周彩存-探索抗血管生成靶向治療之路

探索抗血管生成靶向治療之路血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無(wú)限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)Clin

Oncol,2001;19:1207-1225.腫瘤前期惡性腫瘤腫瘤生長(zhǎng)血管侵犯靜息微轉(zhuǎn)移明顯轉(zhuǎn)移灶血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段無(wú)血管期血管形成開關(guān)開啟腫瘤血管化腫瘤細(xì)胞侵犯血管遠(yuǎn)端器官種植繼發(fā)血管形成抗血管生成是腫瘤治療的重要方法細(xì)胞癌變小腫瘤分泌生長(zhǎng)因子誘發(fā)新生血管血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)血管血管癌細(xì)胞通過(guò)血管擴(kuò)散誘發(fā)新生血管腫瘤生長(zhǎng)腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖阻斷血管生成FolkmanJ.NEnglJMed.

1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1

主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3

主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號(hào)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.與傳統(tǒng)治療相比，通過(guò)多項(xiàng)作用從而提高化療療效退化現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)1–3抑制新生血管生長(zhǎng)1–3,8持續(xù)提高緩解率4–7持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)8–10減少胸水和滲出液2,3,11,14–20抗通透性現(xiàn)存血管系統(tǒng)11–131.HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335-2342.2.JainRK.NatMed2001;7(9):987-990.3.MargolinK.CurrOncolRep2002;4:20-28.4.HuL,etal.AmJPathol2002;161(5):1917-1924.5.KayaA,etal.RespirMed2004;98:632-636.6.DesGuetzG,etal.BrJCancer2006;94:1823-1832.7.O'ByrneKJ,etal.BrJCancer2000;82(8):1427-1432.8.YuanA,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;89:475-483.9.EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103-2111.10.DicksonPV,etal.ClinCancerRes2007;13:3942-3950.11.SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.12.MillerK,etal.NEnglJMed2007;357:2666-2676.13.GerberHP,FerraraN.CancerRes2005;65:671-680.14.MabuchiS,etal.ClinCancerRes2008;14:7781-7789.15.WildR,etal.IntJCancer2004;110:343-351.16.MesianoS,etal.AmJPathol1998;153(4):1249-1256.17.WillettCG,etal.NatMed2004;10(2):145-147.18.O’ConnorJPB,etal.ClinCancerRes2009;15:6674-6682.19.PragerGW,etal.MolOncol2010;4:150-160.20.RibeiroSCC,etal.Respirology2009;14:1188-1193.21.WatanabeM,etal.HumGeneTher2009;20:598-610.22.BellatiF,etal.InvestNewDrugs2010;28:887-894.23.HuynhH,etal.JHepatol2008;49:52-60.24.NinomiyaS,etal.JSurgRes2009;154:196-202.25.BergersG,BenjaminLE.NatRevCancer2003;3:401-410.26.KimKJ,etal.Nature1993;362(6423):841-844.27.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005.28.FerraraN,etal.NatMed2003;9(6):669-676.29.InoueM,etal.CancerCell2002;1:193-202.30.MelnykO,etal.JUrol1999;161:960-963.抗血管生成的靶向治療策略抗VEGF/VEGFR的靶向治療策略：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號(hào)系統(tǒng)抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型FerraraN,KerbelRS.Nature.2005;438:967-974.配體抑制VEGFR(2)的抗體內(nèi)皮細(xì)胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs

(e.g.Apatinib)抑制VEGF的抗體VEGF抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽制劑類型作用主要靶點(diǎn)代表制劑抗VEGF抗體結(jié)合和中和游離的VEGFVEGFBevacizumab（貝伐珠單抗）抗VEGFR抗體通過(guò)與受體結(jié)合阻斷VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGFTrap（AVE0005Aflibercept)小分子TKIs

直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號(hào)傳遞VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-?c-kit,Flt-3BAY43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）目錄01抗血管生成是腫瘤治療的核心02阿帕替尼的臨床應(yīng)用與成果阿帕替尼血管靶向治療的探索03VEGF/VEGFR2是血管生成的關(guān)鍵通路GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.

2009Sep;6(9):507-18.血管生成淋巴管生成VEGF-AVEGF-R2VEGF家族及其受體作用靶點(diǎn)IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----1.Lietal.BMCCancer2010,10:529

2.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.阿帕替尼對(duì)VEGFR2的高度選擇性*：抑制某生物過(guò)程，功能或其中組成物50%時(shí)所需的藥物或抑制劑濃度口服阿帕替尼后大鼠體內(nèi)的組織分布組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中分布較高Dataonfile.組織中YN968水平（ng/ml）阿帕替尼已獲CFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103（規(guī)格0.25g）國(guó)藥準(zhǔn)字H20140104（規(guī)格0.375g）國(guó)藥準(zhǔn)字H20140105（規(guī)格0.425g）/適用于三線或三線以上的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者28天為一個(gè)周期，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)不可難受主要終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）阿帕替尼三線治療晚期胃癌(N=273)(n=92)A：安慰劑模擬片POQD主要入選標(biāo)準(zhǔn)

二線治療失敗晚期胃癌患者B：阿帕替尼

850mgPOQD(n=181)?疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者總生存期ASCO2014.Abstract#4003PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組顯著延長(zhǎng)2.6個(gè)月分組例數(shù)mOS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼組1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)對(duì)照組715.0(4.3-5.9)阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評(píng)價(jià)ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)委員會(huì)評(píng)價(jià)ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#4003

Ⅰ期臨床研究療效結(jié)果阿帕替尼對(duì)不同實(shí)體瘤的療效概況

胃癌直結(jié)腸癌肺癌乳腺癌鼻咽癌腎癌食管癌肝癌小腸間質(zhì)瘤左髂窩惡性神經(jīng)鞘瘤不可評(píng)價(jià)1711101100CR0000000000PR2200010010SD51534104100PD1712000001未評(píng)價(jià)即死亡3100000000ORR（%）18.18000100001000DCR（%）63.6687566.71001001001001000總計(jì)123257215211Dataonfile.序號(hào)研究對(duì)象主要研究者方案設(shè)計(jì)時(shí)間節(jié)點(diǎn)1晚期肝細(xì)胞癌秦叔逵隨機(jī)、開放、多中心2010.08～2015.042晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌張力隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心2011.01～2013.053結(jié)直腸癌李進(jìn)隨機(jī)、開放、單中心2012.07～2015.04阿帕替尼在不同實(shí)體瘤中的II期研究簡(jiǎn)述阿帕替尼治療晚期肝癌臨床研究單臂、隨機(jī)、開放、多中心臨床研究腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計(jì)法主要研究終點(diǎn)：疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活質(zhì)量評(píng)分（QoL），藥物的安全性晚期肝細(xì)胞癌患者（N=121）R阿帕替尼850mg

qd（28天為1周期）（N=70）阿帕替尼750mg

qd（28天為1周期）（N=51）隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)2014ASCOannualmeeting.Abstract4019.組別mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P值P>0.05P>0.05組別第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P值P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05兩組的ORR及DCR比較：治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期有效性結(jié)果兩組的mTTP及mOS比較：2014ASCOannualmeeting.Abstract4019.二線治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者RBSC+阿帕替尼750mg

qd（28天為1周期）BSC+安慰劑（28天為1周期）隨訪至疾病進(jìn)展80%中位PFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究阿帕替尼治療晚期肺癌臨床研究分層因素：對(duì)主要療效指標(biāo)OS按照轉(zhuǎn)移灶累及器官數(shù)（≤2個(gè)，＞2個(gè)）進(jìn)行亞組分析。主要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)