2016精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：風(fēng)濕免疫指南之后治療路徑

臨床醫(yī)學(xué)依然面臨巨大挑戰(zhàn)循證醫(yī)學(xué)建立統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)了醫(yī)學(xué)進(jìn)步巨大挑戰(zhàn)：很多疾病治療療效欠佳常見(jiàn)臨床藥物治療有效率

哮喘、糖尿病、抑郁癥等-60%丙肝、骨質(zhì)疏松、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎<50%抗腫瘤藥物5-24%第一頁(yè)，共52頁(yè)。

臨床醫(yī)學(xué)依然面臨巨大挑戰(zhàn)醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步巨大疾病死亡率明顯降低腫瘤死亡率降低甚少第二頁(yè)，共52頁(yè)。Nature2015年8月報(bào)道美國(guó)的不精準(zhǔn)用藥情況許多藥物只對(duì)少數(shù)病人（藍(lán)色）起作用但許多無(wú)效病人（紅色）也同樣服用。第三頁(yè)，共52頁(yè)。

臨床用藥失當(dāng)依然嚴(yán)峻中國(guó)每年，因藥物毒副作用，250萬(wàn)人住院，20萬(wàn)人死亡第四頁(yè)，共52頁(yè)。療效好療效不好或無(wú)療效毒副反應(yīng)相同藥物治療的一組人群藥物反應(yīng)個(gè)體差異無(wú)法用循證醫(yī)學(xué)解釋療效有差異第五頁(yè)，共52頁(yè)。

不考慮遺傳差異，治療差異無(wú)法解釋基因“內(nèi)型”第六頁(yè)，共52頁(yè)?；蚪M學(xué)藥物基因組學(xué)分子病理學(xué)病理基因診斷個(gè)體化治療傳統(tǒng)循證醫(yī)學(xué)按指南診斷按指南治療精準(zhǔn)診斷精準(zhǔn)治療精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷治療環(huán)境大數(shù)據(jù)++++精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)發(fā)展必然遠(yuǎn)程和移動(dòng)醫(yī)療+第七頁(yè)，共52頁(yè)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：一種新的、綜合評(píng)估個(gè)體的基因、環(huán)境和生活方式差異后，所采取的疾病防治方法追求精準(zhǔn):從概念到實(shí)踐第八頁(yè)，共52頁(yè)。啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃背景人類基因組計(jì)劃已經(jīng)完成生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)長(zhǎng)足進(jìn)步大數(shù)據(jù)的各種工具不斷涌現(xiàn)適逢其時(shí)第九頁(yè)，共52頁(yè)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的比較傳統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)治療無(wú)法防范毒副作用產(chǎn)生循證醫(yī)學(xué)+基因信息明確：指征、禁忌、劑量循證醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)ABA:6-巰嘌呤治療白血病，按體表面積準(zhǔn)確給藥，并不能減少嚴(yán)重毒副作用B:按體表面積+代謝酶基因突變信息給藥，能有效避免嚴(yán)重毒副作用第十頁(yè)，共52頁(yè)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵技術(shù)一代測(cè)序技術(shù)

SNP分析技術(shù)藥物分析技術(shù)一代測(cè)序技術(shù)

SNP分析技術(shù)臨床研究和實(shí)踐二代測(cè)序技術(shù)大數(shù)據(jù)分析技術(shù)

SNP分析技術(shù)臨床研究和實(shí)踐大規(guī)模生物樣本庫(kù)其他組學(xué)研究結(jié)合遠(yuǎn)程醫(yī)療結(jié)合移動(dòng)醫(yī)療精準(zhǔn)確定治療靶點(diǎn)和治療效應(yīng)第十一頁(yè)，共52頁(yè)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)第十二頁(yè)，共52頁(yè)。

美衛(wèi)生和公共服務(wù)部HHS和國(guó)立衛(wèi)生研究院NIH

建立藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)，致力于藥物基因組學(xué)的臨床應(yīng)用已經(jīng)發(fā)布了66個(gè)一線治療藥物的個(gè)體化治療指南第十三頁(yè)，共52頁(yè)。美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）至2015年12月1日，各國(guó)基因相關(guān)藥物達(dá)201個(gè)美國(guó)172個(gè)，歐盟92個(gè)，日本29個(gè)，加拿大103個(gè)非靶向藥物175個(gè)，靶向藥物26個(gè)第十四頁(yè)，共52頁(yè)。美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）2006年，有69個(gè)基因相關(guān)藥物，涉及24.3%患者FDA報(bào)告：2006年全美國(guó)3600萬(wàn)份患者的用藥記錄，其中880萬(wàn)份(24.3%)患者使用了說(shuō)明書(shū)中有人基因信息標(biāo)注的藥物。

Pharmacotherapy.2008Aug;28(8):992-8.

目前基因相關(guān)藥物已達(dá)201個(gè)，會(huì)涉及更多患者第十五頁(yè)，共52頁(yè)。PrevalenceofUseofRequiredorRecommendedPharmacogenomicTestsinDrugLabels(2006)須測(cè)基因后才能使用建議測(cè)基因后再使用

對(duì)基因檢測(cè)的要求第十六頁(yè)，共52頁(yè)。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用范例

氟尿嘧啶，須檢測(cè)代謝酶DPD基因，若基因缺失，會(huì)致致死性毒副作用，禁用卡馬西平，要求華人用藥前必須檢測(cè)基因HLA-B1502，否則可能出現(xiàn)致死性后果使用前須測(cè)基因的藥物

華法林，據(jù)患者基因型，調(diào)整劑量，更安全高效倍他樂(lè)克，據(jù)患者基因型，調(diào)整劑量建議測(cè)基因后再使用藥物第十七頁(yè)，共52頁(yè)。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用范例華法林的精準(zhǔn)用藥美國(guó)每年新增200萬(wàn)患者使用華法林使用基因指導(dǎo)用藥，每年可在美國(guó)減少10萬(wàn)多起嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)每年可為美國(guó)節(jié)約11億3千萬(wàn)美元的醫(yī)療費(fèi)用開(kāi)支靶點(diǎn)基因VKORC1代謝酶基因CYP2C9*3AACACCGG5-7mg3-4mg0.5-2mgAG5-7mg3-4mg0.5-2mgAA3-4mg0.5-2mg0.5-2mg根據(jù)基因型，直接計(jì)算華法林維持劑量美國(guó)AEI-BROOKINGS法規(guī)研究聯(lián)合中心第十八頁(yè)，共52頁(yè)。

美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床現(xiàn)況醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)展不均多數(shù)醫(yī)生未被培訓(xùn)教學(xué)醫(yī)院領(lǐng)先實(shí)施涉及風(fēng)險(xiǎn)絕對(duì)執(zhí)行第十九頁(yè)，共52頁(yè)。腎內(nèi)科的精準(zhǔn)治療第二十頁(yè)，共52頁(yè)。在高劑量糖皮質(zhì)激素治療，早期即會(huì)發(fā)生股骨頭壞死，比例高達(dá)44%。1、糖皮質(zhì)激素第二十一頁(yè)，共52頁(yè)。

糖皮質(zhì)激素致股骨頭壞死

風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)進(jìn)展第二十二頁(yè)，共52頁(yè)。1、每日劑量與股骨頭壞死的關(guān)系第二十三頁(yè)，共52頁(yè)。2、激素暴露時(shí)間與股骨頭壞死的關(guān)系Glucocorticoidexposurewasassociatedwithosteonecrosisregardlessofhowrecentthedrugusewas:Within1to90days,OR5.8(95%CI1.6to21.2)Between180and365daysearlier,OR8.9(95%CI2.5to32.5)Morethan730daysearlier,OR4.3(95%CI2to9)Whentheresearchersconductedaseparateanalysislimitedtoremoteusers–patientswhoseexposurewasmorethanayearbeforetheindexdate–theyfoundpersistenthighrisks:Between30and90days,OR9.3(95%CI2.5to34.9)Between90and180days,OR4.1(95%CI0.4to47.9)Morethan365days,OR165.4(95%CI7to>999.9)Primarysource:AmericanCollegeofRheumatology

VladS,etal"Shortperiodsofglucocorticoiduseareassociatdwithaprolongedriskofosteonecrosis"ACR2011;Abstract802.第二十四頁(yè)，共52頁(yè)。第二十五頁(yè)，共52頁(yè)。1、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）：

4G4GallelecarriersalwayshavehigherplasmaPAI-1activitythan4G5Gand5G5Gcarriers2、ABCB13435：

p糖蛋白家族，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，MDR1基因第二十六頁(yè)，共52頁(yè)。SARS患者基因型與股骨頭壞死發(fā)生第二十七頁(yè)，共52頁(yè)。PAI-1與ABCB13435基因型組合在ON與NO-ON中的頻率第二十八頁(yè)，共52頁(yè)?；蛐团c股骨頭壞死發(fā)生概率第二十九頁(yè)，共52頁(yè)?；蛐惋L(fēng)險(xiǎn)度與股骨頭壞死發(fā)生概率第三十頁(yè)，共52頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)度風(fēng)險(xiǎn)較高：PAI-1及ABCB1均突變，即高風(fēng)險(xiǎn)。需高度關(guān)注骨骼反應(yīng)，同時(shí)配伍用預(yù)防性的藥物：抗凝及抗凋亡。降低激素劑量并換用其他藥物。風(fēng)險(xiǎn)度中等：PAI-1及ABCB1中有一個(gè)突變，則風(fēng)險(xiǎn)度中等，需要關(guān)注骨骼反應(yīng)，針對(duì)性使用預(yù)防性藥物。風(fēng)險(xiǎn)度低：PAI-1及ABCB1均未突變，則風(fēng)險(xiǎn)度低。但仍需關(guān)注骨骼反應(yīng)。

RobertS.Glucocorticoid-inducedosteonecrosis.Endocrine2011.DOI10,1007/s12020-011-9580-0第三十一頁(yè)，共52頁(yè)。2、DMARDs（1）硫唑嘌呤、6MPAzathioprine,cyclosporine,minocyclineandgoldwereconsideredbutnotincludedintheseguidelinesduetotheirinfrequentuseinRAand/orlackofnewdatasince2012.【2015ACRguildline】第三十二頁(yè)，共52頁(yè)。第三十三頁(yè)，共52頁(yè)。第三十四頁(yè)，共52頁(yè)。在我國(guó)，TPMT*3C是發(fā)生突變的主要類型，且都為雜合突變，因此可檢測(cè)TPMT*3C基因型來(lái)預(yù)測(cè)發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)與計(jì)量，用藥之后血細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)合高效液相色譜方法檢測(cè)紅細(xì)胞TMPT水平監(jiān)測(cè)以防止發(fā)生骨髓抑制等毒副作用。但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，僅測(cè)TPMT基因，無(wú)法解釋很多TPMT基因未突變的患者，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的AZA或6-MP出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制的情況。近期研究顯示，NUDT15基因（二磷酸何干鏈接單元X型基序）基因突變，與東亞人AZA所致骨髓抑制有關(guān)。同時(shí)，ITPA(94C>A)基因（肌苷三磷酸酶）也相關(guān)，其AA基因型，也會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制，還跟肝毒性有關(guān)。第三十五頁(yè)，共52頁(yè)。第三十六頁(yè)，共52頁(yè)。第三十七頁(yè)，共52頁(yè)。第三十八頁(yè)，共52頁(yè)。第三十九頁(yè)，共52頁(yè)。第四十頁(yè)，共52頁(yè)。3、cyclophosphamiden環(huán)磷酰胺在高劑量CYC沖擊治療SLE時(shí)，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶GSTP1105polymorphism(Ile→Val)與副作用有關(guān)。

GSTP1*-105I/V(heterozygote)andGSTP1*-105

V/V(homozygote)出現(xiàn)副作用的風(fēng)險(xiǎn)更高。第四十一頁(yè)，共52頁(yè)。第四十二頁(yè)，共52頁(yè)。環(huán)磷酰胺治療，口腔黏膜炎的發(fā)生及嚴(yán)重程度，與MTHFR677基因型相關(guān)第四十三頁(yè)，共52頁(yè)。環(huán)磷酰胺治療，MTHFR的CT、TT基因型，發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)，是CC型的7.1倍第四十四頁(yè)，共52頁(yè)。第四十五頁(yè)，共52頁(yè)。4、別嘌呤醇

別嘌醇治療中出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，甚至是嚴(yán)重皮膚藥物不良反應(yīng)（SCADRs），包括藥物超敏反應(yīng)綜合征（HSS），Stevens-Johnson綜合征（SJS）、毒性表皮壞死松懈癥（TEN）；而且風(fēng)險(xiǎn)高，一旦出現(xiàn)，死亡率高達(dá)26%。在歐洲，別嘌醇是導(dǎo)致SJS的主要原因。在亞洲，別嘌醇是卡馬西平之后，第二位導(dǎo)致SJS的原因。漢族所有別嘌醇誘導(dǎo)的SJS患者，95-100%都是HLA-B*5801等位基因攜帶者。中國(guó)人群中，其頻率為8.8-10.9%。在中國(guó)人群中，其風(fēng)險(xiǎn)比非常高(OR：57-1243)。檢測(cè)：HLA-B*5801

rs9263726G>A，可預(yù)測(cè)95%-100%的別嘌醇所致中國(guó)人SJS風(fēng)險(xiǎn)，禁用。第四十六頁(yè)，共52頁(yè)。第四十七頁(yè)，共52頁(yè)。第四十八頁(yè)，共52頁(yè)。第四十九頁(yè)，共52頁(yè)。第五十頁(yè)，共52頁(yè)。由于基因組上snp數(shù)量巨大，在做基因掃描確定與疾病關(guān)系研究時(shí)成本巨大，但遺傳時(shí)距離近的基因往往形成連鎖，snp也成片的傳遞，既距離越近的snp一起傳遞給下一代的機(jī)率越高而形成連鎖，一段片段內(nèi)一個(gè)snp往往可以代表區(qū)域內(nèi)所有snp的類型，那這個(gè)snp就稱tag-snp，既標(biāo)簽snp，運(yùn)用標(biāo)簽snp可大幅減少研究時(shí)所要檢測(cè)的snp數(shù)量，降低研究成本。Withinpopulations,tagSNPsorhaplotypesfortheHLA-B*5801allelehavebeenreportedasfollows[PMID16998491OA-icon.png];notethatalleleo