婦科腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用新進(jìn)展

關(guān)于婦科腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用新進(jìn)展第一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日中國女性惡性腫瘤現(xiàn)狀卵巢癌的發(fā)病率和死亡率居女性惡性腫瘤的第9位數(shù)據(jù)來源：中國腫瘤登記年報2012第二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日盆腔腫塊和/或腹水,腹脹和/或早期癥狀表現(xiàn)不明顯或缺乏特異性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系統(tǒng)癥狀“沉默的腫瘤”-卵巢癌

家族史

腹部/盆腔檢查

CA-125

經(jīng)陰道超聲檢查（TVU）

CT

胸片

胃腸功能評估

血常規(guī)

生化檢查探查手術(shù)

組織病理檢查

良性惡性

面臨的挑戰(zhàn)：1、卵巢癌癥狀非特異，多以消化道癥狀為表現(xiàn)2、CA125是目前公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”標(biāo)志物，但特異性不足3、TUV的檢查依賴于B超檢查人員的經(jīng)驗水平2011NCCN卵巢癌診療指南中國版>70%診斷時已是晚期卵巢癌第三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日病理類型Surveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)Database;Confirmedcases2003-2007.卵巢癌(OvCa)非上皮性卵巢癌10%上皮性O(shè)vCa(EOC)90%漿液性~60%子宮內(nèi)膜樣癌~10%粘液性

~6%透明細(xì)胞瘤~5%生殖細(xì)胞腫瘤性索間質(zhì)腫瘤生殖細(xì)胞間質(zhì)腫瘤CA125+？CA19-9CEA第四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日CA125cancerantigen&carbohydrateantigen是一種糖蛋白性腫瘤相關(guān)抗原存在于成人體腔上皮衍生而來的組織如胸膜、心包膜、腹膜間皮和苗勒氏管上皮如輸卵管、子宮內(nèi)膜和宮頸管，肺、乳腺、結(jié)膜。胎兒中除了體腔上皮外還存在于羊膜組織中。正常嬰兒和成人卵巢表面的上皮細(xì)胞不表達(dá)。黏液性腫瘤不表達(dá)。半衰期：6天。第五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌CA125的作用:正方推薦CA125聯(lián)合經(jīng)陰道超聲對高危人群進(jìn)行篩查，提早干預(yù)可改善預(yù)后推薦CA125用于盆腔腫塊良惡性的鑒別診斷，特別是絕經(jīng)后女性推薦CA125用于卵巢癌的監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移CatharineM.,ClinicalChemistry54:12(2008)第六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌CA125的作用：反方篩查特異性和陽性預(yù)測值都低，即使聯(lián)合B超，也不會增加卵巢癌的診斷率，因此不用CA125進(jìn)行篩查治療監(jiān)測：術(shù)前CA125濃度與預(yù)后無關(guān)III-IV期90%陽性，但I(xiàn)期陽性只有50%黏液性癌不表達(dá)CA125第七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日正確評價CA125初治化療結(jié)束后CA125轉(zhuǎn)陰的患者，仍有50%遺留肉眼可見的小病灶，對判斷病灶殘留程度，CA125敏感性有限對發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)CA125具有很好的敏感性治療過程中CA125的變化與療效有很好的正相關(guān)性上皮癌，CA125和影像學(xué)檢查同時陰性即為臨床緩解第八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日正確評價CA125初治結(jié)束后頻繁檢測CA125不改善患者預(yù)后單純CA125升高即開始治療不改善預(yù)后CA125升高到出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)中位時間為2～6個月CA125在正常范圍內(nèi)發(fā)生倍增也是復(fù)發(fā)危險因素，倍增距復(fù)發(fā)中位時間為6個月第九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日正確評價CA125初次手術(shù)后化療第三療程后CA125轉(zhuǎn)陰是預(yù)后良好獨立因素術(shù)后無肉眼殘留病灶但CA125>35U/mL或有腫瘤殘留且CA125>65U/mL，提示預(yù)后差I(lǐng)II-IV期患者，第二療程化療后CA125水平具有重要意義：轉(zhuǎn)陰者中位生存時間為26個月，陽性者僅15個月下降＞50%中位生存時間為21個月，＜50%者僅10個月第十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日正確評價CA125盆腔包塊鑒別診斷要結(jié)合患者年齡和絕經(jīng)狀態(tài)絕經(jīng)后女性若CA125升高則更有意義，絕經(jīng)后女性和子宮切除術(shù)后女性，采用20U/mL、26U/mL作為上限更為合適。絕經(jīng)前女性，CA125升高超過200U/mL時有意義。因盆腔包塊而就診的患者中，引起CA125明顯升高的最常見病因是子宮內(nèi)膜異位癥。--Guidelinesforreferralofthepatientwithanadnexalmass,ClinObstetGynecol.2006第十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日正確評價CA125手術(shù)對CA125水平的影響婦科手術(shù)時激惹腹膜會誘發(fā)非感染性腹膜炎，使CA125異常升高，因此術(shù)后進(jìn)行隨訪時應(yīng)排除手術(shù)的影響。CA125半衰期為6天，4～6個半衰期后，即至少4周后再復(fù)查可排除手術(shù)的影響。第十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日CA125升高惡性腫瘤良性腫瘤和其他疾病生理狀態(tài)上皮性卵巢癌子宮內(nèi)膜異位癥月經(jīng)來潮子宮內(nèi)膜癌子宮肌瘤妊娠宮頸癌PID手術(shù)后肺癌OHSS放療肝癌卵巢良性腫瘤胃腸道惡性腫瘤心衰、糖尿病胰腺癌腹膜炎、腹水、結(jié)腸炎膽道癌急性肝炎、胰腺炎乳腺癌肺炎、心包炎、腎病第十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日有沒有比CA125更優(yōu)秀的指標(biāo)？1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.與CA125聯(lián)合檢測可以：減少假陰性優(yōu)化敏感性和特異性早期發(fā)現(xiàn)I/II期的卵巢癌大量的卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物研究近期的研究發(fā)現(xiàn)有多種標(biāo)志物（包括HE4）在卵巢癌表達(dá)升高第十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌標(biāo)志物的研究組織類型樣本量（n）標(biāo)志物/7項良性卵巢腫塊166HE4/CA125/CA72-4/SMRP/Activin/Inhibin/Osteopontin/EGFR/Her2卵巢癌67Moore,et.al.,GynecologicOncology108(2008)402–408第十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日Moore,et.al.,GynecologicOncology108(2008)402–408單一標(biāo)志物：HE4擁有最佳的性能（ROC=0.908)

7種標(biāo)志物單獨和聯(lián)合檢測的性能第十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日HE4生物學(xué)特點乳清酸性蛋白家族(WAP家族）由2個乳清酸性蛋白域（WAP）和一個4-二硫中心(WFDC2)組成乳清酸性蛋白基因編碼的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量>200kDa!)

蛋白酶抑制劑家族相應(yīng)的底物和HE4的生物學(xué)功能未知可能是抗菌、抗炎因子BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.Hellstr?mIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.第十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日HE4的發(fā)現(xiàn)之路1991HE4在人附睪中發(fā)現(xiàn)（Kirchoffetal）1999HE4在卵巢癌組織呈過表達(dá)（Schummeratal）2002HE4單克隆抗體和HE4EIA試劑的雛形HE4證實為卵巢癌的血清標(biāo)志物（Hellstrometal）Fujirebio公司從PNRI獲得HE4專利（糖尿病及癌癥研究機(jī)構(gòu)即太平洋西北研究中心PNRI）2007HE4IUOEIA試劑研發(fā)HE4顯示是卵巢癌發(fā)現(xiàn)最有效的標(biāo)志物ROMA指數(shù)模型2008前瞻性多中心的ROMA驗證研究完成HE4EIA通過歐盟批準(zhǔn)HE4用于卵巢癌監(jiān)測通過FDA批準(zhǔn)2011FDA批準(zhǔn)ROMA指數(shù)歐盟批準(zhǔn)ElecsysHE4上市2012SFDA批準(zhǔn)ElecsysHE4上市第十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日HE4對卵巢癌診斷的敏感性來源于不同文獻(xiàn)盆腔腫塊良性VS.卵巢癌(所有分期)的敏感性比較

特異性=95%(絕經(jīng)前和絕經(jīng)后)敏感性%Huhtinenetal,20081Mooreetal,200821Huhtinen,K.etal.J.Cancer,2009,100,1315-1319.2Moore,R.G.etal.GynecologicOncology,2009,112,40-46.敏感性%HE4第十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日標(biāo)志物最佳的cut-offI/II期的敏感性III期的敏感性特異性（n=133)%(n=67)%(n=396)%HE482.792.586.3Glycodelin63.264.279.0MMP745.962.789.4SLPI54.271.671.7Plau-R69.974.675.8Muc-153.455.273.0InhibinA45.134.370.3PAI-I65.468.776.0CA12545.958.598.2各個分期卵巢癌的診斷敏感性就單一標(biāo)志物而言，HE4擁有最佳的敏感性和特異性，尤其對早期卵巢癌（I-II期）LauraJ.，GynecologicOncology110(2008)374–382第二十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日HE4水平臨床病理特征例數(shù)陽性率%（陽性數(shù)）未絕經(jīng)組I+II1361.5%（8）III+IV1580.0%（12）無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1457.1%（8）有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1485.7%（12）總計2871.4%絕經(jīng)組I+II862.5%（5）III+IV4689.1%（41）無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1369.2%（9）有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4192.7%（38）總計5487%HE4與卵巢癌分期及轉(zhuǎn)移的關(guān)系郭林等，中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志2009年第12期第二十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日HE4評估卵巢癌手術(shù)的效果25例卵巢癌患者術(shù)后HE4水平的變化手術(shù)治療的25例EOC手術(shù)后病情基本緩解血清的HE4水平出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)：21例，符合率為84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈現(xiàn)升高：1例郭林等.中國癌癥雜志2010年第9期第二十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日HE4預(yù)測腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是否滿意TangZJ,etalHE4界值：473pmol/LCA125界值：500U/ml敏感度（%）特異度（%）陽性預(yù)測值（%）陰性預(yù)測值（%）HE481566773CA12580385964HE4+CA125656970641、血清術(shù)前HE4值評估卵巢癌PDS滿意度的價值可能優(yōu)于血清CA125,是術(shù)前評估的一個重要因素2、術(shù)前HE4值≥473pmol/L的患者行PDS結(jié)局不滿意的可能性大大增加，該值可作為預(yù)測初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)結(jié)局的界值點第二十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌復(fù)發(fā)監(jiān)測卵巢癌術(shù)后患者進(jìn)行為期16-20個月的隨訪監(jiān)測HE4和CA125的水平變化Emanuela,etal.,TumorBiol.(2010)31:113–119未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的病例HE4和CA125保持在低水平疾病復(fù)發(fā)的病例HE4和CA125出現(xiàn)升高，HE4比CA125提前5-8月出現(xiàn)升高HE4CA125水平超過參考值的時間月月第二十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌的預(yù)后評估卵巢癌化療前HE4的水平高，無進(jìn)展生存時間（PFS）和整體生存率（OS）降低HE4的水平是PFS和OS的獨立預(yù)后因素CA125未顯示為PFS和OS的獨立預(yù)后價值KarinaDahlSteffensen.,IntJGynecolCancer2011;21:1040Y1047第二十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日HE4與CA125性能比較異常升高%HE4(>140pmol/L)CA125(>35U/mL)健康人1.1%9.9%良性疾病12.3%37%肝臟疾病4.5%45.5%腎衰或肌酐>115μmol/L84.5%59%排除腎衰肺部疾病或肌酐>115μmol/L10.3%24.1%婦科良性疾病1.3%33.2%其他良性疾病7.1%4.8%HE4在健康人群和良性疾病人群升高的比例低于CA125，特異性更好HE4的檢測主要受腎臟疾病的影響Molina.,ClinicalChemistry57:11(2011)第二十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日HE4與CA125性能比較陽性率HE4(>140pmol/L)CA125(>35U/mL)卵巢癌75.2%80%子宮內(nèi)膜/內(nèi)膜宮頸癌28%50%宮頸鱗癌016.7%乳腺癌5.6%59%消化道惡性腫瘤11.3%41.5%肝癌16.3%33.3%NSCLC29.3%83.3%SCLC26.9%34.6%泌尿系統(tǒng)腫瘤21.5%35.7%CA125在多種惡性疾病升高HE4主要在卵巢癌升高，子宮內(nèi)膜癌和肺癌有部分的升高針對良性疾病或惡性疾病和婦科疾病的鑒別診斷方面HE4特異性顯著優(yōu)于CA125Molina.,ClinicalChemistry57:11(2011)第二十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日HE4和CA125在卵巢癌的分布Yipetal.,OvarianCancerBiomarkers,2011粘液性卵巢癌組無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，提示應(yīng)聯(lián)合其他標(biāo)志物如CA19-9第二十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日HE4是否可替代CA125？多數(shù)卵巢癌HE4和CA125水平同時升高HE4和CA125來源于不同的組織

-20%卵巢癌CA125不表達(dá)或低表達(dá)

-HE4升高的卵巢癌超過50%不表達(dá)CA125第二十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日HE4和CA125聯(lián)合檢測改善診斷價值類別ROC-AUC敏感度%P值以盆腔良性疾病組+正常組作參照HE40.902670.000CA1250.88170.000HE4+CA1250.920500.125以卵巢癌良性腫瘤作參照HE40.983700.000CA1250.890100.031HE4+CA1250.904300.002以盆腔良性疾病作參照HE40.900700.000CA1250.84070.000HE4+CA1250.894500.070以正常組作參照HE40.904670.031CA1250.914871.000HE4+CA1250.914870.031崔恒等，中華婦產(chǎn)科雜志2008年12月HE4單項檢測診斷卵巢惡性腫瘤的特異性優(yōu)于CA125單項檢測，兩者聯(lián)合檢測可以提高診斷能力第三十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日

HE4和CA125聯(lián)合應(yīng)用減少漏診

卵巢癌HE4(-)CA125(-)HE4(-)CA125(+)HE4(+)CA125(+)HE4(+)CA125(-)EOC(n=129)總計

Brownetal,DifferentialexpressionofCA125andanovelserumtumormarkerHE4inepithelialovariancancer;ASCO2007MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21HE4<140pmol,CA125<35U/ml9%(n=12)9%11%(n=14)71%(n=92)9%(n=11)91%(n=117)CA125聯(lián)合HE4可以減少30-50%單一腫瘤標(biāo)志物陰性導(dǎo)致的卵巢癌漏診第三十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日聯(lián)合應(yīng)用更早發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌對照組StageI-IIStageIII-IVMontagnanaMetal.JClinLabAnal,2009,23:331-335對照組StageI-IIStageIII-IVln(CA125)HE4:對早期卵巢癌有很好的診斷作用CA125:僅對晚期卵巢癌有很好的診斷作用第三十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日更好的鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥HE4:子宮內(nèi)膜異位癥不升高HE4:卵巢癌升高CA125:子宮內(nèi)膜異位癥升高CA125:卵巢癌也升高GraphadaptedaccordingTab.2ofHuhtinenetal.Br.J.Cancer,2009,100(8)第三十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日聯(lián)合檢測評估手術(shù)效果和生存預(yù)后

【據(jù)2012年6月ASCO會議報道】

HE4聯(lián)合CA125對原發(fā)性上皮性卵巢癌患者的手術(shù)結(jié)局和腫瘤無進(jìn)展生存期及總生存期的預(yù)測價值（作者IoanaBraicu等）

德國多個醫(yī)學(xué)中心隨訪了歐洲OVCAD項目登記的275位原發(fā)性上皮性卵巢癌根治減滅術(shù)和接受第一次以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，治療后6個月檢測HE4和CA125的水平結(jié)果：HE4聯(lián)合CA125在預(yù)測卵巢癌手術(shù)結(jié)果和上皮性卵巢癌患者鉑耐藥有著顯著的價值第1次以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療6個月后HE4和CA125水平與鉑敏感患者總生存期和無瘤進(jìn)展生存期顯著相關(guān)第三十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日

卵巢癌風(fēng)險分級（ROMA）

盆腔腫塊:RiskofOvarianMalignancyAlgorithm(ROMA)絕經(jīng)前絕經(jīng)后PI=-12,0+2,38*LN[HE4]+0,0626*LN[CA125]PI=-8,09+1,04*LN[HE4]+0,732*LN[CA125]ROMA-value[%]=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100(exp(PI)=ePI)<11.1% ≥11.4%

lowrisk highrisk<29.9% ≥29.9%

lowrisk highriskCut-offvalueformRocheElecsysHE4packageinsert第三十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日ROMA可改善HE4和CA125

聯(lián)合應(yīng)用的價值MenopausalstatusDiseaselowriskHighriskTotalSensivititySpecificityPPVNPVN%N%NcombinedBenign26393.98939.935288.7%74.7%60.1%93.9%Cancer176.113460.1151Total280100.0223100503PremenopausalBenign15195.05166.220276.5%74.8%33.8%95.0%Cancer85.02633.834Total159100.077100236PostmenopausalBenign11292.6382615092.3%74.7%74.0%92.6%Cancer97.410874117

Total121100.0146100267

Moore,etal.,GynecologicOncology112(2009)40–46ROMA計算三要素：HE4+CA125+絕經(jīng)狀態(tài)第三十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日ROMA對卵巢癌的臨床意義

風(fēng)險評估婦科或婦瘤專科婦瘤?？漆t(yī)師婦瘤?？漆t(yī)師(更專業(yè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu))普外科探查手術(shù)診斷二次手術(shù)有臨床癥狀的患者提高患者在婦瘤專科的就診率減少不必要的手術(shù)第三十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日ROMA對卵巢癌的臨床意義

HE4和CA125聯(lián)合比單獨應(yīng)用具有更好的預(yù)后作用盆腔腫塊RiskofOvarianMalignancyAlgorithm(ROMA)絕經(jīng)前絕經(jīng)后HE4權(quán)重更高HE4特異性更高 HE4和CA