第三章臨床研究的原則

主要內(nèi)容臨床醫(yī)學(xué)研究的特點(diǎn)臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素臨床研究中選題與立題的原則臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則醫(yī)學(xué)倫理及其在臨床研究中的應(yīng)用1當(dāng)前1頁(yè)，總共106頁(yè)。2臨床醫(yī)學(xué)研究的特點(diǎn)研究對(duì)象特征的復(fù)雜性病情病型心理情感社會(huì)環(huán)境

……當(dāng)前2頁(yè)，總共106頁(yè)。3臨床科研的干預(yù)措施要安全有效藥物化學(xué)成分藥效學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)試驗(yàn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究的特點(diǎn)當(dāng)前3頁(yè)，總共106頁(yè)。4研究的場(chǎng)所的特殊性醫(yī)院內(nèi)、外綜合性群體研究臨床醫(yī)學(xué)研究的特點(diǎn)當(dāng)前4頁(yè)，總共106頁(yè)。5涉及醫(yī)德問(wèn)題有益無(wú)害知情同意公平公正臨床醫(yī)學(xué)研究的特點(diǎn)當(dāng)前5頁(yè)，總共106頁(yè)。6臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素研究因素分類(lèi)第一類(lèi)：治療和預(yù)防干預(yù)措施第二類(lèi)：影響療效和預(yù)后的因素第三類(lèi)：影響發(fā)病的危險(xiǎn)因素或病因當(dāng)前6頁(yè)，總共106頁(yè)。7研究因素強(qiáng)度：是指臨床試驗(yàn)所使用的藥物或措施的總量、次數(shù)、每次的劑量、療程的數(shù)量等。藥物劑量：最小有效劑量和最小中毒劑量范圍之內(nèi)。用藥途徑、用藥時(shí)間間隔臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素當(dāng)前7頁(yè)，總共106頁(yè)。8研究因素?cái)?shù)量：?jiǎn)我蛩貑我蛩?多水平

多因素-多水平臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素當(dāng)前8頁(yè)，總共106頁(yè)。9研究對(duì)象有關(guān)概念：

目標(biāo)人群

源人群

合格人群

研究對(duì)象臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素當(dāng)前9頁(yè)，總共106頁(yè)。樣本來(lái)源社區(qū)人群醫(yī)院和專(zhuān)門(mén)的防治機(jī)構(gòu)10當(dāng)前10頁(yè)，總共106頁(yè)。社區(qū)人群傳染病報(bào)告疾病報(bào)告登記疾病監(jiān)測(cè)普查和篩檢現(xiàn)場(chǎng)11當(dāng)前11頁(yè)，總共106頁(yè)。12當(dāng)前12頁(yè)，總共106頁(yè)。傳染病報(bào)告

依據(jù)《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》，國(guó)家對(duì)傳染病防治實(shí)行預(yù)防為主的方針，防治結(jié)合、分類(lèi)管理、依靠科學(xué)、依靠群眾。甲類(lèi)傳染病是指：鼠疫、霍亂。

乙類(lèi)傳染病是指：傳染性非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰質(zhì)炎、人感染高致病性禽流感、麻疹、流行性出血熱、狂犬病、流行性乙型腦炎、登革熱、炭疽、細(xì)菌性和阿米巴性痢疾、肺結(jié)核、傷寒和副傷寒、流行性腦脊髓膜炎、百日咳、白喉、新生兒破傷風(fēng)、猩紅熱、布魯氏菌病、淋病、梅毒、鉤端螺旋體病、血吸蟲(chóng)病、瘧疾。

丙類(lèi)傳染病是指：流行性感冒、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、急性出血性結(jié)膜炎、麻風(fēng)病、流行性和地方性斑疹傷寒、黑熱病、包蟲(chóng)病、絲蟲(chóng)病，除霍亂、細(xì)菌性和阿米巴性痢疾、傷寒和副傷寒以外的感染性腹瀉病、手足口病。

13當(dāng)前13頁(yè)，總共106頁(yè)。醫(yī)院和專(zhuān)門(mén)的防治機(jī)構(gòu)門(mén)診病人住院病人結(jié)核病、性病、地方病等14當(dāng)前14頁(yè)，總共106頁(yè)。樣本的抽樣方法隨機(jī)抽樣個(gè)體隨機(jī)抽樣群組隨機(jī)抽樣系列樣本非隨機(jī)抽樣應(yīng)急調(diào)查時(shí)加以限制的抽樣志愿者某特定類(lèi)型的病例研究合理的抽樣方法是研究對(duì)象對(duì)總體具有代表性的關(guān)鍵！15當(dāng)前15頁(yè)，總共106頁(yè)。樣本的抽樣方法隨機(jī)抽樣個(gè)體隨機(jī)抽樣入選個(gè)體的隨機(jī)抽樣：合格的對(duì)象多，所需樣本量少……單純隨機(jī)抽樣即可入選病例的隨機(jī)抽樣：以醫(yī)院內(nèi)的病歷資料或應(yīng)用病例登記冊(cè)選擇病例時(shí)，研究的病種病例較多，所需樣本量有限時(shí)……單純隨機(jī)抽樣或系統(tǒng)抽樣均可分層隨機(jī)抽樣：所需樣本量不大，所研究疾病的某些特征可能影響到所得結(jié)局，為保證組間可比性……分層隨機(jī)抽樣群組隨機(jī)抽樣：所需樣本量很大，一般是在大型的涉及到社區(qū)人群健康問(wèn)題的研究中，可按群組作為抽樣單位進(jìn)行抽樣……整群抽樣或多級(jí)抽樣系列樣本：較小的臨床研究中，所需樣本量不大，或者病例本身也較少……按病人就診的時(shí)間先后順序納入合格的樣本16當(dāng)前16頁(yè)，總共106頁(yè)。診斷標(biāo)準(zhǔn)（diagnosisstandard)診斷與疾病診斷診斷(diagnosis)：是將一個(gè)事物與另一個(gè)事物區(qū)分開(kāi)來(lái)。疾病診斷（diseasediagnosis):是將有病者和無(wú)病者區(qū)分開(kāi)；是認(rèn)識(shí)疾病達(dá)到確定疾病具有獨(dú)立性質(zhì)的一個(gè)過(guò)程，包括：病因?qū)W診斷、病理組織學(xué)診斷和病理生理學(xué)診斷等。17當(dāng)前17頁(yè)，總共106頁(yè)。疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定制定的依據(jù)參與國(guó)際疾病分類(lèi)；結(jié)合臨床工作實(shí)踐；考慮到病例收集的可及性等注意：受到科學(xué)及認(rèn)識(shí)水平的限制；發(fā)展與變化，趨于合理類(lèi)型：金標(biāo)準(zhǔn)（goldstandard)：特異性強(qiáng)的且被解剖、病理以及生物學(xué)研究所肯定的疾病制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)缺乏金標(biāo)準(zhǔn)的疾病，按照臨床特點(diǎn)及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查等制定診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際疾病分類(lèi)：國(guó)際疾病分類(lèi)（InternationalClassficationofDiseases,ICD)我國(guó)自20世紀(jì)80年代開(kāi)始采用。ICD－10（1991）診斷標(biāo)準(zhǔn)是確定研究對(duì)象的首要條件！診斷標(biāo)準(zhǔn)（diagnosisstandard)18當(dāng)前18頁(yè)，總共106頁(yè)。納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)的制定納入標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)：從復(fù)雜的供選群體中選擇相對(duì)單一臨床特點(diǎn)的對(duì)象進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)簡(jiǎn)明扼要，不應(yīng)制定過(guò)多的條件。排出標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)(exclusioncriteria):在符合研究條件的對(duì)象中，考慮到研究的可行性、研究對(duì)象的可控性及病人有益無(wú)害的原則，需要排除一定的研究對(duì)象，但排除標(biāo)準(zhǔn)要事先確定?？梢蕴岣哐芯拷Y(jié)果的可靠性。明確的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)提高了臨床研究的臨床實(shí)用價(jià)值！19當(dāng)前19頁(yè)，總共106頁(yè)。納入與排除標(biāo)準(zhǔn)在制訂納入和排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，在保證研究質(zhì)量的前題下，一定要考慮研究成果的代表性和研究結(jié)果推廣的受益面。例:有一重點(diǎn)課題僅考慮入組病例診斷的嚴(yán)格性排除標(biāo)準(zhǔn)竟設(shè)計(jì)了17項(xiàng)合格的納入對(duì)象約占整個(gè)患該病人群的10%左右90%左右的患者被排除掉。即使該研究的結(jié)果有高度的內(nèi)在真實(shí)性（internalvalidity）,其代表性也僅為10%左右。20當(dāng)前20頁(yè)，總共106頁(yè)。

過(guò)度嚴(yán)格的選擇會(huì)有輕型病人被排除,使研究結(jié)果出現(xiàn)偏差。例：冠心病與胰島素的關(guān)系僅用冠脈造影資料作為診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠脈造影（-）者：FINS22mm/ml冠脈造影（+）者：FINS23mm/ml結(jié)論是冠心病與胰島素?zé)o關(guān)問(wèn)題出在什么地方？21當(dāng)前21頁(yè)，總共106頁(yè)。問(wèn)題出在“診斷標(biāo)準(zhǔn)”:冠脈造影（-）的人為什么能接受這種不無(wú)危險(xiǎn)的檢查？因?yàn)檫@些人已有許多危險(xiǎn)因素??！或有輕度狹窄但達(dá)不到“狹窄的定義”的切點(diǎn)沒(méi)達(dá)到“狹窄”切點(diǎn),只是時(shí)間尚短。這并不能說(shuō)明胰島素與冠心病無(wú)關(guān)。22當(dāng)前22頁(yè)，總共106頁(yè)。影響樣本對(duì)總體代表性的因素(1)樣本含量：樣本含量“適當(dāng)”的原則，即最適樣本量樣本過(guò)小，達(dá)不到所要檢驗(yàn)效能；樣本過(guò)大，造成巨大浪費(fèi)，盡管統(tǒng)計(jì)效能較高，但臨床可行性差，不易實(shí)施。23當(dāng)前23頁(yè)，總共106頁(yè)。影響樣本對(duì)總體代表性的因素(2)隨機(jī)原則：使研究對(duì)象的樣本能反映總體的性質(zhì)與特征，結(jié)果的推廣性好隨機(jī)抽樣(randomsampling):總體內(nèi)每個(gè)單元進(jìn)入樣本的機(jī)率相等，保證抽樣框架符合總體構(gòu)成。隨機(jī)分組（randomallocation):每個(gè)研究對(duì)象有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)入不同組別，保證組間可比性24當(dāng)前24頁(yè)，總共106頁(yè)。無(wú)應(yīng)答和失訪：無(wú)應(yīng)答(non-response)：是指來(lái)自研究對(duì)象或研究者的種種原因而造成研究對(duì)調(diào)查問(wèn)題的不予回答，因而丟失一部分研究信息，直接影響研究結(jié)果對(duì)總體的代表性。一般認(rèn)為應(yīng)答率應(yīng)控制在80%以上。失訪(withdrawal):種種原因造成的無(wú)法訪問(wèn)到研究對(duì)象，造成的樣本損失。常見(jiàn)于前瞻性研究，一般失訪率控制在10%以?xún)?nèi)。影響樣本對(duì)總體代表性的因素(3)25當(dāng)前25頁(yè)，總共106頁(yè)。依從性(compliance)：是指受試者對(duì)治療方案、干預(yù)措施和需要控制的其他因素的依從和執(zhí)行的程度。直接影響研究或試驗(yàn)的真實(shí)性。如果依從性不好，降低了樣本對(duì)總體的代表性防止的關(guān)鍵是研究設(shè)計(jì)時(shí)對(duì)研究對(duì)象來(lái)源與標(biāo)準(zhǔn)的確定。影響樣本對(duì)總體代表性的因素(4)26當(dāng)前26頁(yè)，總共106頁(yè)。27不依從性的原因病情惡化，改變治療方案死亡遷居未按處方取藥效果不明顯，缺乏信心痊愈后停藥忘記服藥主動(dòng)退出醫(yī)囑復(fù)雜影響樣本對(duì)總體代表性的因素(4)當(dāng)前27頁(yè)，總共106頁(yè)。28提高依從性的措施研究方案包裝說(shuō)明書(shū)隨訪間隔劑量、劑型預(yù)試驗(yàn)血尿監(jiān)測(cè)副作用分析影響樣本對(duì)總體代表性的因素(4)當(dāng)前28頁(yè)，總共106頁(yè)。29評(píng)價(jià)依從性的方法體內(nèi)藥物水平測(cè)定治療效果評(píng)價(jià)直接詢(xún)問(wèn)預(yù)約和隨訪藥片計(jì)數(shù)影響樣本對(duì)總體代表性的因素(4)當(dāng)前29頁(yè)，總共106頁(yè)。選擇性偏倚入院率偏倚現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚檢出征候偏倚影響樣本對(duì)總體代表性的因素(5)30當(dāng)前30頁(yè)，總共106頁(yè)。31選擇研究對(duì)象的重要原則研究對(duì)象能從臨床試驗(yàn)中受益研究對(duì)象的代表性研究疾病的發(fā)病率研究對(duì)象的依從性當(dāng)前31頁(yè)，總共106頁(yè)。32研究對(duì)象的樣本含量研究結(jié)局或疾病的發(fā)生率比較組之間結(jié)局的差異第一類(lèi)錯(cuò)誤的概率（α）把握度（1-β）雙側(cè)檢驗(yàn)與單側(cè)檢驗(yàn)當(dāng)前32頁(yè)，總共106頁(yè)。33臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素效應(yīng)指標(biāo)原則關(guān)聯(lián)性特異性客觀性真實(shí)性可靠性當(dāng)前33頁(yè)，總共106頁(yè)。34臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的基本要素效應(yīng)指標(biāo)分類(lèi)計(jì)數(shù)指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)等級(jí)指標(biāo)當(dāng)前34頁(yè)，總共106頁(yè)。臨床研究中選題與立題的原則當(dāng)前35頁(yè)，總共106頁(yè)。臨床研究中選題與立題的原則選擇疾病負(fù)擔(dān)重大的疾病36當(dāng)前36頁(yè)，總共106頁(yè)。臨床研究中選題與立題的原則研究問(wèn)題要明確具體例：艾滋病的防治涉及危險(xiǎn)因素、診斷、治療、預(yù)后及預(yù)防等研究37當(dāng)前37頁(yè)，總共106頁(yè)。臨床研究中選題與立題的原則要有創(chuàng)新性科學(xué)研究的“靈魂”

1.創(chuàng)新是一個(gè)過(guò)程：提出－實(shí)驗(yàn)－結(jié)果－驗(yàn)證2.創(chuàng)新的主體是人：創(chuàng)新人才，創(chuàng)新群體3.創(chuàng)新必須以科學(xué)性為基礎(chǔ)：4.創(chuàng)新的種類(lèi)： 源頭創(chuàng)新 理論創(chuàng)新 方法創(chuàng)新 技術(shù)創(chuàng)新38當(dāng)前38頁(yè)，總共106頁(yè)。臨床研究中選題與立題的原則醫(yī)學(xué)研究的公正性

不同地區(qū)、不同人群的健康問(wèn)題同樣重要例：國(guó)家自然科學(xué)基金的地區(qū)基金39當(dāng)前39頁(yè)，總共106頁(yè)。臨床研究中選題與立題的原則選擇足夠的研究對(duì)象40當(dāng)前40頁(yè)，總共106頁(yè)。臨床研究中選題與立題的原則選擇合理的研究方案研究的性質(zhì)

備選方案論證強(qiáng)度可行性病因、危險(xiǎn)因素研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隊(duì)列研究病例對(duì)照研究描述性研究++++++++±-++++++++++診斷性試驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)照，系列診斷指標(biāo)評(píng)價(jià)+++++++防治性研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)交叉試驗(yàn)前后對(duì)照試驗(yàn)病例對(duì)照研究描述性研究+++++++±±+++++++++++++預(yù)后研究隊(duì)列研究病例對(duì)照研究描述性研究疾病的現(xiàn)況調(diào)查敘述性研究++++±±±+++++++++++++++++41當(dāng)前41頁(yè)，總共106頁(yè)。臨床研究中選題與立題的原則干預(yù)措施要安全有效42當(dāng)前42頁(yè)，總共106頁(yè)。研究措施執(zhí)行的可行性 梯隊(duì)和實(shí)驗(yàn)室條件：技術(shù)能力/設(shè)備條件關(guān)鍵材料/時(shí)間安排配套人才測(cè)量指標(biāo)的數(shù)量不宜過(guò)多研究對(duì)象的依從性臨床研究中選題與立題的原則43當(dāng)前43頁(yè)，總共106頁(yè)。臨床研究中選題與立題的原則經(jīng)費(fèi)支持44當(dāng)前44頁(yè)，總共106頁(yè)。臨床研究中選題與立題的原則倫理學(xué)原則尊重的原則有利的原則公正的原則45當(dāng)前45頁(yè)，總共106頁(yè)。臨床研究中選題與立題的原則預(yù)測(cè)研究成果的價(jià)值46當(dāng)前46頁(yè)，總共106頁(yè)。隨機(jī)化的原則對(duì)照的原則盲法的原則均衡性原則

臨床流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則47當(dāng)前47頁(yè)，總共106頁(yè)。隨機(jī)化原則隨機(jī)化分組隨機(jī)抽樣48當(dāng)前48頁(yè)，總共106頁(yè)。隨機(jī)化原則Fisher在1935年首先提出隨機(jī)化概念并應(yīng)用在農(nóng)業(yè)實(shí)驗(yàn)中。隨機(jī)化的目的：通過(guò)隨機(jī)，均衡干擾因素的影響，使試驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性，避免主觀安排帶來(lái)的偏性；隨機(jī)化是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)總體的每一個(gè)觀察單位都有同等的機(jī)會(huì)被選入樣本中來(lái)，并有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)行分組。（這里的總體是符合根據(jù)假設(shè)規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)的有限總體）49當(dāng)前49頁(yè)，總共106頁(yè)。隨機(jī)化原則隨機(jī)≠隨便病人的選擇性：對(duì)醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對(duì)病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，使統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)效50當(dāng)前50頁(yè)，總共106頁(yè)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)英國(guó)臨床醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)于1946年開(kāi)始進(jìn)行第一項(xiàng)具有隨機(jī)化對(duì)照組的臨床試驗(yàn)---鏈霉素治療肺結(jié)核支持者認(rèn)為:隨機(jī)化有對(duì)照的臨床試驗(yàn)可以使醫(yī)生選擇真正好的治療方法,防止過(guò)分熱衷于一些較新的治療方法1954年,美國(guó)實(shí)施的人類(lèi)歷史上最大規(guī)模的臨床試驗(yàn):評(píng)價(jià)Salk疫苗預(yù)防小兒麻痹或死于脊髓灰質(zhì)炎的效果---盡管有阻力,仍有1/4的人得到了隨機(jī)化1960年,反應(yīng)停事件促使藥物修正法案的誕生,將FDA轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锏淖罱K仲裁者,它為臨床試驗(yàn)制定了一套制度，使之成為確定藥物療效的標(biāo)準(zhǔn)方法51當(dāng)前51頁(yè)，總共106頁(yè)。隨機(jī)化準(zhǔn)備病人的代表性：明確診斷納入和排除標(biāo)準(zhǔn)征得醫(yī)師和病人同意隨機(jī)化在臨床試驗(yàn)中的一些要求：試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)準(zhǔn)備好隨機(jī)安排表（隨機(jī)數(shù)字表）隨機(jī)安排表應(yīng)可以重現(xiàn)必須嚴(yán)格遵照隨機(jī)安排表52當(dāng)前52頁(yè)，總共106頁(yè)。常用的隨機(jī)化方法---簡(jiǎn)單隨機(jī)化抄取隨機(jī)數(shù)字，從任一數(shù)字開(kāi)始向任一方向方法1欲分為幾組，就除以幾，根據(jù)余數(shù)分組：53當(dāng)前53頁(yè)，總共106頁(yè)。常用的隨機(jī)化方法---簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法2:排序?qū)㈦S機(jī)數(shù)字排序后分組，如下例：欲將9個(gè)對(duì)象分到3組中，將隨機(jī)數(shù)字按大小排序,重復(fù)的和0去掉,第1-3位為甲組,4-6為乙組,7-9為丙組54當(dāng)前54頁(yè)，總共106頁(yè)。常用的隨機(jī)化方法---區(qū)組隨機(jī)化同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等區(qū)組大?。ㄩL(zhǎng)度）是處理數(shù)的倍數(shù)區(qū)組大小可變：過(guò)小---容易預(yù)測(cè)；過(guò)大---中期分析時(shí)造成區(qū)組斷裂中心間病例調(diào)整時(shí)，應(yīng)以區(qū)組為單位調(diào)整55當(dāng)前55頁(yè)，總共106頁(yè)。1ABC2ACB3BAC4BCA5CAB6CBA以三種處理為例：方法1）以每一個(gè)隨機(jī)數(shù)字對(duì)應(yīng)一個(gè)區(qū)組排列，如下：隨機(jī)數(shù)字1-6分別代表不同的區(qū)組排列，7-9和0舍棄常用的隨機(jī)化方法---區(qū)組隨機(jī)化56當(dāng)前56頁(yè)，總共106頁(yè)。常用的隨機(jī)化方法---區(qū)組隨機(jī)化方法2）除數(shù)法：按余數(shù)分組57當(dāng)前57頁(yè)，總共106頁(yè)。常用的隨機(jī)化方法---分層隨機(jī)化分層目的：使某些對(duì)結(jié)果影響較重的因素在各組中盡可能相等分層因素選擇：根據(jù)不同疾病分層因素的數(shù)量和分級(jí)：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難分中心隨機(jī)也可看成是一種分層隨機(jī)分層隨機(jī)化安排：各層做一張隨機(jī)安排表，病人入選時(shí)首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機(jī)表安排。58當(dāng)前58頁(yè)，總共106頁(yè)。常用的隨機(jī)化方法---分層隨機(jī)化例：用某中醫(yī)手法治療嬰兒呃逆臨床試驗(yàn)，按月齡和性別進(jìn)行分層隨機(jī)化月齡0-34-67-910-12性別男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAA……………………BBBAAABB59當(dāng)前59頁(yè)，總共106頁(yè)。半隨機(jī)法根據(jù)被納入研究對(duì)象的生日、入院日期、住院號(hào)或門(mén)診號(hào)，分為奇數(shù)和偶數(shù)，各分為一組。60當(dāng)前60頁(yè)，總共106頁(yè)。隨機(jī)化原則優(yōu)點(diǎn)保證組間均衡結(jié)合盲法，結(jié)果更客觀、真實(shí)缺點(diǎn)代表性降低需要一定的樣本數(shù)量可能存在醫(yī)德問(wèn)題61當(dāng)前61頁(yè)，總共106頁(yè)。隨機(jī)抽樣簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣系統(tǒng)抽樣分層抽樣整群抽樣多階段抽樣62當(dāng)前62頁(yè)，總共106頁(yè)。對(duì)照的原則對(duì)照是比較的基礎(chǔ),說(shuō)明假設(shè)是否正確：有人研究假藥鎮(zhèn)痛的效果達(dá)60%-70%---沒(méi)有比較就沒(méi)有鑒別63當(dāng)前63頁(yè)，總共106頁(yè)。對(duì)照的原則控制實(shí)驗(yàn)過(guò)程中存在非研究因素的影響：不能預(yù)知的結(jié)局：個(gè)體差異和影響因素不同白細(xì)胞計(jì)數(shù)在一天中的波動(dòng)5-FU快速注射治療晚期腸癌的20個(gè)臨床試驗(yàn)：有效率8%-85%——病例選擇：病情發(fā)展程度、好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)64當(dāng)前64頁(yè)，總共106頁(yè)。對(duì)照的原則控制實(shí)驗(yàn)過(guò)程中存在非研究因素的影響：霍桑效應(yīng)65當(dāng)前65頁(yè)，總共106頁(yè)。對(duì)照的原則控制實(shí)驗(yàn)過(guò)程中存在非研究因素的影響：安慰劑效應(yīng)66當(dāng)前66頁(yè)，總共106頁(yè)。對(duì)照的原則控制實(shí)驗(yàn)過(guò)程中存在非研究因素的影響：向均數(shù)回歸潛在未知因素的影響67當(dāng)前67頁(yè)，總共106頁(yè)。對(duì)照的原則疾病的自愈傾向感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況68當(dāng)前68頁(yè)，總共106頁(yè)。對(duì)比組的例數(shù)分配試驗(yàn)組和對(duì)照組的最佳分配比例1:1不等組的缺陷：統(tǒng)計(jì)效率較差，即把握度較小。把握度：如果兩種療法確有不同，對(duì)兩樣本進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)得到差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的概率。69當(dāng)前69頁(yè)，總共106頁(yè)。常用的對(duì)照按照設(shè)計(jì)方案分類(lèi)同期隨機(jī)對(duì)照（含配對(duì)對(duì)照）非隨機(jī)同期對(duì)照自身對(duì)照：前后：時(shí)間問(wèn)題；交叉對(duì)照歷史對(duì)照70當(dāng)前70頁(yè)，總共106頁(yè)。常用的對(duì)照按照處理措施分類(lèi)空白對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組不給任何藥物或處理，易導(dǎo)致心理差異安慰劑對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組給安慰劑（與試驗(yàn)藥性狀相同但不含有效成分）其他有效藥物對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組給原有的有效藥物或療法71當(dāng)前71頁(yè)，總共106頁(yè)。盲法試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的研究者(觀察者，數(shù)據(jù)收集者)或受試對(duì)象不知道試驗(yàn)對(duì)象的分組情況、不知道接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施稱(chēng)為blindtrial。72當(dāng)前72頁(yè)，總共106頁(yè)。臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥會(huì)影響：評(píng)定的偏性（對(duì)新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護(hù)士的關(guān)心程度；暗示的程度對(duì)病人病情的影響。73當(dāng)前73頁(yè)，總共106頁(yè)。臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性病人方面：主要是心理作用，知道自己用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到：對(duì)治療的態(tài)度；對(duì)研究的配合；對(duì)問(wèn)題的回答（慢性支氣管炎的治療）；影響病情。74當(dāng)前74頁(yè)，總共106頁(yè)。博君一笑：雙盲實(shí)驗(yàn)75當(dāng)前75頁(yè)，總共106頁(yè)。單盲(singleblind)僅是受試者不知道自己接受哪種處理的試驗(yàn)?？梢员苊鈦?lái)自受試對(duì)象的偏倚。而研究者知道分組情況，可根據(jù)病人對(duì)試驗(yàn)的反應(yīng)，及時(shí)作出用藥調(diào)整，這對(duì)患者有利但不能避免來(lái)自研究者一方對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾。76當(dāng)前76頁(yè)，總共106頁(yè)。雙盲(doubleblind)受試者和研究者均不知道分組情況和接受的何種處理措施。當(dāng)評(píng)價(jià)療效和安全性指標(biāo)受主觀影響較大時(shí)，如生命質(zhì)量量表、精神科抑郁癥評(píng)價(jià)量表等的應(yīng)用，就必須使用雙盲法。有效控制數(shù)據(jù)收集中的偏倚管理上缺乏靈活性，特殊藥物易破盲，危重患者不能用77當(dāng)前77頁(yè)，總共106頁(yè)。三盲(tripleblind)受試者、觀察者及數(shù)據(jù)收集分析者不知道分組情況和接受的何種處理措施。偏倚最小，符合客觀情況設(shè)計(jì)復(fù)雜，執(zhí)行困難，緊急情況處理問(wèn)題受限78當(dāng)前78頁(yè)，總共106頁(yè)。三盲研究79當(dāng)前79頁(yè)，總共106頁(yè)。開(kāi)放試驗(yàn)(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……80當(dāng)前80頁(yè)，總共106頁(yè)。我猜我猜我猜猜猜即使是藥物也很難完全做到盲法藥物的氣味、味覺(jué)、感覺(jué)副作用檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)藥物進(jìn)行化驗(yàn)81當(dāng)前81頁(yè)，總共106頁(yè)。安慰劑的應(yīng)用要求在各方面和試驗(yàn)藥相同要符合倫理的要求如果已有有效的藥物，宜做陽(yáng)性對(duì)照82當(dāng)前82頁(yè)，總共106頁(yè)。安慰劑對(duì)照為此用一種不含有效成分，各方面與試驗(yàn)藥一致的試驗(yàn)藥物。外型顏色味道膠囊，內(nèi)容為淀粉或乳糖。83當(dāng)前83頁(yè)，總共106頁(yè)。注意的問(wèn)題編盲比較復(fù)雜，注意藥物的分配注意盲底的保存緊急破盲：為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開(kāi)。盲態(tài)審核揭盲：一般分為兩次揭盲84當(dāng)前84頁(yè)，總共106頁(yè)。均衡性原則基線(baseline)：是指研究措施執(zhí)行之前，被研究對(duì)象的臨床基本特征。隨機(jī)分組一般可以保證組間基線均衡可比項(xiàng)目治療組

n=2429對(duì)照組n=2441P值

性別男女1996(82.17%)433(17.83%)1990（81.52%）451(18.48%)

NS

年齡（歲）男女58.19.962.96.758.09.762.67.4BMI24.82.924.72.8

血壓（mmHg）收縮壓舒張壓129.017.480.110.4128.617.679.910.1

心率（次/分）74.59.374.39.0某研究的基本資料85當(dāng)前85頁(yè)，總共106頁(yè)。保證基線資料的均衡可比研究設(shè)計(jì)階段：限制受試對(duì)象的入選條件匹配設(shè)計(jì)分層隨機(jī)化分組制定統(tǒng)一的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施階段：防止向均數(shù)回歸現(xiàn)象減少基線資料的變異資料處理階段：分層分析多因素分析86當(dāng)前86頁(yè)，總共106頁(yè)。醫(yī)學(xué)倫理及其在臨床研究中的應(yīng)用當(dāng)前87頁(yè)，總共106頁(yè)。倫理:指人與人之間的道理和規(guī)則。倫理學(xué)（ethics):是研究人與人之間、人與社會(huì)之間行為規(guī)范和原則的一門(mén)科學(xué)。主要是為了培養(yǎng)人們自覺(jué)地按照一定的規(guī)范來(lái)支配自己的行動(dòng)。醫(yī)學(xué)倫理學(xué)（medicalethics)：是運(yùn)用倫理學(xué)的理論、方法研究醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中人與人、人與社會(huì)、人與自然關(guān)系的道德問(wèn)題的一門(mén)學(xué)問(wèn)。醫(yī)學(xué)本身就含有倫理因素，醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐、醫(yī)學(xué)科學(xué)研究和其它醫(yī)學(xué)活動(dòng)過(guò)程中都體現(xiàn)了倫理價(jià)值和道德追求，因此，醫(yī)學(xué)倫理學(xué)是倫理學(xué)與醫(yī)學(xué)的一門(mén)相互交融的學(xué)科。88當(dāng)前88頁(yè)，總共106頁(yè)。主要內(nèi)容涉及人體研究的國(guó)內(nèi)外倫理法規(guī)涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則知情同意89當(dāng)前89頁(yè)，總共106頁(yè)。案例據(jù)《星期日泰晤士報(bào)》披露，世界最大的化學(xué)公司巨頭之一、總部位于德國(guó)西南部曼海姆市的貝爾農(nóng)作物科學(xué)公司日前驚曝丑聞，為了試驗(yàn)該公司生產(chǎn)的一種殺蟲(chóng)劑對(duì)人到底有沒(méi)有危害性，該公司竟委托英國(guó)愛(ài)丁堡另一家私人科學(xué)公司出重金秘密誘聘愛(ài)丁堡海里特沃特大學(xué)的16名大學(xué)生喝下這種具有“高危險(xiǎn)性”的農(nóng)藥進(jìn)行藥物反應(yīng)試驗(yàn)。

90當(dāng)前90頁(yè)，總共106頁(yè)。紐倫堡法典由于人體實(shí)驗(yàn)中存在諸多內(nèi)在復(fù)雜倫理矛盾，必須確立醫(yī)學(xué)道德解決這些矛盾，對(duì)人體實(shí)驗(yàn)行為加以規(guī)范。1946年《紐倫堡法典》1964年頒布的《赫爾辛基宣言》1973年美國(guó)《病人權(quán)利典章》91當(dāng)前91頁(yè)，總共106頁(yè)。中國(guó)的相關(guān)規(guī)范1998年科技部和衛(wèi)生部聯(lián)合頒發(fā)《人類(lèi)遺傳資源管理暫行辦法》；1999年原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，頒布了《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）》，2003年更明為SFDA后重新頒布修訂的GCP，第三章“受試者的權(quán)益保障”全面系統(tǒng)地規(guī)范了藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)倫理問(wèn)題；2007年衛(wèi)生部頒發(fā)了《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》，對(duì)我國(guó)生物醫(yī)學(xué)研究中的倫理審查提出了具體和管理要求。92當(dāng)前92頁(yè)，總共106頁(yè)。涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則維護(hù)受試者利益的原則科學(xué)性原則合理使用雙盲法和安慰劑有利于醫(yī)學(xué)和社會(huì)發(fā)展的原則公正原則知情同意的原則

93當(dāng)前93頁(yè)，總共106頁(yè)。維護(hù)受試者利益的原則必須堅(jiān)持安全第一的原則對(duì)于特殊的受試者，這一原則有特殊的要求第一，以病人為受試者，研究人員必須以更加負(fù)責(zé)的態(tài)度對(duì)待實(shí)驗(yàn)和受試病人，要將實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格限制在病人所患疾病的范圍，任何離開(kāi)或擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)的做法都是不道德的。第二，關(guān)于以犯人為受試者。在某些國(guó)家，研制新藥通常是在囚犯中物色受試者，許多醫(yī)藥公司與囚犯還訂有實(shí)驗(yàn)合同；在毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，犯人約占受試者的80—90%。以犯人為受試者，因其所處的依附地位，很難說(shuō)是自愿的，其健康權(quán)利勢(shì)必受到侵犯。涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則94當(dāng)前94頁(yè)，總共106頁(yè)。維護(hù)受試者利益的原則必須堅(jiān)持安全第一的原則對(duì)于特殊的受試者，這一原則有特殊的要求第三，關(guān)于以?xún)和癁槭茉囌?。?guó)外以?xún)嚎漆t(yī)師巴索洛米（Bartholome）為代表提出以下倫理準(zhǔn)則：實(shí)驗(yàn)方案經(jīng)有關(guān)部門(mén)審核批準(zhǔn)；實(shí)驗(yàn)有重要價(jià)值或提供有用知識(shí)；只有在兒童身上實(shí)驗(yàn)才能取得有意義的結(jié)果；不會(huì)有危害性或使其家庭生活引起不快；已在成年人身上進(jìn)行過(guò)同樣實(shí)驗(yàn)；確定無(wú)害；父母同意；實(shí)驗(yàn)者和受試者各保存一份同意書(shū)；實(shí)驗(yàn)在倫理道德監(jiān)督機(jī)構(gòu)的監(jiān)督下執(zhí)行。涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則95當(dāng)前95頁(yè)，總共106頁(yè)?？茖W(xué)性原則實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)必須嚴(yán)謹(jǐn)：實(shí)驗(yàn)前必須充分了解有關(guān)資料，實(shí)驗(yàn)程序的設(shè)計(jì)應(yīng)得到科學(xué)的說(shuō)明等。人體實(shí)驗(yàn)必須以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)：經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得了充分科學(xué)依據(jù)之后，確認(rèn)某種新藥、新技術(shù)對(duì)治療某種疾病有效，并對(duì)動(dòng)物無(wú)毒無(wú)害，方可在人體上實(shí)驗(yàn)。對(duì)于不治之癥或垂危病人，在沒(méi)有效療法的情況下，為了挽救病人的生命，在病人或家屬同意的前提下，可考慮用未經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的新藥、新技術(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性治療。人體實(shí)驗(yàn)的過(guò)程要適當(dāng)：人體實(shí)驗(yàn)一般經(jīng)過(guò)理論探討→動(dòng)物實(shí)驗(yàn)→健康人實(shí)驗(yàn)→臨床病人實(shí)驗(yàn)。

涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則96當(dāng)前96頁(yè)，總共106頁(yè)。合理使用雙盲法和安慰劑雙盲法是科學(xué)方法,是對(duì)人體健康負(fù)責(zé)的道德行為,是完全符合倫理學(xué)要求的。但當(dāng)雙盲法試驗(yàn)過(guò)程中受試者的狀況惡化或發(fā)生副作用,需要醫(yī)療干預(yù)時(shí),應(yīng)制定允許破盲的機(jī)制,以便積極開(kāi)展治療。涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則97當(dāng)前97頁(yè)，總共106頁(yè)。合理使用雙盲法和安慰劑赫爾辛基宣言第29節(jié)所述:在預(yù)防、診斷或治療方法尚未被證明的前題下,臨床試驗(yàn)的對(duì)照組使用安慰劑在倫理上是可接受的,而且安慰劑使用比不干預(yù)更科學(xué)。一般認(rèn)為,在危重病人和病情發(fā)展變化較快的患者中使用安慰劑存在倫理學(xué)問(wèn)題安慰劑用于以下情況是非常合理的:①是所研究的疾病目前尚無(wú)特效治療;②有明顯自愈趨勢(shì);③自然病程復(fù)雜多樣,個(gè)體差異很大,短時(shí)間不治療對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響;④精神因素占很大比重;⑤采用公認(rèn)有效的干預(yù)作為對(duì)照,