各類降糖藥作用特點

各類降糖藥作用特點第1頁/共60頁糖尿病的治療糖尿病教育飲食控制運動控制降糖藥物血糖的自我監(jiān)測第2頁/共60頁

加磺脲類加格列酮類加用基礎胰島素或胰島素強化胰島素強化+二甲雙胍+/-格列酮類

診斷

生活方式干預+二甲雙胍A1C≥7%否是*加基礎胰島素-最有效否A1C≥7%是*加磺脲類-最便宜A1C≥7%否是*加格列酮類-沒有低血糖是*A1C≥7%否加基礎胰島素A1C≥7%否是*胰島素強化A1C≥7%否是**每3個月，至少每6個月1次檢測HbA1c，直到<7%第二步第三步第一步生活方式干預+二甲雙胍胰島素強化+二甲雙胍+/-格列酮類HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%加基礎胰島素－最有效加基礎胰島素或胰島素強化第3頁/共60頁口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑第4頁/共60頁各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損↓葡萄糖苷酶抑制劑

腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑第5頁/共60頁口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑第6頁/共60頁磺脲類藥物作用機理那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2K+通道關閉

胰島素釋放第7頁/共60頁1.第一代：D860，氯磺丙脲2.第二代：優(yōu)降糖（格列本脲）2.5-15mg/日美吡噠（格列吡嗪）5-30mg/日

瑞易寧（控釋片）5-20mg/日達美康（格列齊特）80-320mg/日糖適平（格列喹酮）30-180mg/日3.第三代？格列美脲（亞莫利）1-6mg/日磺脲類第8頁/共60頁降低血糖的幅度

約3-4mmol/L

（54-72mg/dL）第9頁/共60頁常用磺脲類降糖藥的作用特點（1）藥名半衰期（h)作用時間(h)每天劑量(mg)特點D860（1959）氯磺丙脲（1957）格列苯脲（1969）格列吡嗪（1971）7355-102-46-1024-7216-2412-14500-3000100-5002.5-152.5-30藥效時間短，肝臟代謝，活性低的產(chǎn)物在1-2天內(nèi)從腎臟排出藥效時間長，可引起持續(xù)性低血糖，尤其在肝腎功能下降者和老年人。全部排出體外需10天以上藥效最強，50%從腎臟排出，容易發(fā)生低血糖，全部排出需5天藥效僅次于優(yōu)降糖，半衰期短，較少發(fā)生低血糖，24小時內(nèi)由腎臟排97%第10頁/共60頁常用磺脲類降糖藥的作用特點（2）藥名半衰期（h)作用時間(h)每天劑量(mg)特點格列齊特（1979）格列喹酮（1975）格列美脲2-61.5-25-810-125-816-2480-32030-1800.5-8作用緩和，低血糖少，代謝產(chǎn)物在2天內(nèi)排泄98%。95%從胃腸道排出，故適用于輕度腎功能不全者刺激胰島素分泌，減輕胰島素低抗，大部分從腎臟排泄。每日一次服藥。第11頁/共60頁

SU類藥物的適應癥單純飲食、運動治療不滿意，有一定胰島功能者均可使用。肥胖者用SU類要特別注意加強飲食控制。第12頁/共60頁SU類藥物的禁忌癥嚴重肝腎功能不全合并嚴重感染、創(chuàng)傷及大手術期間DKA孕婦對SU過敏其它明顯副作用第13頁/共60頁SU類藥物的副作用胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉肝功能損害皮膚反應：瘙癢、皮疹、斑丘疹低血糖反應（優(yōu)降糖、氯磺丙脲）第14頁/共60頁磺脲類降糖藥

注意事項小劑量開始;短效藥物分次服用;中長效頓服;

如果用到最大量效果仍不好，可以換用作用更強的磺脲類藥物或聯(lián)合其他類藥物或使用胰島素治療。第15頁/共60頁原發(fā)性失效和繼發(fā)性失效原發(fā)性失效（Primaryfailure）約占15-20%繼發(fā)性失效（Secondaryfailure)

定義：SU足量1-2個月，F(xiàn)BS>180mg/dL處理：1.去除原因

2.與其它OHA(口服降糖藥物)合用

3.與胰島素聯(lián)用第16頁/共60頁口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑第17頁/共60頁雙胍類

增加周圍組織對葡萄糖的攝取和利用，減少腸道對葡萄糖的吸收，增加胰島素的敏感性。第18頁/共60頁雙胍類藥物作用機制

不增加胰島素分泌減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第19頁/共60頁二甲雙胍藥物動力學小腸吸收吸收半量時間0.9-2.6h血漿半衰期1.7-4.5h生物利用度50-60%不與蛋白結合在尿中以原型排出，12h內(nèi)清除90%第20頁/共60頁二甲雙胍的藥理作用抗高血糖藥物對正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降增加周圍組織對GS的攝取和利用減少胃腸道GS的吸收抑制肝、腎的糖異生降血脂、降體重、降血壓、降PAI(纖溶酶原激活物抑制劑1)改善胰島素抵抗第21頁/共60頁

降血糖幅度單用：空腹血糖↓20%以上餐后血糖降低更明顯與SU聯(lián)用：再降低20%第22頁/共60頁二甲雙胍的優(yōu)點

降糖作用明顯，存在劑量—效應關系最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒應用范圍廣泛，可用于IGT干預，肥胖、胰島素明顯高者為首選。不增高血胰島素水平，不增加體重，保護細胞具有調(diào)脂、抗凝作用第23頁/共60頁適應癥肥胖T2DM與SU聯(lián)用與Insulin聯(lián)用（T1DM，T2DM）第24頁/共60頁禁忌癥嚴重肝、腎、心、肺疾病，消耗性疾病營養(yǎng)不良，缺氧性疾病DKA(酮癥酸中毒)、DK(酮癥)嚴重感染、手術、創(chuàng)傷等應激狀態(tài)妊娠第25頁/共60頁不良反應胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，約20%頭痛、頭暈。少見乳酸性酸中毒（常見于應用苯乙雙胍者）第26頁/共60頁口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑第27頁/共60頁

α-糖苷酶抑制劑淀粉多糖單糖（葡萄糖、果糖）血液主要作用：抑制α糖苷酶活性，延緩腸道對碳水化合物的吸收。餐后血糖曲線比較平穩(wěn)。α糖苷酶

淀粉酶

（小腸上段）

第28頁/共60頁α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第29頁/共60頁主要不良反應為消化道反應，結腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉.個別患者出現(xiàn)黃疸

α-葡萄糖苷酶抑制引起不良反應的原因糖十二指腸空腸回腸大腸排氣、腹部鼓脹、腹瀉時間血糖后藤由夫(東北厚生年金醫(yī)院內(nèi)科)第30頁/共60頁臨床療效以降低餐后血糖為主，約下降20%空腹血糖下降10%左右HbA1c也能逐漸下降不升高血漿胰島素濃度第31頁/共60頁劑量及用法1.拜唐蘋（阿卡波糖，Acarbose）

50-100mg3/日2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose)0.2-0.3mg3/日餐前即刻或吃第一口飯時嚼服第32頁/共60頁不良反應腹脹、脹氣、腹瀉、排氣過多一般不產(chǎn)生低血糖與SU、胰島素聯(lián)用產(chǎn)生低血糖時

——口服葡萄糖或靜注葡萄糖第33頁/共60頁口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑第34頁/共60頁噻唑烷二酮類衍生物（格列酮類）1.噻格列酮：1982年（日本），降血糖，減肥2.曲格列酮：1997年FDA批準

2000年3月FDA停用（肝毒性作用）3.羅格列酮（文迪雅，Avandia），

1999年FDA批準4.吡格列酮（艾汀，Actos）

1999年FDA批準第35頁/共60頁噻唑烷二酮羅格列酮吡格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3O第36頁/共60頁主要作用機制

增加細胞核特異性受體：過氧化增殖子活化受體r(PPARr)

在基因和分子水平調(diào)控與葡萄糖和脂肪等代謝有關酶和蛋白質(zhì)的表達：肌肉和脂肪細胞糖原合成酶脂蛋白脂酶葡萄糖激酶葡萄糖轉運體4第37頁/共60頁作用的結果減少脂肪分解，增加脂肪合成，減少循環(huán)游離脂肪酸肝輸出葡萄糖減少增加葡萄糖利用第38頁/共60頁劑量及用法羅格列酮：4-8mg/日，分1-2次口服吡格列酮：15-45mg/日，1/日第39頁/共60頁不良反應及注意點貧血水腫使用中觀察肝功能女性使用避孕藥者，可能避孕失效嚴重心衰者忌用起效較慢，2-3周后血糖開始下降多囊卵巢者使用，可能受孕第40頁/共60頁有關文迪雅事件2007年初《新英格蘭雜志》首次報道心血管風險；5月21日、22日新華社的兩篇報道《美藥管局建議糖尿病患者慎用文迪雅》以及《糖尿病藥物文迪雅可能大幅增加心臟病死亡率》；5月23日，另一份權威醫(yī)學雜志英國《柳葉刀》雜志發(fā)表文章認為，該研究“確實提出了一個值得關注的信號”，而且研究人員自己承認研究存在不足，也沒得到其他更全面研究的證實，因此“為避免引起患者不必要的恐慌，醫(yī)學界還需要更冷靜地進行更周全的有關藥物安全性的研究第41頁/共60頁有關文迪雅事件

國內(nèi)醫(yī)學界諸多權威也在接受媒體采訪中呼吁，要對此事件予以更多的理性態(tài)度，患者不用恐慌，應該在醫(yī)生的建議下決定如何使用該藥。專家名單里包括有上海市藥品不良反應監(jiān)測中心副主任杜文民，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心孫忠實，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師肖新華，中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師李光偉，和中華內(nèi)分泌協(xié)會副主任委員、中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任潘長玉等。第42頁/共60頁口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑第43頁/共60頁非磺脲類胰島素促泌劑

（餐時血糖調(diào)節(jié)劑）

有促進胰島素分泌的作用，類似磺脲類主要特點：快速促進胰島素分泌與磺脲類的區(qū)別是：藥物與胰島細胞的結合位點有所不同。第44頁/共60頁品種及劑量瑞格列奈（諾和龍，Novonorm,Repaglinide)0.5-2mg3/日那格列奈（唐力，Nateglinide,A-1466）

30-180mg3/日餐前即刻口服，不進餐不服藥第45頁/共60頁瑞格列奈的化學結構

化學名稱:(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC第46頁/共60頁去極化

Ca++K+K+關閉

ATPADP瑞格列奈結合位點Ca++磺脲類降糖藥物結合位點

瑞格列奈的結合位點Fuhlendorff,Diabetes1998;47第47頁/共60頁格列奈類藥代動力學

服藥后時間(分鐘)0100200格列奈類濃

度

(mg/l)2520151050300400第48頁/共60頁藥代動力學

瑞格列奈血糖峰值：30分鐘左右半衰期：30-60分鐘血漿胰島素水平升高：餐后30-90分鐘餐后血糖下降開始時間：45分鐘持續(xù)時間：約4小時第49頁/共60頁特點避免24小時連續(xù)刺激胰島素分泌低血糖較少，為2.4%，安慰劑0.4%一般不產(chǎn)生夜間低血糖體重增加不明顯（<1kg，安慰劑組≤1.6kg）第50頁/共60頁輕中度腎功能不全時，瑞格列奈無蓄積作用92%經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用歐洲藥物評審委員會認定瑞格列奈是目前唯一可以在“腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服藥物第51頁/共60頁口服降糖藥物的研究進展長效Glp—1藥物DPPIV抑制劑普蘭林肽泛PPAR受體激動劑SGLT（鈉依賴的Glu轉運體）第52頁/共60頁口服藥物的聯(lián)合應用聯(lián)合治療理論基礎

單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差聯(lián)合治療的目的

改善糖代