蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病

關(guān)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病第一頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三臨床生物化學(xué)發(fā)展簡史學(xué)科的初步形成：

1918年，Lichtuitz出版《臨床化學(xué)》專著

1931年，VanSlyko出版《臨床化學(xué)》教科書第二頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三1957年劉士豪編著的《生物化學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的聯(lián)系》是我國第一部臨床生化專著。1979年、1982年陶義訓(xùn)等編寫的《臨床生化檢驗》（上、下冊）是我國臨床生化方法學(xué)的第一部專著。1919年，吳憲教授在美國哈佛大學(xué)OttoFolin教授指導(dǎo)下，完成的"一個血液分析系統(tǒng)"的博士論文，奠定了血液化學(xué)分析的基礎(chǔ)。第三頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三主要內(nèi)容

疾病的生物化學(xué)基礎(chǔ)基因與疾病的防治檢驗診斷探討疾病發(fā)生的生化機制第四頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三第一講蛋白質(zhì)與疾病第五頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)第六頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三第七頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三分子病任何由遺傳原因引起的蛋白質(zhì)功能異常所帶來的疾病都是分子病。

蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)異常習(xí)慣上把酶蛋白分子催化功能異常引起的疾病歸屬于先天性代謝疾病。第八頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三case一15歲女病人以訴雙大腿和髖部疼痛就診急診科。疼痛持續(xù)一天并加重。撲熱息痛和布洛芬無法緩解癥狀。否認近期有外傷和過度運動。感覺疲乏和排尿燒灼感并伴隨排尿頻繁。過去有類似疼痛發(fā)作，有時需要住院。家族中無相似病例。體檢結(jié)果：無發(fā)燒和劇烈壓痛，結(jié)膜和粘膜輕度蒼白，無特異性的雙側(cè)大腿前部疼痛，外觀無畸形和異常。其他檢查都正常。實驗室檢查：白細胞17000/mm3，Hb7.1g/L，尿液菌落異常。第九頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三分子病這一名詞是1949年美國化學(xué)家L.C.波林在研究鐮形細胞貧血癥時提出的?；颊叩漠惓Ｑt蛋白β鏈N端的第6位的谷氨酸被纈氨酸所替代-----血紅蛋白S(HbS)。第十頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三第十一頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三第十二頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三僵硬的鐮狀紅細胞不能通過毛細血管

HbS的凝膠化使血液的黏滯度增大,阻塞毛細血管,引起局部組織器官缺血缺氧

_________產(chǎn)生脾腫大、胸腹疼痛(又叫做“鐮形細胞痛性危象”)等。臨床表現(xiàn)第十三頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三迄今已發(fā)現(xiàn)的血紅蛋白異常達300多種血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的異常血紅蛋白病血紅蛋白肽鏈合成速率異常導(dǎo)致的血紅蛋白病各種血漿白蛋白異常、球蛋白異常、脂蛋白異常、銅藍蛋白異常、轉(zhuǎn)鐵蛋白異常、補體異常、受體蛋白異常等。第十四頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三多肽鏈折疊為天然構(gòu)象的蛋白質(zhì)新生肽鏈的折疊在肽鏈合成中、合成后完成。新生肽鏈N-端在核蛋白體上一出現(xiàn)，肽鏈的折疊即開始。隨著序列的不斷延伸肽鏈逐步折疊，產(chǎn)生正確的二級結(jié)構(gòu)、模序、結(jié)構(gòu)域到形成完整空間構(gòu)象。第十五頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三幾種有促進蛋白質(zhì)折疊功能的大分子:分子伴侶(molecularchaperon)蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(proteindisulfideisomerase,PDI)3.肽-脯氨酰順反異構(gòu)酶(peptideprolyl-cis-transisomerase,PPI)第十六頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三是細胞內(nèi)一類通過提供一個保護環(huán)境，可識別肽鏈的非天然構(gòu)象、促進各功能域和整體蛋白質(zhì)的正確折疊的保守蛋白質(zhì)。功能①封閉待折疊蛋白質(zhì)的暴露的疏水區(qū)段；②創(chuàng)建一個隔離的環(huán)境，可以使蛋白質(zhì)的折疊互不干擾；③促進蛋白質(zhì)折疊和去聚集；④遇到應(yīng)激刺激，使已折疊的蛋白質(zhì)去折疊。分子伴侶(chaperon)第十七頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三(1)熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)(2)伴侶蛋白(chaperonin)分子伴侶主要有：第十八頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三(1)熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)熱休克蛋白屬于應(yīng)激反應(yīng)性蛋白質(zhì)，高溫應(yīng)激可誘導(dǎo)該蛋白質(zhì)合成。熱休克蛋白包括HSP70、HSP40和GrpE三族。第十九頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三兩個主要功能域：一個是存在于N-端的高度保守的ATP酶結(jié)構(gòu)域，能結(jié)合和水解ATP；另一個是存在于C-端的多肽鏈結(jié)合結(jié)構(gòu)域。大腸桿菌的HSP70(DnaK)ATP酶肽鏈結(jié)合結(jié)構(gòu)域H2NEEVD-COOHGrpE結(jié)合部位DnaJ/HSP40結(jié)合部位第二十頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三HSP40(DnaJ)

可激活DnaK中的ATP酶，生成穩(wěn)定的DnaJ-DnaK-ADP-被折疊蛋白質(zhì)復(fù)合物，以利于DnaK發(fā)揮分子伴侶作用。在ATP存在的情況下，DnaJ和DnaK的相互作用能抑制蛋白質(zhì)的聚集。GrpE，核苷酸交換因子與DnaK的ATP酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使DnaK的構(gòu)象發(fā)生改變、ADP從復(fù)合物中釋放出來并由ATP代替ADP，從而控制DnaK的ATP酶活性。2個輔助因子第二十一頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三大腸桿菌中的HSP70反應(yīng)循環(huán)第二十二頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三(2)伴侶蛋白(chaperonin)伴侶蛋白是分子伴侶的另一家族，如大腸桿菌的GroEL和GroES（真核細胞中同源物為HSP60和HSP10）等家族。作用:為非自發(fā)性折疊蛋白質(zhì)提供能折疊形成天然空間構(gòu)象的微環(huán)境。第二十三頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三當(dāng)待折疊肽鏈進入GroEL的桶狀空腔后，GroES可作為“蓋子”瞬時封閉GroEL空腔出口。封閉后的桶狀空腔提供了能完成該肽鏈折疊的微環(huán)境。GroEL-GroES復(fù)合物第二十四頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三GroEL-GroES反應(yīng)循環(huán)

第二十五頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三2.蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶多肽鏈內(nèi)或肽鏈之間二硫鍵的正確形成對穩(wěn)定分泌型蛋白質(zhì)、膜蛋白質(zhì)等的天然構(gòu)象十分重要，這一過程主要在細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進行。二硫鍵異構(gòu)酶在較大區(qū)段肽鏈中催化錯配二硫鍵斷裂并形成正確二硫鍵連接，最終使蛋白質(zhì)形成熱力學(xué)最穩(wěn)定的天然構(gòu)象。第二十六頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三3.肽-脯氨酰順反異構(gòu)酶

多肽鏈中肽酰-脯氨酸間形成的肽鍵有順反兩種異構(gòu)體，空間構(gòu)象有明顯差別。肽酰-脯氨酰順反異構(gòu)酶可促進上述順反兩種異構(gòu)體之間的轉(zhuǎn)換。肽酰-脯氨酰順反異構(gòu)酶是蛋白質(zhì)三維構(gòu)象形成的限速酶，在肽鏈合成需形成順式構(gòu)型時，可使多肽在各脯氨酸彎折處形成準確折疊。第二十七頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三蛋白質(zhì)構(gòu)象改變與疾病

蛋白質(zhì)的折疊發(fā)生錯誤構(gòu)象發(fā)生改變疾病發(fā)生人紋狀體脊髓變性病、老年癡呆癥、亨停頓舞蹈病、瘋牛病等。第二十八頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三瘋牛病bovinespongiformenceohalopathy(BSE)madcowdisease;醫(yī)學(xué)上稱為牛腦海綿狀病，簡稱BSE。1985年4月，在英國首先發(fā)現(xiàn)，進行組織病理學(xué)檢查，并于1986年11月將該病定名為BSE。第二十九頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三瘋牛病神經(jīng)癥狀：

1.最常見的是精神狀態(tài)的改變，如恐懼、暴怒和神經(jīng)質(zhì)。

2.3％的病例出現(xiàn)姿勢和運動異常，通常為后肢共濟失調(diào)、顫抖和倒下。

3.90％的病例有感覺異常，表現(xiàn)多樣，但最明顯的是觸覺和聽覺減退。第三十頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三瘋牛病一般癥狀是體質(zhì)下降（78％）、體重減輕（73％）和產(chǎn)奶量減少，大部分病牛保持良好的食欲。第三十一頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三瘋牛病在人體上發(fā)作為新型克雅病，英文簡稱為CJD，它與普通的克雅病癥狀相同，而致病方式不同。癥狀為腦部組織形成海綿狀空洞，使患者記憶衰退、渾身發(fā)顫、癡呆、神經(jīng)失常，最終導(dǎo)致死亡。由致病蛋白質(zhì)引起的。其潛伏期約為10－15年，患者發(fā)病后1－2年內(nèi)死亡。第三十二頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三1996年春天,英國衛(wèi)生大臣斯蒂芬·多雷爾在議會宣布:英國發(fā)現(xiàn)10例變異型克雅氏病,患者均有食用或接觸感染瘋牛病的牛肉史。第三十三頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三法國在一座農(nóng)場里發(fā)現(xiàn)了一頭患有瘋牛病的牛。依據(jù)法國政府制定的“屠宰整個畜群”的瘋牛病預(yù)防政策，與這頭病牛飼養(yǎng)在一起的其它牛也被屠宰焚燒。圖為農(nóng)場焚燒染上瘋牛病的家畜

第三十四頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三80年代美國生物化學(xué)家普魯希納（StanleyB.PPrusiner），證明是由一種傳染性蛋白引起，稱朊蛋白（PrP）,因此1997年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎。與細菌和病毒不同，這種病原體沒有核酸。朊病毒第三十五頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三朊病毒的抵抗力非常強，200℃才能消滅它。常規(guī)消毒能夠把細菌、病毒都殺死，120℃消毒30分鐘.朊病毒第三十六頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三

朊病毒的核磁共振圖譜

A.鼠PrP121-231

B.人PrP23-230

C.羊PrP90-231第三十七頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三癢病和牛海綿狀腦病在臨診上有許多相似的地方，最大的區(qū)別是牛海綿狀腦病很少出現(xiàn)搔癢癥狀。第三十八頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三朊蛋白，又名蛋白質(zhì)傳染因子,是一種非常特殊的傳染病的病原體。與15種疾病相關(guān)，如牛海綿狀腦?。╞ovinespongiformencephalopathy，BSE，即瘋牛?。╇玫鞍椎谌彭摚擦隧?，編輯于2023年，星期三具有傳染性的朊蛋白被認為是由結(jié)構(gòu)異?；蝈e誤折疊的蛋白組裝而成的，可以進行復(fù)制。第四十頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三朊蛋白從螺旋豐富的可溶性結(jié)構(gòu)（PrPC）轉(zhuǎn)變?yōu)棣?折疊豐富的不溶性結(jié)構(gòu)（PrPSc）

第四十一頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三人PrPc的模式結(jié)構(gòu)紅的顏色是PrPc蛋白的結(jié)構(gòu)，為螺旋，是紅顏色的。兩個螺旋較長，有一個短一些，藍的顏色是碳水化合物。第四十二頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三正常的PrPC和致病的PrPSC第四十三頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三普魯希納提出的朊病毒致病的“蛋白質(zhì)構(gòu)象致病假說：①朊病毒蛋白有兩種構(gòu)象：細胞型（正常型PrPc）和搔癢型（致病型PrPsc）。②Prpsc可脅迫PrPc轉(zhuǎn)化為Prpsc，實現(xiàn)自我復(fù)制，并產(chǎn)生病理效應(yīng)；③基因突變可導(dǎo)致細胞型PrPsc中的α螺旋結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，至一定量時產(chǎn)生自發(fā)性轉(zhuǎn)化，β片層增加，最終變?yōu)镻rPsc型，并通過多米諾效應(yīng)倍增致病。第四十四頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三第四十五頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三第四十六頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三巴塞羅那自治大學(xué)(UAB)的研究人員發(fā)現(xiàn)，某些蛋白質(zhì)即使折疊正確，但仍然能夠?qū)е露喾N蛋白質(zhì)構(gòu)象病，如肌萎縮性側(cè)索硬化癥，家族性淀粉樣心肌病等。第四十七頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三

2004年6月5日，美國前總統(tǒng)羅納德·里根結(jié)束了與阿爾茨海默病長達10年的斗爭，與世長辭。阿爾茨海默病第四十八頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三阿爾茨海默病第四十九頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三阿爾茨海默病1906年,德國醫(yī)師阿洛斯·阿爾茨海默首次描述了一種以記憶、語言和社交能力逐漸退化為特征的疾病,即阿爾茨海默病。

●1984年,旨在喚起公眾關(guān)注、推進醫(yī)學(xué)研究的國際阿爾茨海默病學(xué)會(ADI)成立。

第五十頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三阿爾茨海默病

2010年世界阿爾茨海默病日的活動主題是：Dementia.It’stimeforaction。

1994年,ADI設(shè)立每年9月21日為世界阿爾茨海默病日。

2008年世界阿爾茨海默病日的主題是“關(guān)注癡呆,刻不容緩”(notimetolose)。

2009年世界阿爾茨海默病日的主題是“DiagnosingDementia:SeeitSooner”

第五十一頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三AD的臨床表現(xiàn)進行性的認知、記憶障礙第五十二頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三阿爾茨海默病將成為21世紀威脅人類的最嚴重疾病之一美國，據(jù)估計有450萬阿爾茨海默病患者，65歲以上發(fā)病率為10%，而85歲以上發(fā)病率近50%。我國，阿爾茨海默病患病人數(shù)已超過500萬，占全世界所有患病人數(shù)的1/4，而且，隨著我國人口老齡化進程的加快，這個數(shù)字將更為龐大。在60歲以上的老年人群中，年齡每增加5歲，阿爾茨海默病的患病危險就可增加1.85倍……。

第五十三頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三在死亡原因中，阿爾茨海默病位列第七65歲以上人群已成為僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)之后，導(dǎo)致老人死亡的“第四大殺手”。

第五十四頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三裴鋼院士——

“研究β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生過程，將有助于預(yù)防和治療阿爾茨海默氏癥?！盇D“罪魁禍首”：β淀粉樣蛋白神經(jīng)細胞異常產(chǎn)生的大量β淀粉樣蛋白，不僅會在大腦中沉淀形成老年斑，而且會引起大腦神經(jīng)纖維絲纏結(jié)和神經(jīng)細胞死亡等病理變化，從而導(dǎo)致阿爾茨海默癥。第五十五頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三第五十六頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三第五十七頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三第五十八頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三第五十九頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三2009年7月在維也納召開的ICAD上公布的一項研究顯示，目前AD或其他癡呆患者的診斷率＜35%。

第六十頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三“很可能為AD”的新診斷標準為，核心癥狀（早期、顯著的情景記憶障礙）+至少1項支持特征①存在內(nèi)側(cè)顳葉萎縮；②腦脊液生物標志物異常；③雙側(cè)顳葉糖代謝率降低或其他示蹤劑預(yù)見的AD病理改變；④直系親屬中有被證實的常染色體顯性遺傳突變所致AD。新標準強調(diào)了早期場景記憶（3W：什么時間、什么地點和發(fā)生了什么事）障礙的重要性。第六十一頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三開展腰椎穿刺檢查，以檢測腦脊液中AD相關(guān)蛋白標志物（如β淀粉樣蛋白42、總tau蛋白及磷酸化tau蛋白）；在進行MRI檢查時，務(wù)必要做冠狀位海馬像，測量海馬容積。舊標準中，除應(yīng)具備場景記憶障礙，還應(yīng)存在定向力、執(zhí)行功能或視空間等障礙。第六十二頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三預(yù)防癡呆癥從改善生活方式開始

“我們也許對衰老、遺傳背景和家族史等危險因素?zé)o能為力,但可以通過改善生活方式來維持腦健康,推遲阿爾茨海默病(AD)的發(fā)生。”

——國際AD學(xué)會醫(yī)學(xué)與科學(xué)關(guān)系部副主席威廉·蒂斯第六十三頁，共六十八頁，編輯于2023年，星期三1.癡呆癥——孤獨生活的終點站

瑞典學(xué)者的一項研究提示,穩(wěn)定的婚姻生活有助于維護腦健康,可能降低AD發(fā)病風(fēng)險。

芬蘭心血管疾病