中性粒細(xì)胞缺乏患者感染的診療

全國基層(jīcéng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)

抗菌藥物合理應(yīng)用培訓(xùn)(péixùn)項(xiàng)目2009.4.成都第一頁，共五十頁。中性(zhōngxìng)粒細(xì)胞缺乏患者感染的診療劉霆四川大學(xué)(sìchuāndàxué)華西醫(yī)院第二頁，共五十頁。概述(ɡàishù)定義白細(xì)胞減少癥：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(jìshù)持續(xù)低于正常水平

(成人4X109／L)粒細(xì)胞減少癥：中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)低于2X109／L粒細(xì)胞缺乏癥：中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)低于0.5X109／L第三頁，共五十頁。病因生成障礙造血系統(tǒng)疾病惡性腫瘤放化療后化學(xué)毒物及藥物感染粒細(xì)胞減少破壞／消耗過多免疫性粒細(xì)胞減少嚴(yán)重感染脾功能亢進(jìn)

第四頁，共五十頁。中性(zhōngxìng)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與感染風(fēng)險(xiǎn)

中性粒細(xì)胞感染風(fēng)險(xiǎn)＞1X109／L不大＜0.5X109／L很大＜0.1×109/L極大(jídà)嚴(yán)重感染及血液感染風(fēng)險(xiǎn)大粒細(xì)胞下降(xiàjiàng)速度與粒缺持續(xù)時(shí)間對感染風(fēng)險(xiǎn)有重要影響第五頁，共五十頁。感染(gǎnrǎn)流行病學(xué)

細(xì)菌感染常見致病菌

革蘭陰性（G－

）菌革蘭陽性（G＋

）菌

大腸(dàcháng)埃希菌金黃色葡萄球菌肺炎克雷伯菌表皮葡萄球菌銅綠假單胞菌溶血性鏈球菌不動(dòng)桿菌屬腸球菌

第六頁，共五十頁。中國細(xì)菌(xìjūn)耐藥性監(jiān)測(2006年)-菌種分布100.034468

合計(jì)其中2005年流感嗜血桿菌0.6%（139株），溶血性鏈球菌1.3%、肺炎鏈球菌0.4%。2006年均有增加！1.35467奇異變形桿菌1.77609流感嗜血桿菌0.77217草綠色鏈球菌3.211105腸桿菌屬1.88596肺炎鏈球菌3.501207嗜麥芽窄食單胞菌2.07599

溶血性鏈球菌8.783026不動(dòng)桿菌屬7.721334腸球菌屬10.233526克雷伯菌屬9.301835金葡菌14.034837銅綠假單胞菌10.302721凝固酶陰性葡萄球菌17.916172大腸埃希菌革蘭陽性菌

革蘭陰性菌％株數(shù)細(xì)菌％株數(shù)細(xì)菌第七頁，共五十頁。衛(wèi)生部全國(quánɡuó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測-革蘭陰性桿菌菌種分布

2006-2007年度報(bào)告革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（28.0%）、銅綠(tónglǜ)假單胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鮑曼不動(dòng)桿菌（10.2%）74859株革蘭陰性菌分布(fēnbù)第八頁，共五十頁。感染(gǎnrǎn)流行病學(xué)近年G－菌的感染率及死亡率下降，而G＋菌的感染率上升侵襲性真菌感染率及死亡率上升，包括(bāokuò)念珠菌、曲霉菌及其它真菌病毒感染常見有皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等，合并免疫缺陷者常見其它病原微生物感染如結(jié)核等在粒缺患者中發(fā)病率亦高于普通人群第九頁，共五十頁。癥狀(zhèngzhuàng)及體征白細(xì)胞減少癥粒細(xì)胞缺乏癥起病緩慢迅速乏力輕或無明顯發(fā)熱少見常見(chánɡjiàn)咽痛少見常見嚴(yán)重感染少見常見第十頁，共五十頁。影像像學(xué)學(xué)檢檢查查(jiǎǎncháá)粒缺缺患患者者(huàànzhěě)常見見肺肺部部感感染染懷疑疑感感染染但但未未發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)明明確確感感染染灶灶的的粒粒缺缺患患者者應(yīng)應(yīng)常規(guī)規(guī)早早期期進(jìn)進(jìn)行行并定期期復(fù)復(fù)查查胸部部CT早期期肺肺部部感感染染者者高分分辨辨CT對檢檢出出微微小小病病灶灶很很重重要要對懷懷疑疑鼻鼻竇竇感感染染的的患患者者應(yīng)應(yīng)進(jìn)進(jìn)行行鼻鼻竇竇CT檢查查。。第十十一一頁頁，，共共五五十十頁頁。。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室診診斷斷(zhěěnduààn)病原原學(xué)學(xué)檢檢查查抗感感染染治療療前前及病程程中中應(yīng)反復(fù)復(fù)采集集血血液液、、痰痰液液、、咽咽拭拭子子、、中中段段尿尿、、大大便便及及靜靜脈脈插插管管傷傷口口部部位位的的標(biāo)標(biāo)本本進(jìn)進(jìn)行行培培養(yǎng)養(yǎng)血培培養(yǎng)養(yǎng)標(biāo)標(biāo)本本應(yīng)應(yīng)每日日至至少少(zhììshǎǎo)2次次，連連續(xù)續(xù)2～～3天，，成成人人每每次次10ml～～20ml，以以提提高高培培養(yǎng)養(yǎng)陽陽性性率率有靜靜脈脈導(dǎo)導(dǎo)管管者者需需同時(shí)時(shí)從外周周靜靜脈脈和靜脈脈導(dǎo)導(dǎo)管管分別別采采集集血血樣樣送送檢檢，，并并在在擬擬導(dǎo)導(dǎo)管管源源感感染染者者拔拔管管后后采采集集導(dǎo)導(dǎo)管管尖尖端端及及表表面面粘粘附附物物送送檢檢肺部部感感染染患患者者支支氣氣管管肺肺泡泡灌灌洗洗及及經(jīng)經(jīng)皮皮穿穿刺刺肺肺活活檢檢有有助助于于明明確確診診斷斷第十十二二頁頁，，共共五五十十頁頁。。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室診診斷斷(zhěěnduààn)血常常規(guī)規(guī)-白細(xì)細(xì)胞胞計(jì)計(jì)數(shù)數(shù)減減少少(jiǎǎnshǎǎo)-中性性粒粒細(xì)細(xì)胞胞絕絕對對計(jì)計(jì)數(shù)數(shù)減減少少-分類類：：淋淋巴巴細(xì)細(xì)胞胞相相對對增增多多，，粒粒細(xì)細(xì)胞胞胞胞漿漿中中可可見見核固固縮縮、、空空泡泡及及毒毒性性顆顆粒粒第十十三三頁頁，，共共五五十十頁頁。。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室診診斷斷(zhěěnduààn)骨髓髓檢檢查查-各階階段段粒粒細(xì)細(xì)胞胞明明顯顯減減少少-單純純粒粒細(xì)細(xì)胞胞減減少少／／缺缺乏乏者者紅紅系系及及巨巨核核系系正正常常-其它它(qíítāā)造血血系系統(tǒng)統(tǒng)疾疾病病或或惡惡性性腫腫瘤瘤骨骨髓髓轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移表表現(xiàn)現(xiàn)為為相應(yīng)應(yīng)的的骨骨髓髓像像第十十四四頁頁，，共共五五十十頁頁。。鑒別別(jiàànbiéé)診斷斷粒細(xì)細(xì)胞胞減減少少／／缺缺乏乏的的鑒鑒別別(jiàànbiéé)診斷斷-詳細(xì)細(xì)詢詢問問病病史史及及體體檢檢-血常常規(guī)規(guī)及及分分類類-骨髓髓檢檢查查-其它它相相關(guān)關(guān)檢檢查查-綜合合以以上上結(jié)結(jié)果果進(jìn)進(jìn)行行鑒鑒別別診診斷斷第十十五五頁頁，，共共五五十十頁頁。。鑒別別(jiàànbiéé)診斷斷感染的的鑒別別診斷斷臨床表表現(xiàn)影像學(xué)學(xué)檢查查病原學(xué)學(xué)檢查查對前期期治療療的反反應(yīng)注意鑒鑒別發(fā)發(fā)熱是是否(shìfǒǒu)由于非非感染染因素素所致致，尤其在在經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)性抗抗感染染治療療無效效時(shí)第十六六頁，，共五五十頁頁。鑒別(jiànbié)診斷細(xì)菌感感染-最常見見-口腔、、肛周周及中中心靜靜脈導(dǎo)導(dǎo)管插插管處處最易易成為為入侵侵門戶-感染初初起時(shí)時(shí)多數(shù)數(shù)僅表表現(xiàn)為為寒顫顫發(fā)熱熱-影像學(xué)學(xué)檢查查有助助于肺肺部或或鼻竇竇感染染的早早期診診斷-應(yīng)警惕惕無發(fā)發(fā)熱的的特殊殊患者者(huànzhě)（應(yīng)用用皮質(zhì)質(zhì)類固固醇激激素后，局局灶性性感染染，全全身狀狀況極極差者者）第十七七頁，，共五五十頁頁。鑒別(jiànbié)診斷真菌感感染-常見于于持續(xù)續(xù)粒缺缺及長長期廣廣譜抗抗生素素治療療者-念珠菌菌屬感感染最最常見見，其其次為為曲霉霉菌屬屬-粒缺患患者(huànzhě)不明原原因發(fā)發(fā)熱，，廣譜譜抗生生素治治療無無效者者應(yīng)高度度警惕惕真菌菌感染染第十八八頁，，共五五十頁頁。鑒別(jiànbié)診斷病毒感感染-粒缺合合并免免疫缺缺陷者者常見見-常見病病毒感感染有有單純純皰疹疹病毒毒、帶帶狀皰皰疹病病毒和巨細(xì)細(xì)胞病病毒等等其它-結(jié)核桿桿菌感感染(gǎǎnrǎn)的發(fā)生生率近近年來來有所所上升升第十九九頁，，共五五十頁頁。治療(zhìliááo)去除病病因-停用可可引起起粒細(xì)細(xì)胞減減少的的藥物物-積極治治療原原發(fā)病病-控制感感染刺激粒粒細(xì)胞胞恢復(fù)復(fù)-重組(zhònɡzǔǔ)人粒系系／粒粒-單單系集集落刺刺激因因子（（G-CSF／GM-CSF）支持治治療-大劑量量丙種種球蛋蛋白-成分輸輸血及及營養(yǎng)養(yǎng)支持持*危及及生命命的、、其他他治療療無效效的、、無嚴(yán)嚴(yán)重肺肺部病病變的的重度度粒缺缺的可可考慮慮輸單單采白白細(xì)胞胞（供供體G-CSF/GM-CSF動(dòng)動(dòng)員））第二十十頁，，共五五十頁頁。治療療抗感染染治療療（一））經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)性治治療1.首次發(fā)發(fā)熱(fāārè)的治療療-尋找發(fā)發(fā)熱原原因-經(jīng)驗(yàn)性性抗生生素治治療第二十十一頁頁，共共五十十頁。。治療療經(jīng)驗(yàn)性性治療療的抗抗生素素選擇擇原則則-根據(jù)本本地區(qū)區(qū)近年年院內(nèi)內(nèi)感染染常見細(xì)細(xì)菌及其藥敏情況況-最好選選擇最近一一月內(nèi)內(nèi)未曾使使用過過的抗抗生素素-選擇具具有(jùùyǒǒu)抗假單單胞菌菌活性性的β-內(nèi)內(nèi)酰胺胺類抗生素素作為為核核心藥藥物第二十十二頁頁，共共五十十頁。。2006-2007年度度衛(wèi)衛(wèi)生生部全全國細(xì)細(xì)菌耐耐藥監(jiān)監(jiān)測(jiāncè)結(jié)果全國革革蘭陰陰性桿桿菌耐耐藥情情況(qííngkuàng)報(bào)告第二十十三頁頁，共共五十十頁。。20987株大大腸(dààcháng)埃希菌菌對常常用抗抗菌藥藥物的的耐藥藥率耐藥率率(%)亞胺培培南頭孢哌哌酮/舒巴巴坦哌拉西西林(xīīlín)/他唑唑巴坦坦氨芐西西林/舒巴巴坦頭孢曲曲松環(huán)丙沙沙星左氧沙沙星頭孢吡吡肟頭孢呋呋辛頭孢唑唑啉第二十四四頁，共共五十頁頁。10533株肺肺炎(fèiyán)克雷伯菌菌對常用用抗菌藥藥物的耐耐藥率耐藥率(%)亞胺培南南頭孢哌酮酮/舒巴巴坦哌拉西林林(xīlín)/他唑巴巴坦氨芐西林林/舒巴巴坦頭孢曲松松環(huán)丙沙星星左氧沙星星頭孢吡肟肟頭孢呋辛辛頭孢唑啉啉第二十五五頁，共共五十頁頁。13720株銅銅綠(tónglǜǜ)假單胞菌菌對常用用抗菌藥藥物的耐耐藥率耐藥率(%)亞胺培南南頭孢哌酮酮/舒巴巴坦哌拉西林林(xīlín)/他唑巴巴坦頭孢他啶啶環(huán)丙沙星星左氧沙星星頭孢吡肟肟第二十六六頁，共共五十頁頁。7613株鮑曼曼不動(dòng)桿桿菌(gǎnjūn)對常用抗抗菌藥物物的耐藥藥率耐藥率(%)亞胺培南南頭孢哌酮酮/舒巴巴坦哌拉西林林(xīlín)/他唑巴巴坦頭孢他啶啶環(huán)丙沙星星左氧沙星星頭孢吡肟肟第二十七七頁，共共五十頁頁。中性(zhōōngxìng)粒細(xì)胞減減少患者者發(fā)熱的的處理IDSAGuideline.WTHughesetal.ClinInfectDis34:730,2002發(fā)熱（體溫≥38.3℃）+中性粒細(xì)胞減少（<500中性粒細(xì)胞/mm3）低危險(xiǎn)性高危險(xiǎn)性靜脈口服需要萬古霉素不需要萬古霉素環(huán)丙沙星+阿莫西林/克拉維酸（僅用于成人）單藥治療頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類兩藥聯(lián)合氨基糖苷類+抗假單胞菌青霉素頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類萬古霉素+萬古霉素+頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類±氨基糖苷類3-5天后再評價(jià)第二十八八頁，共共五十頁頁。治療頭孢他啶啶頭孢哌酮酮/舒巴坦哌拉西林林(xīlín)/他唑巴坦坦頭孢吡肟肟亞胺培南南美羅培南南氨基(ānjī)糖甙萬古霉素素聯(lián)合(liáánhéé)治療＋±亞胺培南南美羅培南南頭孢吡肟肟頭孢他啶啶頭孢哌酮酮/舒巴坦哌拉西林林/他唑唑巴坦單藥治療療經(jīng)驗(yàn)性治治療的可可選藥物物第二十九九頁，共共五十頁頁。起始恰當(dāng)當(dāng)(qiààdàng)經(jīng)驗(yàn)治療療使用的的抗生素素必須有有足夠?qū)拰拸V的抗抗菌譜以以保證覆覆蓋所有有可能的的致病菌菌。尤其其在治療療呼吸機(jī)機(jī)相關(guān)性性肺炎時(shí)時(shí)為避免免不充分分的抗生生素治療療，最安安全可靠靠的方法法是應(yīng)用用“重錘錘猛擊””原則，，即早期期應(yīng)用強(qiáng)強(qiáng)有力廣廣譜抗生生素，然然后在得得到藥敏敏結(jié)果后后縮窄抗抗菌譜......重錘猛擊擊(měnɡjī)!(HittingHard)粒缺經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)(jīngyààn)治療的方方法第三十頁頁，共五五十頁。。降階梯(jiēētī)治療(De-escalationTherapy)第1階段段應(yīng)用廣譜譜抗生素素改善預(yù)預(yù)后(yùhòu)(降低死死亡率，，預(yù)防器器官功能能障礙，，縮短住住院時(shí)間間)第2階段段注重降級級治療，，減少耐耐藥發(fā)生生、提高高成本效效益比粒缺經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)治療(zhììliááo)的方法第三十一一頁，共共五十頁頁。治療首次治療療選擇萬萬古霉素素？選擇萬古霉素素？-近年MRSA（耐甲氧氧西林金金黃色葡葡萄球菌菌）感染率上升升-提高治治療成功功率-減少(jiǎǎnshǎo)死亡率不選擇萬古霉素素？-G＋菌感染進(jìn)進(jìn)展相對對緩慢-減少萬古古霉素耐耐藥-節(jié)省治療療費(fèi)用第三十二二頁，共共五十頁頁。治療區(qū)別對待待法-臨床高度度懷疑G＋菌感染-導(dǎo)管源性性感染-病情危重重者(有有血液動(dòng)動(dòng)力學(xué)障障礙(zhààngàài))-MRSA感染率較較高的單單位以上情況況初始治治療即聯(lián)聯(lián)合萬古古霉素，，其他患患者初始治療48小時(shí)無效效后或培培養(yǎng)結(jié)果果陽性時(shí)時(shí)再加用用萬古霉素素第三十三三頁，共共五十頁頁。治療耐萬古霉霉素菌株株感染的的治療利奈唑胺胺：一種種(yīzhǒǒnɡ)合成、全全新類別別的噁唑唑烷酮類類抗菌藥藥物對絕大多多數(shù)萬古古霉素耐耐藥/敏感陽性性菌株顯顯示出抗抗菌活性性為減少細(xì)細(xì)菌耐藥藥的發(fā)生生，建議議利奈唑唑胺應(yīng)僅僅用于確確診或高高度懷疑疑其敏感感菌所致致感染的的治療或或預(yù)防第三十四四頁，共共五十頁頁。治療是繼續(xù)(jìxù)使用好轉(zhuǎn)(hǎozhuǎn)經(jīng)驗(yàn)性治治療(zhììliááo)48小時(shí)時(shí)否培養(yǎng)+檢測+病原學(xué)依依據(jù)有再分析更廣譜的的聯(lián)合或或針對之之前方案案未涉及及的可疑疑病原菌菌針對性治治療無第三十五五頁，共共五十頁頁。治療停用抗生生素指征征1.中性粒細(xì)細(xì)胞高于于0.5××109/L,無無發(fā)熱-優(yōu)點(diǎn)：減減少感染染復(fù)發(fā)-缺點(diǎn)(quēēdiǎǎn)：對粒細(xì)細(xì)胞恢復(fù)復(fù)緩慢者者增加治治療費(fèi)用用、誘導(dǎo)導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)產(chǎn)生2.退熱5天以上、、一般情情況良好好、未發(fā)發(fā)現(xiàn)明確確感染灶（中性性粒細(xì)胞胞低于0.5××109/L）-停藥后密密切觀察察，如有有感染復(fù)復(fù)發(fā)征象象重新治治療第三十六六頁，共共五十頁頁。治療抗生素應(yīng)應(yīng)用原則則-足量-嚴(yán)格按照照藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特特性使用用-時(shí)間依賴賴性抗生生素分次次給藥，，間隔6～8小時(shí)-濃度依賴賴性抗生生素每日日一次性性給藥-根據(jù)最新新研究β-內(nèi)酰酰胺類、、碳青霉霉烯類抗生素持持續(xù)給藥藥的療效效(liááoxiào)優(yōu)于快速速滴注給給藥第三十七七頁，共共五十頁頁。治療2.中心靜脈導(dǎo)導(dǎo)管感染的的治療-處理傷口局局部-包括(bāokuò)萬古霉素的的聯(lián)合抗生生素治療-感染迅速控控制，保留留導(dǎo)管-感染控制不不佳，拔除除導(dǎo)管-需重新留置置導(dǎo)管者，，拔除導(dǎo)管管并抗生素素治療24小時(shí)后，于于其他部位位重新插管管第三十八頁頁，共五十十頁。治療3．持續(xù)發(fā)熱熱／退熱后后再次發(fā)熱熱的治療-調(diào)整抗生素素后再治療療48～72小時(shí)發(fā)熱仍仍持續(xù)未退-退熱后尚未未停用抗生生素又再次次發(fā)熱者以上情況高高度(gāodù)懷疑真菌感感染，應(yīng)即即進(jìn)行相關(guān)關(guān)檢查并經(jīng)驗(yàn)性性抗真菌治治療第三十九頁頁，共五十十頁。侵襲性真菌菌感染的高高危(ɡāowēi)人群急性白血病病/MDS亞型急性髓性白白血病(復(fù)復(fù)發(fā))高危ALL造血干細(xì)胞胞移植(yízhí)(HSCT)清髓和非清清髓(包括括低強(qiáng)度預(yù)預(yù)處理)慢性白血病病CML急變變期晚期CLL(單克隆隆抗體治療療)淋巴瘤和骨骨髓瘤：多多次復(fù)發(fā)重癥再生障障礙性貧血血第四十頁，，共五十頁頁。癌癥患者(huànzhě)念珠菌血癥癥：

血液液系統(tǒng)惡性性腫瘤VS.實(shí)實(shí)體瘤血液系統(tǒng)(xìtǒǒng)惡性腫瘤（n=281）實(shí)體腫瘤（n=354）白色(báisè)念珠菌光滑念珠菌菌近平滑念珠珠菌克柔念珠菌菌熱帶念珠菌菌氟康唑預(yù)防防性治療抗真菌治療療反應(yīng)率HannaHetal.ICAAC2005;abstract#M-989第四十一頁頁，共五十十頁。血液/腫瘤瘤疾病(jíbììng)侵襲性真菌菌感染的主主要菌種變變化趨勢0.60.40.20.01981198619911996YearRateper100.000population念珠菌其他(qítāā)真菌曲霉菌-ClinicalInfectiousDiseases2001:33第四十二頁頁，共五十十頁。血液(xuèyè)/腫瘤疾病病侵襲性真真菌感染的的預(yù)防和治治療原則真菌定植(dìngzhí)（無疾?。┌l(fā)熱、抗生生素治療(zhìliáo)無效確診治療微生物/組織學(xué)確診診經(jīng)驗(yàn)性治療療搶先治療預(yù)防治療HRCT/GM第四十三頁頁，共五十十頁。EJCSUPPLEMENTS5.2007:32––422007ECIL指指南調(diào)查(diàocháá)—中性粒細(xì)細(xì)胞減少伴伴發(fā)熱患者者的經(jīng)驗(yàn)性性抗真菌治治療中性粒細(xì)胞胞患者伴持持續(xù)性發(fā)熱熱患者經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)性抗真菌菌藥物的選選擇a：根據(jù)患患者接受治治療(zhìliáo)的情況；b：根據(jù)患患者臨床癥癥狀和情況況第四十四頁頁，共五十十頁。EJCSUPPLEMENTS5.2007:32––422007ECIL指指南推薦—中性粒細(xì)細(xì)胞減少伴伴發(fā)熱患者者(huànzhě