膽堿能神經對機體多數(shù)器官作用基本相反，可是從整體來看，這兩類神經功能的相互拮抗并不是對立的，而是在中樞神經系統(tǒng)調節(jié)下，它們的功能既對立，又統(tǒng)一,使機體的生理機能更好地適應內、外環(huán)境的變化需要，維持正常的生理狀態(tài)。

第四十一頁，共46頁。傳出神經功能效應產生的機制傳出神經功能效應均是通過其釋放的神經遞質與相應受體結合后，觸發(fā)的一系列生物化學過程，最終導致某些生理效應的產生。此過程也稱為受體-效應偶聯(lián)。根據(jù)信號轉導機制，傳出神經系統(tǒng)的受體分為兩類，即G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道型受體。G蛋白偶聯(lián)受體離子通道型受體α-Rβ-RM-RN-R鳥苷酸（Guanylylicacid）調節(jié)蛋白聯(lián)結受體簡稱G蛋白偶聯(lián)受體第四十二頁，共46頁。5.傳出神經系統(tǒng)藥物的基本作用結合后能激動受體，產生與遞質相似作用的藥物，稱為擬似藥或激動藥，如擬膽堿藥、擬腎上腺素藥。結合后不激動受體，而妨礙遞質與受體結合，產生與遞質相反作用的藥物，稱為拮抗藥或阻斷藥，如抗膽堿藥、抗腎上腺素藥。1）直接作用于受體密膽堿能抑制Ach的合成，產生阻斷作用。Ach的失活主要是被膽堿酯酶水解，而抗膽堿酯酶藥通過抑制AchE活性，減少Ach破壞，從而增加突觸間隙中Ach的濃度，產生擬膽堿作用。2)影響遞質第四十三頁，共46頁。NA的消除與乙酰膽堿不同，NA主要靠突觸前膜的攝取進入囊泡中的貯存部位而失活。亦可被酶所破壞，酶對NA的破壞不是NA立即失效的主要原因，因此有關酶抑制藥實際意義不如抗膽堿酯酶藥。通過促進遞質的釋放而發(fā)揮擬似遞質作用的藥物，如麻黃堿，它可促進去甲腎上腺素能神經末梢釋放NA；氨甲酰膽堿可促進膽堿能神經末梢釋放Ach。亦可通過影響遞質在神經末梢的貯存而發(fā)揮作用。如利血平抑制去甲腎上腺素能神經末梢囊泡對NA的攝取，使囊泡內貯存的NA逐漸減少乃至耗竭，妨礙去甲腎上腺素能神經沖動的傳導，表現(xiàn)出拮抗去甲腎上腺素能神經的作用。第四十四頁，共46頁。按照