毒物的處置與毒代動力學(xué)演示文稿

毒物的處置與毒代動力學(xué)演示文稿當(dāng)前1頁，總共100頁。毒物的處置與毒代動力學(xué)當(dāng)前2頁，總共100頁。3毒代動力學(xué)（Toxicokinetics）WhatisToxicokinetics?

"howasubstancegetsintothebodyandwhathappenstoitinthebody"當(dāng)前3頁，總共100頁。4ThetermoftoxicokineticswasoriginatedfrompharmacokineticsThescienceoftoxicologyhasevolvedtoincludeenvironmentalandoccupationalchemicalsaswellasdrugs

Toxicokineticsisthustheappropriatetermforthestudyofthekineticsofalltoxicsubstances

當(dāng)前4頁，總共100頁。5毒代動力學(xué)運用藥物代謝動力學(xué)的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的過程和特點，進(jìn)而探討藥物毒性的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的一門科學(xué)。當(dāng)前5頁，總共100頁。6當(dāng)前6頁，總共100頁。7Fourprocessesareinvolvedintoxicokinetics當(dāng)前7頁，總共100頁。8當(dāng)前8頁，總共100頁。9當(dāng)前9頁，總共100頁。10Howtoxicokineticsofasubstancecaninfluenceitstoxicity?Whyasubstanceoflowtoxicitymaybemoreofahazardthanahighly-toxicsubstance?Whytwosubstanceswithequaltoxicityandabsorptionmaydifferinhazard?當(dāng)前10頁，總共100頁。11一、吸收（absorption）

Themostimportantfactorsthataffecttheabsorption:routeofexposure;eg.DDTconcentrationofthesubstanceatthesiteofcontactchemicalandphysicalpropertiesofthesubstance§1毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄

當(dāng)前11頁，總共100頁。12theprimaryroutesofexposure

當(dāng)前12頁，總共100頁。13otherroutesofexposure

當(dāng)前13頁，總共100頁。14Cd當(dāng)前14頁，總共100頁。15毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運

Cellmembranestructure當(dāng)前15頁，總共100頁。16（一）經(jīng)胃腸道吸收(GastrointestinalTract)當(dāng)前16頁，總共100頁。17當(dāng)前17頁，總共100頁。18影響消化道對毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性質(zhì)2.胃腸道存留食物的多少3.毒物在胃腸道各部位的停留時間4.胃腸道的吸收面積和吸收能力5.胃腸道局部的pH6.胃腸道的分泌能力7.腸道的微生物菌叢（約有60種細(xì)菌對毒物有轉(zhuǎn)化作用）當(dāng)前18頁，總共100頁。19胃腸道血液（二）經(jīng)呼吸系統(tǒng)吸收（RespiratoryTract

）

鼻咽支氣管肺泡毒物當(dāng)前19頁，總共100頁。20氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸人給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥(噴霧劑)，因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。呼吸道表面積30～100M2，毛細(xì)血管網(wǎng)的總長度約2000km當(dāng)前20頁，總共100頁。21（三）經(jīng)皮膚吸收（DermalRoute）成人的體表面積約1.8平方米毒物通過皮膚吸收的途徑1.單純擴(kuò)散（大部分親脂性毒物）2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收影響毒物通過皮膚吸收的因素1.毒物的性質(zhì)和濃度2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和厚度。3.皮膚的解剖和生理特性（與年齡、種族和種屬有關(guān)）當(dāng)前21頁，總共100頁。22somenotabletoxicantscangainentryintothebodyfollowingskincontamination：organophosphatepesticidesneurologicalwarfareagent,Sarinindustrialsolventscarbontetrachloride

Hexane當(dāng)前22頁，總共100頁。23毒物從血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程稱為分布。

二、分布（distribution）Distributionistheprocesswherebyanabsorbedchemicalmovesawayfromthesiteofabsorptiontootherareasofthebody.

當(dāng)前23頁，總共100頁。24Howdochemicalsmovethroughthebody?Doesdistributionvarywiththerouteofexposure?Isachemicaldistributedevenlytoallorgansortissues?Howfastisachemicaldistributed?Whydosomechemicalsstayinthebodyforalongtimewhereasothersareeliminatedquickly?Questions:當(dāng)前24頁，總共100頁。25Onceachemicalisinthebloodstreamitmaybe:

ExcretedStoredbiotransformedintodifferentchemicals(metabolites)itsmetabolitesmaybeexcretedorstoredthechemicaloritsmetabolitesmayinteractorbindwithcellularcomponents當(dāng)前25頁，總共100頁。26（一）分布容積distributionvolume體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比，Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積

(Apparentvolumeofdistribution)

A：體內(nèi)藥物總量C：平衡時血藥濃度當(dāng)前26頁，總共100頁。藥物（毒物）在人體內(nèi)的分布情況區(qū)域總量的%70kg人的體液（L）給1g化合物后血漿濃度（mg/L）血漿4.53

333總細(xì)胞外液201471總體液553826組織結(jié)合------0～25當(dāng)前27頁，總共100頁。281.藥物與血漿蛋白結(jié)合（Proteinbinding）可逆影響轉(zhuǎn)運、無藥理活性不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同藥物之間有競爭性（二）藥物（毒物在組織中的儲存）當(dāng)前28頁，總共100頁。29unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible當(dāng)前29頁，總共100頁。30與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉當(dāng)前30頁，總共100頁。312.藥物在肝臟和腎臟的儲存肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物有機(jī)酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子當(dāng)前31頁，總共100頁。323.藥物在脂肪組織中的儲存高脂溶性的有機(jī)化合物，如硫噴妥。4.藥物在骨骼組織的儲存含有氟、鉛等金屬的化合物,藥物中有四環(huán)素、氟喹諾酮strontium(Sr)orlead(Pb)maybesubstitutedforcalcium(Ca),andfluoride(F-)maybesubstitutedforhydroxyl(OH-)ions當(dāng)前32頁，總共100頁。33SummaryTheprimarysitesfortoxicantstorageareadiposetissue,bone,liverandkidneys.

Lipid-solubletoxicantsareoftenstoredinadiposetissues.

當(dāng)前33頁，總共100頁。34（三）體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障

BloodBrainBarrier胎盤屏障

Placentalbarriers當(dāng)前34頁，總共100頁。外來活性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體通過肝臟或其他部分的酶化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以減弱其藥理或毒理活性，并增加其水溶性以便加速從體內(nèi)排泄，該過程稱為生物轉(zhuǎn)化三、生物轉(zhuǎn)化BiotransformationBiotransformationistheprocesswherebyasubstanceischangedfromonechemicaltoanother(transformed)byachemicalreactionwithinthebody.

當(dāng)前35頁，總共100頁。BiotransformationDetoxificationeg.lipophilictoxicants;

bilirubin

bioactivation

eg.vinylchloride

當(dāng)前36頁，總共100頁。37當(dāng)前37頁，總共100頁。1.藥物代謝的部位

肝臟：主要代謝器官

肝外部位：腸、腎、腦等當(dāng)前38頁，總共100頁。392.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個步驟：

I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥物代謝物結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：①滅活、毒性降低極性增加③產(chǎn)生毒性代謝物當(dāng)前39頁，總共100頁。40RELATIVEHEPATICCONTENTOFCYPENZYMES%DRUGSMETABOLIZEDBYCYPENZYMESROLEOFCYPENZYMESINHEPATICDRUGMETABOLISM當(dāng)前40頁，總共100頁。41Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

eˉ

eˉ

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（結(jié)合）（活化）（加氧）（藥物氧化）當(dāng)前41頁，總共100頁。42AdditionalEffectsonDrugMetabolism

SpeciesDifferences

Majordifferencesindifferentspecieshavebeenrecognizedformanyyears(R.T.Williams).Phenylbutazone(保泰松）half-lifeis3hinrabbit,~6hinrat,guineapig,anddogand3daysinhumans.Induction

TwomajorcategoriesofCYPinducersPhenobarbitalisprototypeofonegroup-enhancesmetabolismofwidevarietyofsubstratesbycausingproliferationofSERandCYPinlivercells.Polycylicaromatichydrocarbonsaresecondtypeofinducer(ex:benzo[a]pyrene).

InductionappearstobeenvironmentaladaptiveresponseoforganismOrphanNuclearReceptors(PXR,CAR)areregulatorsofdrugmetabolizinggeneexpression當(dāng)前42頁，總共100頁。43PXRandCARProtectAgainstXenobioticsxenobioticsPXRRXRCARcytoplasmnucleusxenoprotectiontargetgenesco-activatorPBP當(dāng)前43頁，總共100頁。44WilkinsonG.NEnglJMed2005;352:2211-2221MechanismofInductionofCYP3A4-MediatedMetabolismofDrugSubstrates(PanelA)andtheResultingReducedPlasmaDrugConcentration(PanelB)當(dāng)前44頁，總共100頁。45CYP3AInducersActivate

Human,

Rabbit,and

Rat

PXRrifampicinPCNdexamethasoneRU486clotrimazoleReporteractivity(fold)troglitazone135791113151719tamoxifenCell-basedreporterassay當(dāng)前45頁，總共100頁。46PregnaneXReceptor(PXR)humanPXRLigandDNAmousePXR77%96%ratPXR76%96%82%94%rabbitPXRPXRisoneofNuclearReceptor(NR)familyofligand-activatedtranscriptionfactors.NamedonbasisofactivationbynaturalandsyntheticC21steroids(pregnanes),includingpregnenolone16a-carbonitrile(PCN)ClonedduetohomologywithothernuclearreceptorsHighlyactiveinliverandintestineBindsasheterodimerwithretinoicacidreceptor(RXR)當(dāng)前46頁，總共100頁。47ConstitutiveAndrostaneReceptor(CAR)HighlyexpressedinliverandintestineSequesteredincytoplasm

Co-factorcomplexrequiredforactivation;anchoredbyPPAR-bindingprotein(PBP)

BindsresponseelementsasRXRheterodimerHighbasaltranscriptionalactivitywithoutligandActivatedbyxenobioticsphenobarbital,TCPOBOP(1,4-bis[2-(3,5-dichloropyridyloxy)]benzene)CARPXRS.A.Kliewer當(dāng)前47頁，總共100頁。48PXRandCARRegulateOverlappingGenesPCN(PXR)

PhaseIenzymesCyp3a11Cyp2b10Aldh1a1Aldh1a7

PhaseIIenzymesUgt1a1Gst-a1

TransportersMrp2Mrp3Oatp2(3.5x)(12x)(2.1x)(1.6x)(2.8x)(16x)(3.0x)(9.2x)TCPOBOP(CAR)(3.4x)(110x)(1.9x)(1.9x)(15x)(2.0x)(1.9x)LiverRNAS.A.Kliewer當(dāng)前48頁，總共100頁。49Acetaminophen(Paracetamol)Acetanilide（乙酰苯胺）–1886–accidentallydiscoveredantipyretic;excessivelytoxic(methemoglobinemia);para-aminophenolandderivativesweretested.Phenacetin（乙氧基乙酰苯胺）introducedin1887,andextensivelyusedinanalgesicmixturesuntilimplicatedinanalgesicabusenephropathyAcetaminophen（對乙酰氨基酚）recognizedasmetabolitein18991948-49BrodieandAxelrodrecognizedmethemoglobinemiaduetoacetanilideandanalgesiatoacetaminophen1955acetaminophenintroducedinUS當(dāng)前49頁，總共100頁。50Acetaminophenandp-AminophenolsAcetanilide,1886(accidentaldiscoveryofantipyreticactivity;hightoxicity)Phenacetinoracetophenetidin,

1887(nephrotoxic,methemoglobinemia)Acetaminophen,

1893Metabolicpathwayquantified;(Brodie&Axelrod,1948)popularinUSsince195570-90%75-80%當(dāng)前50頁，總共100頁。51AcetaminophenoverdoseresultsinmorecallstopoisoncontrolcentersintheUnitedStatesthanoverdosewithanyotherpharmacologicsubstance.TheAmericanLiverFoundationreportsthat35%ofcasesofsevereliverfailurearecausedbyacetaminophenpoisoningwhichmayrequireorgantransplantation.N-acetylcysteine（乙?；腚装彼幔﹊saneffectiveantidote,especiallyifadministeredwithin10hofingestion[NEJM319:1557-1562,1988]Managementofacetaminophenoverdose[TrendsPharmSci24:154-157,2003AcetaminophenToxicity當(dāng)前51頁，總共100頁。52AcetominophenMetabolism~60%~35%CYP2E1*CYP1A2CYP3A11NAPQIN-acetyl-p-benzoquinoneimine*inducedbyethanol,isoniazidProteinadducts,OxidativestressToxicity當(dāng)前52頁，總共100頁。53AcetaminophenProteinAdductsCYPsHS-ProteinH2N-ProteinS.D.Nelson,DrugMetab.Rev.27:147-177(1995)K.D.Welchetal.,ChemResToxicol18:924-33(2005)當(dāng)前53頁，總共100頁。54AcetaminophentoxicitymechanismN-acetylcysteineisaneffectiveagenttoblockGSHdepletionandrescuefromliverdamagingtoxicityCARandPXRmodulateacetaminophentoxicity(2002,2004)CAR-nullmiceareresistanttoacetaminophentoxicityhepaticGSHloweredinwildtype(butnotinKO)afteracetaminophenCAR-humanizedmicedemonstratesametoxicityresponseActivationofPXRinducesCYP3A11andmarkedlyenhancesacetaminophentoxicityinwildtypemiceCARtranscriptionco-activatorKOblockstoxicity(2005)當(dāng)前54頁，總共100頁。55NAPQItoxicitylinkedtoPXRactivation

G.Guoetal.2004,ToxicolSci82(2):374-80oxidativestressmechanism?CARPXRCYP2E1*CYP3A11toxicityXenobioticstoxicity當(dāng)前55頁，總共100頁。56當(dāng)前56頁，總共100頁。57N-acetylationmayformnitreniumionwhichisapotentcarcinogenicagent

當(dāng)前57頁，總共100頁。58常見的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黃霉素Chronicalcoholintake長期飲酒Smoking吸煙當(dāng)前58頁，總共100頁。59Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類藥Phenylbutazone保泰松Isoniazid異煙肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑常見的肝藥酶抑制劑當(dāng)前59頁，總共100頁。

四、排泄

excretion藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁當(dāng)前60頁，總共100頁。61

1.經(jīng)尿液排泄①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物（分子量小于6000的化合物）可被腎小球濾過腎小管分泌：主動分泌如丙磺舒，同類藥物之間有競爭性腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）當(dāng)前61頁，總共100頁。62

尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。（巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救）

意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。2.經(jīng)其它途徑排泄胃腸道及膽汁排泄肝腸循環(huán)當(dāng)前62頁，總共100頁。63腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。當(dāng)前63頁，總共100頁。64經(jīng)肺排泄揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。當(dāng)前64頁，總共100頁。65藥物的體內(nèi)過程與毒性效應(yīng)1、藥物固有的作用特征2、藥物到達(dá)靶器官的量和滯留時間3、機(jī)體對藥物的處置能力4、機(jī)體靶器官對藥物的異感性當(dāng)前65頁，總共100頁。66§2

毒代動力學(xué)

Toxicokinetics

在藥物毒理學(xué)研究中根據(jù)產(chǎn)生毒性作用的劑量，定性和定量地研究實驗動物體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄隨時間的動態(tài)變化規(guī)律。毒代動力學(xué)研究所用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥效劑量和臨床擬用劑量，并且為多次重復(fù)用藥。當(dāng)前66頁，總共100頁。67外推當(dāng)前67頁，總共100頁。68藥代動力學(xué)

VS毒代動力學(xué)當(dāng)前68頁，總共100頁。69研究目的1、有助于毒理學(xué)研究的設(shè)計；2、通過對暴露、時間依賴性的靶器官劑量與毒性作用關(guān)系研究，解釋毒性作用機(jī)制；3、明確重復(fù)給藥的動力學(xué)特征；4、探索毒性反應(yīng)的種屬間差異關(guān)系；5、分析動物毒性表現(xiàn)對臨床安全性評價的價值，為藥物的后續(xù)評價提供信息。當(dāng)前69頁，總共100頁。70藥物毒代動力學(xué)模型動力學(xué)模型經(jīng)典毒代動力學(xué)模型ClassicalToxicokinetics生理毒代動力學(xué)模型PhysiologicalToxicokinetics研究模型當(dāng)前70頁，總共100頁。71房室概念和房室模型：

動力學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運及/或轉(zhuǎn)化速率。一房室模型

(onecompartmentmodel)二房室模型

(twocompartmentmodel)中央室

(centralcompartment)

周邊室

(peripheralcompartment)（一）經(jīng)典動力學(xué)模型

ClassicalToxicokinetics當(dāng)前71頁，總共100頁。72一房室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除當(dāng)前72頁，總共100頁。73二房室模型藥物中央室周邊室吸收消除當(dāng)前73頁，總共100頁。74一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。三房室模型：轉(zhuǎn)運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分。當(dāng)前74頁，總共100頁。75毒代動力學(xué)常用參數(shù)：AUC：生物利用度Cmax：峰濃度Tmax：達(dá)峰時間Vd：表觀分布容積t1/2：半衰期當(dāng)前75頁，總共100頁。7676

一級消除動力學(xué)

(First

ordereliminationkinetics

)

n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(xué)

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)

速率常數(shù)：當(dāng)前76頁，總共100頁。77零級

一級零級對數(shù)濃度一級濃度當(dāng)前77頁，總共100頁。78一級消除動力學(xué)特點：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除有固定半衰期如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線當(dāng)前78頁，總共100頁。79

零級消除動力學(xué)特點：消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期血藥濃度用對數(shù)表示時量曲線呈直線當(dāng)前79頁，總共100頁。80(二)生理毒代動力學(xué)模型（了解內(nèi)容）生理毒代動力學(xué)房室模型與經(jīng)典毒代動力學(xué)房室模型的基本差別:在于描述藥物(毒物)轉(zhuǎn)運進(jìn)出房室的速率常數(shù)不同，可用以表示組織中藥物的濃度。經(jīng)典毒代動力學(xué)由數(shù)據(jù)定義速率常數(shù)，因此這些模型通常基于數(shù)據(jù)進(jìn)行論述；而生理毒代動力學(xué)則能體現(xiàn)已知的或假設(shè)的生理過程，因此這些模型通?；谏韺W(xué)進(jìn)行論述。當(dāng)前80頁，總共100頁。81當(dāng)前81頁，總共100頁。82藥物毒代動力學(xué)的研究內(nèi)容(1)描述引起試驗動物全身中毒的量效關(guān)系和時效關(guān)系；(2)了解藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系