復(fù)旦大學(xué)細(xì)胞與遺傳醫(yī)學(xué)系郭鋒細(xì)胞外基質(zhì)

復(fù)旦大學(xué)細(xì)胞與遺傳醫(yī)學(xué)系郭鋒細(xì)胞外基質(zhì)第1頁(yè)/共27頁(yè)細(xì)胞外基質(zhì)由細(xì)胞分泌產(chǎn)生，構(gòu)成細(xì)胞生存、活動(dòng)的外部微環(huán)境。

具有支持、連接、儲(chǔ)存水分、抗壓保護(hù)等作用影響細(xì)胞的遷移、通訊識(shí)別、增殖分化等生命活動(dòng)。第2頁(yè)/共27頁(yè)細(xì)胞外基質(zhì)纖連蛋白fibronectin層粘連蛋白laminin氨基聚糖glycosaminoglycan蛋白聚糖proteoglycan膠原collagen彈性蛋白elastin第3頁(yè)/共27頁(yè)歐洲，地理大發(fā)現(xiàn)時(shí)代，長(zhǎng)期在海上航行的水手經(jīng)常遭受壞血病的折磨。奇怪的是，只要船只靠岸，這種疾病很快就不治而愈了。病人牙齦潰爛，兩腮腫脹，氣味難聞，牙齒松動(dòng)，隨時(shí)都可能脫落。雙腿虛弱無(wú)力，皮膚瘙癢疼痛，滿是瘀斑與出血點(diǎn)…第4頁(yè)/共27頁(yè)遠(yuǎn)航的海員因?yàn)闊o(wú)法吃到新鮮的水果蔬菜，體內(nèi)的維生素C不能得到補(bǔ)充，時(shí)間長(zhǎng)了就得了壞血病。維生素C缺乏→壞血病?第5頁(yè)/共27頁(yè)膠原collagen膠原是動(dòng)物體內(nèi)廣泛分布且含量豐富纖維蛋白質(zhì)家族。第6頁(yè)/共27頁(yè)DiversityofCollagens第7頁(yè)/共27頁(yè)膠原的結(jié)構(gòu)三條肽鏈（α鏈）→三股超螺旋結(jié)構(gòu)（原膠原tropocollagen

）→膠原原纖維（collagenfibril）第8頁(yè)/共27頁(yè)膠原的結(jié)構(gòu)α鏈由重復(fù)的Gly-X-Y序列構(gòu)成（X=pro，Y=hyp

），呈左手螺旋，每圈含3個(gè)氨基酸殘基。三股α螺旋相互盤(pán)繞成右手超螺旋，即原膠原。第9頁(yè)/共27頁(yè)膠原的結(jié)構(gòu)原膠原分子間通過(guò)側(cè)向共價(jià)交聯(lián)，相互呈階梯式有序排列聚合成直徑不同、長(zhǎng)度不等的原纖維。第10頁(yè)/共27頁(yè)膠原的合成α鏈最初在糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，肽鏈N端、C端各具有一段不含Gly-X-Y序列的前肽，稱為前α鏈。第11頁(yè)/共27頁(yè)膠原的合成C端前肽借二硫鍵形成交聯(lián)，使三條前α鏈“對(duì)齊”排列。從C端向N端自發(fā)聚合，形成三股螺旋結(jié)構(gòu)。第12頁(yè)/共27頁(yè)前肽部分保持非螺旋卷曲。帶有前肽的三股螺旋膠原分子稱為前膠原（procollagen）。膠原的合成第13頁(yè)/共27頁(yè)HSP47幫助前膠原的形成與轉(zhuǎn)運(yùn)HSP47是前膠原三螺旋結(jié)構(gòu)正確形成的保證，基因敲除鼠體內(nèi)的膠原蛋白分子結(jié)構(gòu)異常，無(wú)法自行組裝形成膠原纖維。三螺旋結(jié)構(gòu)正確形成后，HSP47保持與前膠原的結(jié)合，運(yùn)送到高爾基體中形成成熟分子。第14頁(yè)/共27頁(yè)膠原的裝配前膠原被分泌囊泡運(yùn)到細(xì)胞外。前肽的存在，保證了前膠原在運(yùn)出細(xì)胞前不會(huì)先行組裝成原纖維。細(xì)胞外的特異性前膠原肽酶水解前肽結(jié)構(gòu)，形成原膠原。第15頁(yè)/共27頁(yè)膠原的裝配原膠原兩端保留有非螺旋的端肽區(qū)，然后首尾相連并且側(cè)向交聯(lián)聚合形成膠原原纖維。膠原原纖維聚合成束,形成膠原纖維。第16頁(yè)/共27頁(yè)膠原合成障礙引起的疾病成骨不全癥--由基因突變引起Ⅰ型膠原合成量減少或結(jié)構(gòu)異常而引起的遺傳性疾病，表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松，易骨折，骨骼畸形等。第17頁(yè)/共27頁(yè)Ehlers-Danlos綜合癥--由Ⅴ型膠原編碼基因突變引起遺傳性疾病，表現(xiàn)為皮膚關(guān)節(jié)可過(guò)度伸展，皮膚受傷后愈合差，關(guān)節(jié)易脫位。膠原合成障礙引起的疾病第18頁(yè)/共27頁(yè)膠原蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中進(jìn)行了羥基化和糖基化修飾，羥基化有效的保證了三股超螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)固。膠原的修飾氨基氧化→醛基在細(xì)胞外原膠原發(fā)生側(cè)向交聯(lián)。第19頁(yè)/共27頁(yè)在原膠原兩端非螺旋端肽區(qū)發(fā)生的交聯(lián)使膠原具有很好的抗張強(qiáng)度。膠原的修飾醛醇共價(jià)交聯(lián)第20頁(yè)/共27頁(yè)維生素C→壞血??？前α鏈的脯氨酸殘基的羥基化修飾由脯氨酰3/脯氨酰4羥化酶催化進(jìn)行。維生素C是這兩種酶所必需的輔助因子。第21頁(yè)/共27頁(yè)維生素C與膠原缺乏維生素C導(dǎo)致前α鏈的羥化反應(yīng)不能充分進(jìn)行，無(wú)法形成正常的原膠原，結(jié)果非羥化的前α鏈在細(xì)胞內(nèi)被降解。導(dǎo)致血管、肌腱、皮膚變脆，易出血。第22頁(yè)/共27頁(yè)膠原對(duì)皮膚、血管、骨骼、肌腱、韌帶、軟骨和牙齒等的形成和功能都十分重要。膠原的作用角膜中所含膠原纖維呈現(xiàn)片層狀排列。參與疤痕形成第23頁(yè)/共27頁(yè)彈性蛋白elastin

彈性蛋白是彈性纖維網(wǎng)絡(luò)的主要成分，也富含甘氨酸和脯氨酸，沒(méi)有糖基化修飾。疏水短肽使其具有彈性。另一類短肽富含丙氨酸和賴氨酸，能在相鄰分子間形成交聯(lián)。第