有機合成設計

關于有機合成設計第一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.1有機合成設計2.1.1定義：

在多步驟有機合成中，由于合成對象或所謂目標分子的復雜性，需要事先擬定合成路線，這一工作稱為合成設計。完成合成工作合理的合成設計訓練有素的合成手藝第二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一莨菪堿（顛茄醇）例1.1903年，德國化學家Willst?tter完成了莨菪堿的合成。從環(huán)庚酮出發(fā)，經過20余步反應完成，產率極低。1915年獲得諾貝爾獎。顛茄堿（阿托品）第三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一第四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一莨菪堿假石榴皮堿顛茄酮多次使用霍夫曼徹底甲基化法在分子內構建雙鍵！第五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例2.十四年后（1917年），英國著名有機化學家S.R.Robinson進一步研究了莨菪堿的結構，進行了合成。1947年獲得諾貝爾獎。-2CO2假石榴皮堿顛茄酮（麻醉劑）第六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.1.2計算機在有機合成設計中的應用

1967年，E.J.Corey（美）在前人邏輯推理地構建復雜分子的基礎上，吸收了計算機程序設計的思維方法，把許多合成反應系統(tǒng)地進行了整理歸納，提出了一套推理思維的方法，即“反合成分析法”或“逆合成分析法”設計方法經驗型非經驗性設計的推理機制反合成型合成型第七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

單純依賴計算機進行有機合成設計，還未取得完全成功，必須對計算機設計出的合成路線進行綜合可行性評價。（反應能否進行，反應速度，收率，原料來源及污染等問題）第八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.2解決合成設計時的幾種策略2.2.1由原料決定合成設計的策略起始原料反應目標分子123N123N開發(fā)新產品及尋找最佳性能分子！第九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例二戰(zhàn)前后，抗炎藥物磺胺類的設計合成?？寡姿幇倮硕嘞⒂行ЫY構磺胺第十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一磺胺吡啶磺胺噻唑（ST）磺胺嘧啶（SD）磺胺胍（SG）磺胺異噁唑（SMZ）第十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一磺胺類藥物的合成通法：第十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.2.2由化學反應決定合成目標的策略反應計劃外目標分子起始原料許多新型化合物的發(fā)現(xiàn)及新反應的發(fā)現(xiàn)，都有這樣的規(guī)律！冠醚的發(fā)現(xiàn)及研究！關注實驗中的偶然及可疑事件?。ńY構新、性能獨特）第十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.2.3由目標分子決定合成設計的策略逆合成分析法目標分子（1）天然產物的結構驗證（2）天然產物的批量生產（3）為理論需要而設計的新奇分子全合成化學合成思維方式：目標分子中間體起始原料合成路線：起始原料中間體目標分子逆合成分析法：這種分析目標分子的結構，找出起始原料，制定合成計劃的思維方法就是逆合成分析法。逆合成法是以化學鍵的合理“切斷”為基礎的。第十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例1.例2.第十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

逆合成分析應用于復雜分子時，由于有多種“切斷”方式，故有多條合成路線，需進行篩選。薩波脫摩（治喘藥物）腎上腺素鹽酸克倫特羅（瘦肉精）

第十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3逆合成分析法2.3.1逆合成法的原理和基本概念2.3.1.1逆合成分析法的原理目標分子中間體起始原料合成路線：起始原料中間體目標分子分析過程：基礎：化學鍵的合理切斷Retrosynthtic(orantithetic)analysis第十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.1.2逆合成分析中的不同“轉變”過程目標分子二級目標分子（更易與原料關聯(lián)或實施切斷）轉變Thetransformationofamoleculetoasyntheticprecursorisaccomplishedbytheapplicationofatransform,theexactreverseofasyntheticreaction,toatargetstructure.第十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一不同轉變類型：(1)DisconnectingTransform(Structurallysimplifyingtransform)(2)Non–simplifyingTransformdis第十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一兩碳連接骨架重排rearrearTypesofNon–simplifyingTransforms第二十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一官能團轉變FGIFGIFGA官能團增加FGAFGR官能團去除FGRdis第二十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一rearFGAFGR例1.例2.第二十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一雪卡毒素（Ciguatoxin，CTX），非魚類本身所固有，屬獲得性毒素。（老虎斑、西星斑、杉斑、蘇眉等魚）

第二十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.1.3合成子由目標分子“切斷”后的碎片即為合成子。Corey的定義：凡能用已知或合理的操作連接成分子的結構單元，均稱為合成子。合成子種類電子接受體合成子電子給予體合成子電中性自由基合成子電中性非自由基合成子第二十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（1）Electronacceptors（Electronphiles，a-synthon）Synthontypeexamplereagentfunctionalgroupa0a1CH3COCH3a2a3-COORAlkyla—第二十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（2）ElectronDonors（Nucleophiles，d-synthons）CH3CHOd2d3—CH3LiAlkyldKCNd1CH3SHCH3S-d0functionalgroupreagentexampleSynthontype第二十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.1.4

合成樹（Synthetictree）TMABCDEFGHIJKLMNOP第二十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.2目標分子的結構剖析分子大小官能團分子骨架立體化學特征結構剖析2.3.3.1目標分子的大?。?）分子是否具有對稱性真實對稱性潛在對稱性：等價物所表現(xiàn)的對稱性（2）從對稱部位“切斷”，使問題簡化第二十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例：利用對稱性進行鍵的“切斷”（1）注意分枝較多部位的化學鍵第二十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（2）注意碳與雜原子之間的化學鍵第三十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（4）作業(yè)（3）注意羰基的α-β鍵第三十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一SymmetryandStrategicDisconnectionsSqualeneabb’其它例子：（1）第三十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一角鯊烯（C30）尾尾異戊二烯異戊二烯單位頭尾萜類化合物的結構特點：分子中的碳原子數(shù)都是5的整數(shù)倍，而且可以看出是由5個碳原子的異戊二烯單位主要以頭尾相連接成，這個現(xiàn)象叫異戊二烯規(guī)則。三萜*第三十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（2）（3）第三十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.3.2目標分子的官能團（1）官能團的種類與性質（2）形成方法與引入的先后順序敏感的官能團后引入或采用保護基！第三十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.3.3骨架分析（1）目標分子的骨架結構分析開鏈骨架注意分枝或拐彎處回想有什么方法（反應）可以利用碳鏈在此裝配合攏的條件環(huán)狀骨架環(huán)的種類、大小尋找合適的成環(huán)方法（有些可從原料引入）苯環(huán)一般由原料引入！第三十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（2）找出“策略鍵”“策略鍵”：切斷后能達到最大簡化的鍵?！安呗枣I”對稱部位的鍵多環(huán)體系共用原子鍵與雜原子相連的鍵分枝、拐彎處的鍵羰基的α-β鍵第三十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.3.4目標分子的立體化學特征

目標分子的立體化學特征的分析非常重要，大多數(shù)復雜天然產物都存在順反異構和旋光異構。為了獲得比較純凈的異構體，應盡可能選擇立體專屬性或立體選擇性的反應用于有機合成中。立體專屬性反應：（1）取代反應R構型反轉被進攻手性中心的構型反轉第三十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（2）有鄰基參與的SN2反應被進攻的手性中心的構型保持第三十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（3）消除反應：E2H和Br（或X）在同平面上呈反位排列（4）烯烴的親電加成溴化反式加成第四十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一環(huán)氧化順式羥基化順式反式第四十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（1）鍵“切斷”的要求切斷后應能復原盡可能切開所有能復原的鍵，提高路線設計的選擇余地。2.3.4鍵的“切斷”及“切斷”技巧（2）鍵的切斷技巧：①優(yōu)先考慮骨架的形成（環(huán)、分枝、策略鍵）②利用分子的對稱性切斷④優(yōu)先在雜原子處切斷⑤將目標分子進行適當“轉變”后再切斷③采用會聚法切斷第四十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例1.更好！會聚法（平行-連續(xù)法）盡量將目標分子分成兩大部分，再將此兩大部分各拆成次大部分，而避免將目標分子按小段逐一拆解。第四十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例2.撲炎痛的合成(會聚法)+撲炎痛阿司匹林撲熱息痛第四十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一總結：指導優(yōu)良“切斷”的準則①使合成步驟盡可能短②只用相當于已知可信反應的切斷④根據(jù)官能團，切斷C—C鍵利用對稱性在分子中央切斷在支化點上切斷將環(huán)上的支鏈切下⑤切斷應相當于最高產率的反應⑥切斷后起始原料應簡單易得⑦切斷應盡可能滿足綠色化學的要求③切斷碳—雜原子鍵（C-O、C-X、C-N等）羰基的α-β鍵切斷第四十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一3：作業(yè)敵稗高效低毒除草劑除幼稗草，對水稻、甘薯安全(1)第四十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一要求：畫出反合成分析過程，設計出合理合成路線！(2)(3)第四十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.5應用反合成分析進行路線設計的步驟（1）畫出合成樹（2）合成路線的選擇以化學家的效率觀、經濟學家的價值規(guī)律及地球（宇宙）的生態(tài)環(huán)境要求相結合，尋求最佳合成路線。路線選擇：高效低成本綠色第四十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一避長取短采用“匯聚式”路線，避免“一條線”式的路線?？疾鞄讉€問題原則是否可行：產率、反應條件是否經濟：原料、成本、銷路是否有創(chuàng)造性、創(chuàng)新性是否符合綠色化學要求第四十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一一條線式：ABCDEF90%90%90%90%90%五步收率59%匯聚式：ABC90%90%DEF90%90%G90%五步收率73%反應次序的合理安排：產率低的反應盡可能安排在前面；先難后易；前面的反應有利于后面反應的進行；價格高的原料晚用。反應條件與實驗操作：易于控制，條件溫和。第五十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.6反合成分析法應用舉例例1：第五十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一薩波脫摩（治喘藥物）例2：第五十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一阿司匹林第五十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一合成路線：第五十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例3:奧森米特輕度鎮(zhèn)定劑第五十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例4：1，3-二羰基化合物