試劑穩(wěn)定性研究有那些、怎么設(shè)計(jì)、怎么計(jì)劃

2/2試劑穩(wěn)定性研究有那些、怎么設(shè)計(jì)、怎么計(jì)劃穩(wěn)定性是體外診斷試劑隨時(shí)向推移保持特性一致性的能力，是試劑必須具有的基本屆性，是確保試劑使用過程中有效性的重要指標(biāo)。但目前針對(duì)體外診斷試劑穩(wěn)定性研究方面系統(tǒng)的指導(dǎo)文件還很少，現(xiàn)通過參考?xì)W洲標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)文件ENl3640[‘]及美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)文件EP25一hL“，介紹體外診斷試劑穩(wěn)定性測(cè)試研究過程及要點(diǎn)，希望對(duì)試劑研發(fā)者及穩(wěn)定性測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)化的推進(jìn)有所幫助。1.穩(wěn)定性測(cè)試基本內(nèi)窖1.1確定穩(wěn)定性度量指標(biāo)、置信度和可接受標(biāo)準(zhǔn)1.1.1度量指標(biāo)：需要選擇最能揭示產(chǎn)品在保存期內(nèi)質(zhì)量、安全或功效發(fā)生潛在重大改變的指標(biāo)，如pH值、顆粒大小、純度、被測(cè)量漂移、檢測(cè)限、回收率等。被測(cè)量漂移是定量的體外診斷試劑穩(wěn)定性評(píng)估的一項(xiàng)最常用的傳統(tǒng)度量指標(biāo)。1.1.2置信度：適當(dāng)?shù)倪x擇置信度以識(shí)別被測(cè)量的改變，一般使用95％的置信區(qū)間作為定量體外診斷試劑的評(píng)估基礎(chǔ)。更保守的評(píng)估可選擇97％或99％置信區(qū)間。1.1.3可接受標(biāo)準(zhǔn)：可接受標(biāo)準(zhǔn)來源于產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入要求、已建立的質(zhì)量目標(biāo)、相似產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)、現(xiàn)有產(chǎn)品的典型性能。1.2穩(wěn)定性研究類型穩(wěn)定性研究的類型一般分為保存期穩(wěn)定性研究、使用期穩(wěn)定性研究及運(yùn)輸模擬研究。保存期研究用于確定體外診斷試劑在規(guī)定的保存條件下在最終包裝內(nèi)的效期，CLSIEP-25A指南文件要求使用3批產(chǎn)品建立保存期要求；使用期研究是產(chǎn)品投入使用后產(chǎn)品保持活性的時(shí)問段，可以使用單一產(chǎn)品批號(hào)建立這個(gè)要求；運(yùn)輸模擬研究是將樣本暴露于預(yù)先設(shè)定的改變的環(huán)境條件下用于模擬產(chǎn)品在到達(dá)消費(fèi)者前的過程中所能忍受的最壞的環(huán)境條件，這個(gè)研究的結(jié)果用于確定一個(gè)產(chǎn)品最適宜的運(yùn)輸和保存條件．這種測(cè)試必須至少有一個(gè)產(chǎn)品批號(hào)通過。1.3穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)1.3.1經(jīng)典設(shè)計(jì)：這種設(shè)計(jì)要求產(chǎn)品在研究開始時(shí)就置于測(cè)試保存環(huán)境中，然后在研究階段的特定時(shí)間點(diǎn)取出．這個(gè)設(shè)計(jì)有一個(gè)可以在指定的測(cè)試時(shí)間盡可能快的提供結(jié)果的優(yōu)點(diǎn)；這種設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)是對(duì)由樣本的穩(wěn)定性、儀器硬件維護(hù)或更換造成的偏倚．實(shí)驗(yàn)室環(huán)境的波動(dòng)，試劑批號(hào)的變異，或使用不同操作者產(chǎn)生變異的敏感度。1.3.2同步設(shè)計(jì)這種設(shè)計(jì)可以以交錯(cuò)前端模式進(jìn)行也可以以交錯(cuò)后端模式進(jìn)行[5]．同步設(shè)計(jì)的主要優(yōu)點(diǎn)是所有的樣本在同一批次測(cè)試中進(jìn)行，以隨機(jī)順序使用相同的測(cè)試材料、儀器系統(tǒng)，操作人員和條件，這可以顯著的減少研究階段穩(wěn)定性評(píng)估中的不確定度及消除在整個(gè)研究期問對(duì)設(shè)備或?qū)嶒?yàn)室出現(xiàn)故障的擔(dān)心；同樣使用同步設(shè)計(jì)也有缺點(diǎn)，就是只有在研究結(jié)束時(shí)才能應(yīng)用結(jié)果，這樣就妨礙了早期對(duì)產(chǎn)品不穩(wěn)定性的察覺。2.穩(wěn)定性測(cè)試計(jì)劃CLSIEP25一A要求在進(jìn)行任何測(cè)試之前必須建立一個(gè)穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃，這個(gè)計(jì)劃需要記錄測(cè)試內(nèi)容、試驗(yàn)方案、測(cè)試詳情和可接受標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)計(jì)劃包括的要素有：產(chǎn)品的名稱或其他標(biāo)識(shí)、進(jìn)行研究的類型、研究方案、測(cè)試的特定產(chǎn)品批號(hào)的數(shù)量和標(biāo)識(shí)、評(píng)價(jià)穩(wěn)定性度量的可接受標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品保存地點(diǎn)和環(huán)境條件、測(cè)試樣本、所使用的測(cè)量系統(tǒng)、測(cè)試量、樣本的抽樣方案、測(cè)試穩(wěn)定性度量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。依據(jù)藥品穩(wěn)定性評(píng)估相應(yīng)的文件指南，在建立穩(wěn)定性要求的初期，進(jìn)行測(cè)試的產(chǎn)品批號(hào)的最小量是3個(gè)批號(hào)，一個(gè)用于建立保存期穩(wěn)定性要求，一個(gè)用于使用期，另一個(gè)用于運(yùn)輸模擬；隨后，產(chǎn)品保存期的延長(zhǎng)也需要至少包括3個(gè)批號(hào)產(chǎn)品測(cè)試；產(chǎn)品成分改變的穩(wěn)定性要求應(yīng)該包括至少1個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品．穩(wěn)定性研究測(cè)試計(jì)劃應(yīng)該延伸到要求的區(qū)間外，這樣就可以確保在不用外推的情況下穩(wěn)定性要求區(qū)問可以涵蓋所有的測(cè)試數(shù)據(jù)，例如一個(gè)有366天保存期的產(chǎn)品應(yīng)該至少能測(cè)試367天，同樣一個(gè)有8天使用期的產(chǎn)品至少能使用9天。穩(wěn)定性研究方案及要求：這部分描述在以被測(cè)量漂移作為主要穩(wěn)定性屬性基礎(chǔ)上，建立體外診斷試劑保存期和使用期穩(wěn)定性要求的經(jīng)典設(shè)計(jì)。2.1擬定穩(wěn)定性測(cè)試計(jì)劃，確保執(zhí)行這個(gè)計(jì)劃必需的信息、材料、儀器和資源是可獲得的。2.2收集充足的產(chǎn)品、校準(zhǔn)品和外部樣本以滿足研究測(cè)試的需要，應(yīng)考慮20％左右的剩余，以確保在研究中出現(xiàn)測(cè)試問題或需要重復(fù)測(cè)試時(shí)材料充足。2.3檢查要使用的儀器系統(tǒng)，在整個(gè)研究中應(yīng)使用同一儀器以將測(cè)試的變異性降到最低，確保儀器在控并進(jìn)行了最新的保養(yǎng)和校準(zhǔn)。2.4審核試劑處理方法和樣本操作說明，確保資料的正確及能被操作者理解。2.5為操作者在預(yù)期測(cè)試方法準(zhǔn)確度和精密度方面提供指導(dǎo)，用于識(shí)別和掌控收集數(shù)據(jù)中潛在的失控?cái)?shù)據(jù)點(diǎn)