治療藥物監(jiān)測與個體化給藥

治療藥物監(jiān)測與個體化給藥1.掌握治療藥物監(jiān)測的意義及方法。2.熟悉個體化給藥的原則及方案的制定。學(xué)習(xí)目標第一節(jié)

治療藥物監(jiān)測

一、治療藥物監(jiān)測發(fā)展概述藥物治療是臨床治療疾病的重要手段之一，而用藥的安全性和有效性是藥物治療的關(guān)鍵。一般而言，藥理效應(yīng)強弱與藥物用量有關(guān)，藥物用量直接關(guān)系著藥物效應(yīng)或毒性，劑量不足或過量，可能導(dǎo)致藥物治療無效或產(chǎn)生毒性，甚或誘發(fā)藥源性疾病，乃至危及生命。世界衛(wèi)生組織（WHO）及我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的統(tǒng)計資料均顯示，因用藥不當(dāng)而致死者中，多是劑量不當(dāng)所致。一、治療藥物監(jiān)測發(fā)展概述治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring，TDM）技術(shù)出現(xiàn)以前，傳統(tǒng)的藥物治療是參照教科書或藥品說明書推薦的平均劑量使用，但并非所有病人都能得到有效的治療，對有些病人無效，而對另一些病人則可能出現(xiàn)了毒性反應(yīng)。分析其原因主要是產(chǎn)生了個體差異。藥效和藥代個體差異生理因素(年齡、性別、妊娠、哺乳等)遺傳因素(基因變異導(dǎo)致藥動學(xué)和藥效學(xué)的多態(tài)性)病理因素(各種疾病)環(huán)境因素(藥物、吸煙、營養(yǎng)、乙醇和氣候等)用藥的個體差異一、治療藥物監(jiān)測發(fā)展概述由于影響藥物體內(nèi)過程的因素眾多，患者的具體情況千差萬別，如何有效實施個體化給藥的問題一直未能得到很好地解決。一、治療藥物監(jiān)測發(fā)展概述20世紀60年代，發(fā)現(xiàn)藥物效應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)，形成了以血藥濃度為客觀依據(jù)，用以調(diào)整劑量指導(dǎo)臨床用藥的設(shè)想，但限于當(dāng)時的條件未能付諸實踐。一、治療藥物監(jiān)測發(fā)展概述隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種高靈敏度、特異性的檢測方法的引入，使僅微量存在的藥物得以檢測；另一方面，越來越多藥物的有效血藥濃度范圍及中毒濃度也相繼確定，從而促進了TDM的發(fā)展。根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍治療范圍中毒范圍無效范圍C最大耐受濃度最小有效濃度一、治療藥物監(jiān)測發(fā)展概述以血藥濃度為客觀依據(jù)，通過TDM指導(dǎo)制定合理用藥方案，日益為廣大臨床醫(yī)生所認可和接受，從而促進了治療藥物監(jiān)測的發(fā)展。目前，TDM在歐美等發(fā)達國家，已成為臨床試驗室常規(guī)工作之一。20世紀80年代初，國內(nèi)一些有條件的醫(yī)院，開始逐步開展TDM。一、治療藥物監(jiān)測發(fā)展概述比如，心衰患者使用地高辛，過去主要憑臨床經(jīng)驗用藥，中毒率高達44%?，F(xiàn)今，在TDM指導(dǎo)下調(diào)整用藥方案，中毒率可控制在5%以下。目前，TDM工作已進入深化和推廣階段，在醫(yī)院分級管理中規(guī)定三級醫(yī)院必須開展以血藥濃度測定為主的TDM工作，使臨床藥物治療邁上了一個新的臺階。二、治療藥物監(jiān)測涵義指以藥代動力學(xué)原理為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代分析檢測技術(shù)，測定血液或其它體液中藥物濃度，結(jié)合藥動學(xué)、藥效學(xué)等基本理論，研究藥物濃度與療效、毒性的關(guān)系，進而設(shè)計或調(diào)整給藥方案，實現(xiàn)個體化給藥，以保證藥物治療的有效性和安全性。三、治療藥物監(jiān)測的意義1．促進臨床合理用藥：可有效實現(xiàn)個體化給藥2．控制藥品質(zhì)量3．新藥研制及老藥劑型改進4．判斷患者（受試者）用藥依從性即根據(jù)患者個體的具體情況量身定做的給藥方案。以期發(fā)揮藥物最佳治療效果，規(guī)避藥物不良反應(yīng)甚或藥源性疾病。四、TDM的臨床指征（一）需要進行TDM的藥物1．治療指數(shù)低，安全范圍窄、毒副作用大的藥物，如地高辛。2．相同劑量而血藥濃度個體差異大的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥。3．具有非線性動力學(xué)特性的藥物，如苯妥英鈉、茶堿等。四、TDM的臨床指征（二）需要進行TDM的情況1．需要長期使用某種藥物時，如如抗躁狂藥碳酸鋰2．判斷藥物中毒或劑量不足時，如對苯妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作區(qū)別。3．采用非常規(guī)給藥方案時，如對于癌癥患者，嘗試使用大劑量的化療藥物。4．特殊人群用藥時，如腎功能不全患者使用主要經(jīng)腎排泄的藥物（如氨基糖苷類）。5．需要合并使用多種藥物時，需要對某些容易發(fā)生毒副作用的藥物進行TDM。五、目前臨床常需TDM的藥物類別藥物抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉、撲米酮、乙琥胺抗心律失常藥普魯卡因胺、普萘洛爾、奎尼丁、利多卡因、美西律強心苷類地高辛、洋地黃毒苷抗抑郁藥阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗躁狂藥碳酸鋰平喘藥茶堿氨基糖苷類抗生素慶大霉素、阿米卡星、卡那霉素、妥布霉素、奈替米星其他抗生素氯霉素、萬古霉素、去甲萬古霉素、氟胞嘧啶、磺胺類抗腫瘤藥甲氨蝶呤免疫抑制劑環(huán)孢素、他可莫司抗風(fēng)濕藥水楊酸類名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L格魯米特0.2mg/L撲米酮10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲喹酮5mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L奎尼丁2～5mg/L乙琥胺30～50mL/l磺胺嘧啶80～150mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺異噁唑90～100mg/L去甲替林50～140μg/L水楊酸鹽150～300mg/L茶堿10～20mg/L丙咪嗪50～160μg/L

安全有效血清藥物濃度范圍六、無需TDM的情況:1.藥物本身安全范圍大如青霉素G、多數(shù)維生素、OTC藥物等，由于安全范圍大，不易產(chǎn)生嚴重毒性反應(yīng)。2.藥物本身具有客觀簡便的效應(yīng)指標一個良好的生理或生化指標是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測的，如用抗凝血藥肝素、雙香豆素類時，對出、凝血功能的檢測；用抗高血壓藥物時，對血壓的測定。3.血藥濃度不能預(yù)測藥理作用4.短期使用、局部使用藥物等。七、TDM工作流程申請：醫(yī)師根據(jù)臨床實際提出申請取樣：一般多取血，測定藥物總濃度。測定：根據(jù)藥物及測定目的來選定具體方法數(shù)據(jù)處理：數(shù)學(xué)模型擬合、藥代參數(shù)求算、合理用藥方案的設(shè)計。結(jié)果解釋：對監(jiān)測結(jié)果予以具體分析及合理解釋，并據(jù)此提出用藥方案的調(diào)整與否。申請取樣數(shù)據(jù)處理測定結(jié)果解釋八、TDM測定條件TDM實驗室：測定的儀器設(shè)備、完善的質(zhì)量監(jiān)控體系。專門的技術(shù)人員：負責(zé)建立TDM方法，對測定結(jié)果進行分析與解釋。九、TDM常用測定方法1．免疫法目前國內(nèi)應(yīng)用較多的是熒光免疫法（FIA）。2．色譜法：薄層色譜法（TLC）、氣相色譜法（GC）和高效液相色譜法（HPLC）、GC-質(zhì)譜、HPLC-質(zhì)譜聯(lián)機檢測。3．光譜法光譜法是最早用于臨床的TDM方法，包括紫外分光光度法和熒光分光光度法。目前僅用于對測定靈敏度要求不高的藥物。1.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點：a：設(shè)備簡單b：費用低廉缺點：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差2.色譜法氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點：a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳b：可對多種藥物同時檢測缺點：a：技術(shù)要求高b：預(yù)處理繁瑣，耗時3.免疫法熒光偏振免疫法(FPIA)放射免疫法(RIA)優(yōu)點：a：預(yù)處理簡單，操作簡便，測定快速b：精確性高，專屬性強缺點：a：試劑昂貴，費用高b：不能同時測定多個藥物結(jié)果解釋對TDM結(jié)果的解釋直接關(guān)系著臨床決策，意義重大，因此對于藥師而言，須根據(jù)測定的藥物濃度值，并密切結(jié)合患者具體情況進行仔細分析，對TDM結(jié)果進行正確地解釋和利用，提出調(diào)整給藥方案的建議，協(xié)助臨床醫(yī)師制定科學(xué)合理的個體化給藥方案，使TDM工作融入臨床診療過程中。結(jié)果解釋藥師在這一過程中，應(yīng)注重加強與臨床醫(yī)師、護士的溝通與合作，因為他們對患者的生理、病理及用藥情況是最清楚的，藥師應(yīng)虛心聽取他們的意見，必要時也可以直接訪問患者，從而使解釋更加符合客觀實際。1.掌握必要資料（1）藥動學(xué)資料的掌握需要掌握被監(jiān)測藥物的藥動學(xué)參數(shù)群體值和有效血藥濃度范圍、藥物濃度與藥理效應(yīng)間的相關(guān)程度及影響因素等資料。（2）臨床資料的掌握分類內(nèi)容一般情況年齡、性別、體重、身高診斷所患疾病及主要的臨床癥狀并發(fā)癥指影響藥代動力學(xué)參數(shù)的疾病腎功能血清肌酐、尿素氮肝功能轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清蛋白等蛋白含量血清蛋白濃度、白/球蛋白比值電解質(zhì)血清Na+、K+、Ca++、Mg++等濃度，酸堿指標營養(yǎng)狀況特別的飲食、靜脈營養(yǎng)合并用藥影響藥動學(xué)參數(shù)、生化指標或測定準確度的藥物療效情況治療效果或不良反應(yīng)用藥情況測定藥物的給藥方案（劑量、服藥時間）采樣情況采樣的準確時間、采樣方法2.解釋藥物濃度數(shù)據(jù)（1）血藥濃度實測值與預(yù)期值進行比較比較結(jié)果可能的原因?qū)崪y值＞預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥（用藥量增加）

制劑的生物利用度偏高

K比預(yù)期的小，消除速率下降

Vd比預(yù)期的小

實測值＜預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥（用藥量減少）

制劑的生物利用度偏低

K比預(yù)期的大，消除速率加快

Vd比預(yù)期的大（2）患者動力學(xué)參數(shù)與已知值比較比較結(jié)果處理意見實測藥物濃度（Cp）臨床療效患者藥動學(xué)參數(shù)Cp在有效范圍內(nèi)有效與文獻一致給藥方案合適，無需修改Cp<有效范圍不佳與文獻不一致給藥方案不合適，需修改；再監(jiān)測Cp<有效范圍有效與文獻不一致給藥方案合適，待病情有變化時再監(jiān)測Cp<有效范圍無效與文獻不一致根據(jù)新參數(shù)修改給藥方案；再監(jiān)測Cp在有效范圍內(nèi)不佳與文獻一致修改給藥方案，謹慎提高藥物濃度，密切觀察病情變化（3）提供合理化建議根據(jù)TDM結(jié)果，協(xié)助醫(yī)師制定新的給藥方案，或向醫(yī)師提供建議，建議主要內(nèi)容包括：①調(diào)整給藥劑量和劑型；②調(diào)整給藥間隔；③預(yù)期達到的藥物濃度；④調(diào)整方案后患者可能出現(xiàn)的臨床變化；⑤提出建議的理論基礎(chǔ)及推理過程；⑥需要對患者進行其他方面檢查的項目，如肝、腎功能等；3.書面報告及主要內(nèi)容（1）患者信息，如姓名、年齡、科別、病歷號等；（2）監(jiān)測藥物信息，如藥物名稱、給藥時間等；（3）取樣信息，如取樣時間；（4）測定結(jié)果，如血藥濃度實測值；（5）結(jié)果的