新的細胞毒類抗腫瘤藥

千里之行，始于足下。第2頁/共2頁精品文檔推薦新的細胞毒類抗腫瘤藥提要

白附子（RhizomaTyphonii，GiantTyphoniumhRhizome），為天南星科植物獨角蓮（TyphoniumgiganteumEngl.）的塊莖。我們對其抗腫瘤作用和機理舉行了研究。經(jīng)過挑選別同極性的溶液提取白附子別同組分，采納細胞生物學(xué)實驗完成對提取所得各組分抑制腫瘤細胞增殖活性的篩選，確定具有抑制腫瘤作用的有效組分，再進一步分離純化，最終篩選出具有抑制腫瘤細胞生長作用的E2Ⅰ組分。對Ｅ２組分舉行動物實驗，也發(fā)覺Ｅ２組分在接種Ｓ－１８０腫瘤小鼠體內(nèi)具有抑制腫瘤生長的作用。然后經(jīng)過ＳＯＤ活力，過氧化氫酶活力，核糖核酸酶活力的體外實驗和小鼠體內(nèi)各項生化指標的變化初步闡述白附子抗腫瘤的機理。所得各組分經(jīng)過紙層析和薄層層析初步確定所含物質(zhì)的種類。對其中一具有效純組分經(jīng)過紅外、紫外、核磁等光譜初步確定樣品Ｘ為丁二酸。

前言

一、腫瘤藥物的研究新發(fā)展

近幾年來，腫瘤治療取得了相當?shù)倪M步，腫瘤患者生存時刻明顯延長，分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的進展使腫瘤本質(zhì)正在逐步闡明；高通量藥物篩選、組合化學(xué)、基因工程等先進技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開辟進程；抗腫瘤藥物的研究與開辟已進入一具嶄新的時代。當今抗腫瘤藥物的進展戰(zhàn)略有以下幾點：（１）以占惡性腫瘤９０％以上的實體瘤為主攻對象；（２）從天然產(chǎn)物中尋覓活性成分；（３）針對腫瘤發(fā)生進展的機制，尋覓新的分子作用（酶、受體、基因）靶點；（４）高通量藥物篩選（High-throughputscreening）；（５）新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用：組合化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算機輔助設(shè)計、基因工程、ＤＮＡ芯片、藥物基因組學(xué)（功能基因組學(xué)與藥理學(xué)結(jié)合）等。

抗腫瘤藥物正從傳統(tǒng)的細胞毒XXX物，向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物進展，目前國內(nèi)外關(guān)注的抗腫瘤作用的新靶點和相應(yīng)的新型抗腫瘤劑或手段有：（１）以細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點：包括蛋白酪氨酸抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ＭＡＰＫ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑、細胞周期調(diào)控劑；（２）以新生血管為靶點：新生血管生成抑制劑；（３）減少癌細胞脫降、黏附和基底膜落解：抗轉(zhuǎn)移藥；（４）以端粒酶為靶點：端粒酶抑制劑；（５）針對腫瘤細胞耐藥性：耐藥逆轉(zhuǎn)劑；（６）促進惡性細胞向成熟分化：分化誘導(dǎo)劑；（７）特異性殺傷癌細胞：（抗體或毒素）導(dǎo)向治療；（８）增強放療和化療的療效：腫瘤治療增敏劑；（９）提高或調(diào)節(jié)機體免疫功能：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；（１０）針對癌基因和抑制癌基因：基因治療—導(dǎo)入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程瘤菌等。

１．新的細胞毒類抗腫瘤藥

目前或在相當一段階段內(nèi)，傳統(tǒng)細胞毒XXX物仍將是腫瘤藥物治療的主體。細胞毒XXX物的要緊缺陷是對實體瘤療效差，別良反應(yīng)大，易產(chǎn)生耐藥性。所以，細胞毒XXX物的進展戰(zhàn)略是：（１）針對實體瘤，改進篩選辦法，提高篩選效率；（２）重視從天然產(chǎn)物（植物、海洋生物等）中尋覓新的化學(xué)結(jié)構(gòu)；（３）針對關(guān)鍵靶點如拓撲異構(gòu)酶（TOPO）、微管系統(tǒng)（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓｙｓｔｅｍ）、胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶（ＴＳ）、ＤＮＡ聚合酶（ＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）、ＤＮＡ引物酶（ＤＮＡｐｒｉｍａｓｅ）等，提高挑選性；（４）克服耐藥性。近１０年來，細胞毒性抗腫瘤藥物的研究和開辟有了明顯的發(fā)展［１］，美國國家癌癥研究所（ＮＣＩ）與制藥公司和科研機構(gòu)合作，現(xiàn)有一批前景良好的新化合物正在臨床Ⅰ期研究時期。

一些已投入臨床使用或臨床Ⅱ、Ⅲ期試驗取得較理想效果的抗腫瘤新藥有［２］。

１．１拓撲異構(gòu)酶抑制劑真核細胞ＤＮＡ的拓撲結(jié)構(gòu)由兩類關(guān)鍵酶ＴＯＰＯⅠ和ＴＯＰＯⅡ調(diào)節(jié)，這兩類酶在ＤＮＡ復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組，以及在形成正確的染群體結(jié)構(gòu)，染群體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。ＴＯＰＯⅠ抑制劑要緊為喜樹堿類化合物，近年進展了２個新的喜樹堿類藥物，即拓撲特肯（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）［３］和依蓮洛特肯（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）［４，５］，臨床上要緊對卵巢癌、小細胞和非小細胞性肺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等療效較好，其他ＴＯＰＯＩ抑制劑還有９ＡＣａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ，Ｃａｍｐｏｔｏｓａｒ，ＤＸ８９５１等。由于ＴＯＰＯＩ與ＤＮＡ片斷共價結(jié)合及非共價復(fù)合物的三維晶體結(jié)構(gòu)已于最近闡明［６，７］，新ＴＯＰＯＩ抑制劑的尋覓又成為熱點，進展喜樹堿類藥物的口服制劑以提高治療指數(shù)也顯得越來越重要。ＴＯＰＯⅡ抑制劑種類較多，近年來臨床上療效較好的有ＤＮＡ嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔紅霉素（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、吡喃阿霉素（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）和非ＤＮＡ嵌入型的鬼臼毒素

類藥物鬼臼噻吩甙（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄ，ＶＭ２６）等。原有抑制劑的改造又發(fā)覺了一批新的ＴＯＰＯⅡ抑制劑，如蒽環(huán)類抗生素ＭＸ２，ＡＤ３２，ＡＤ１９８，ＡＤ３１２，吡啶并咔唑衍生物Ｓ１６０２０２［８～１０］都進入了臨床研究時期。中國科學(xué)院上海藥物研究所最近從藥用植物紅根草中提取到有效成分，經(jīng)修飾后得到一具全新的抗腫瘤化合物沙爾威辛（ｓａｌｖｉｃｉｎｅ）［１１，１２］，也是ＴＯＰＯⅡ抑制劑，體外實驗顯示其對肺癌、胃癌等療效明顯，現(xiàn)已完成臨床前研究工作。

１．２微管蛋白活性抑制劑研究表明，有大量天然和合成化合物能干擾微管蛋白的功能。它們要緊是與微管作用，抑制微管聚合，使紡錘體無法形成，從而使細胞分裂停止在有絲分裂中期；或是促進微管聚合、抑制微管解聚而抑制細胞分裂。微管蛋白活性抑制劑是最有效的抗腫瘤藥物之一，紫杉醇類藥物是近年來發(fā)覺的新作用機制的細胞毒類抗腫瘤藥物，紫杉醇及其衍生物紫杉特爾（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）能促使微管蛋白迅速聚攏成微管，并結(jié)合到微管上抑制微管的解聚，從而使細胞有絲分裂中止。臨床上對卵巢癌、乳腺癌、非小細胞性肺癌、頭頸部惡性腫瘤等有顯著的療效［１３～１８］。由于紫杉醇溶解度非常差，別良反應(yīng)大和耐藥性的產(chǎn)生，許多研究機構(gòu)正在探尋新的紫杉醇衍生物［１９］，并開辟緩釋等新劑型。

１．３其他胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶（ＴＳ）把單磷酸脫氧尿嘧啶（ｄＵＭＰ）轉(zhuǎn)換成單磷酸胸腺嘧啶（ＴＭＰ），是ＤＮＡ合成過程中的關(guān)鍵酶之一。近年來進展了一系列新的ＴＳ特異性抑制劑［２０，２１］，其中最聞名的是ｄａｌｔｉｔｒｅｓｅｄ（Ｔｏｍｕｄｅｘ）。Ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ是水溶性的ＴＳ特異性抑制劑，別妨礙ＲＮＡ合成等其他細胞內(nèi)生命活動，因而別良反應(yīng)較?。郏玻?，２３］。臨床試驗中單藥或與其他抗癌藥（如５ＦＵ，ＣＰＴ１１，ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）及放射線治療聯(lián)用，對頭頸部惡性腫瘤、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、軟組織

肉瘤、白血病等有較理想的療效［２３］。第三代鉑類抗癌藥物奧沙利鉑（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）和萘達鉑（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）在臨床試驗中取得了良好的反響。一項國際多中心臨床ＩＩＩ期試驗表明奧沙利鉑與５ＦＵ聯(lián)合應(yīng)用，對大腸癌的總緩解率超過５０％［２４］。目前，奧沙利鉑已被以為是治療晚期大腸癌的一線藥，與ＴＯＰＯＩ和ＴＳ抑制劑的聯(lián)合化療試驗正在美國、歐洲、中國等地舉行中。萘達鉑的腎臟毒性較小，臨床ＩＩ期試驗表明其對肺癌、頭頸部惡性腫瘤、睪丸和女性繁殖系統(tǒng)腫瘤有明顯的療效［２５］。２．以細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物

細胞的活性受外部信號操縱，外部信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細胞內(nèi)部引起細胞內(nèi)的一系列反應(yīng)，這一過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括多種細胞內(nèi)途徑，最經(jīng)典的為絲裂原活化的蛋白激酶（ＭＡＰＫ）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移過程中起重要作用的一些生長因子及其受體基本上經(jīng)過ＭＡＰＫ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起作用的。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，導(dǎo)致惡性腫瘤快速增殖、無限生長。針對ＭＡＰＫ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的各個環(huán)節(jié)研究ＭＡＰＫ通路特異性抑制劑，從理論上說能夠從全然上防治惡性腫瘤，現(xiàn)介紹兩類研究最活躍［２６］、發(fā)展較快的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中關(guān)鍵酶的抑制劑。

２．１蛋白酪氨酸激酶（ＰＴＫ）抑制劑ＰＴＫ是一組酶系，能催化ＡＴＰ上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使其殘基磷酸化，從而激活各種底物酶，經(jīng)過一系列反應(yīng)妨礙細胞的生長、增殖和分化。真核細胞的生長因子如ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、胰島素受體和許多癌基因的表達產(chǎn)物都具有ＰＴＫ活性。多數(shù)腫瘤細胞ＰＴＫ活性異常升高，所以ＰＴＫ是一具很重要和有價值的抗腫瘤靶點［２７］。目前ＰＴＫ抑制劑要緊有黃酮類、肉桂酰胺類、苯乙烯類、苯和苯胺類、二底物型抑制劑、吡哆嘧啶類、吡哆并喹唑啉和聯(lián)硒雙吲哚類等。來源于天然產(chǎn)物的有三羥異黃酮，ｅｒｂｓｔａｔｉｎ，ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎＡ，ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎＡ等；其中，ｅｒｂｓｔａｔｉｎ是ＰＴＫ

的雙底物競爭性抑制劑，ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎＡ則是一種別可逆的共價抑制劑；這種奇特的作用方式將為進展新型ＰＴＫ抑制劑提供思路。合成的ＰＴＫ抑制劑有ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ，它是基于ｅｒｂｓｔａｔｉｎ和酪氨酸的結(jié)構(gòu)設(shè)計的，隨后又進展了多種結(jié)構(gòu)各異的抑制劑。迄今為止，已證明許多ＰＴＫ抑制劑有抗癌活性，ＰＴＫ抑制劑與其他抗癌藥物合用治療癌癥也取得了一些可喜的成果。小分子肽類受體酪氨酸激酶（ＲＴＫ）抑制劑的研究已取得顯著的發(fā)展［２８］，如具有ＲＴＫ活性表皮生長因子（ＥＧＦ）受體小分子肽類抑制劑ＰＤ１５８７８０，ＰＤ１６９５４０，ＣＬ３８７７３５，ＺＤ１８３９，ＣＰ３５８７４４，ＣＧＰ５９３２６，ＣＧＰ５９３２６Ａ等在體內(nèi)外試驗中顯示出非常強的抗腫瘤活性，已預(yù)備進入臨床試驗；具有ＲＴＫ活性的血小板源性生長因子（ＰＤＧＦ）受體小分子肽類抑制劑ＰＤ１６６２８５可明顯延長荷瘤裸鼠的生存時刻；ＳＵ１０１已進入ＩＩＩ期臨床試驗，且因其能增加細胞毒類抗腫瘤藥物ＢＣＮＵ的作用，正在預(yù)備將兩藥合用舉行ＩＩ期臨床試驗。

２．２法尼基轉(zhuǎn)移酶（ＦＴａｓｅ）抑制劑Ｒａｓ癌變基因的表達產(chǎn)物Ｒａｓ蛋白存在于多數(shù)腫瘤之中，Ｒａｓ蛋白是一種三磷酸鳥苷（ＧＴＰ）的結(jié)合蛋白，調(diào)控細胞有絲分裂。Ｒａｓ蛋白在細胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化方面起重要作用，其最后須與胞漿膜結(jié)合才干發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，從胞漿到胞膜需要Ｒａｓ蛋白的翻譯后修飾，即從半胱氨酸殘基法尼基化開始，法尼基化后，３個Ｃ末端的氨基酸殘基被蛋白酶水解；法尼基基團的結(jié)合使分子容易插入到胞膜中，這是Ｒａｓ成熟必須的第一步。ＦＴａｓｅ是近年來發(fā)覺的與Ｒａｓ蛋白異戊二烯化修飾緊密相關(guān)的一種必需酶，抑制ＦＴａｓｅ活性，阻撓Ｒａｓ蛋白法尼基化，能夠有效地抑制腫瘤細胞的增殖［２９］。正在舉行臨床前和臨床研究的ＦＴａｓｅ抑制劑（ＦＴ１ｓ）可分為：①法尼基二磷酸（ＦＰＰ）競爭性ＦＴａｓｅ抑制劑（ＦＰＰｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＦＴＴＩｓ）：ＦＰＰ是ＦＴａｓｅ作用底物之一，被ＦＴａｓｅ的α亞基所識不，法尼基轉(zhuǎn)移到受體肽上需與Ｍｇ２＋配位；這一

機制為設(shè)計ＦＴＩｓ提供了思路。這類ＦＴＩｓ有ＭａｎｕｍｙｃｉｎＡ，Ｌ７０４２７２，ＢＭＳ１８６５１１，Ｊ１０４８７１［３０］等正在舉行臨床前研究。②ＣＡＡＸｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＦＴＩｓ：ＦＴａｓｅ催化的法尼基反應(yīng)是在Ｃ端具有ＣＡＡＸ序（其中Ｃ為半胱氨酸，Ａ常為脂肪類氨基酸，Ｘ常為甲硫氨酸、絲氨酸、丙氨酸或谷氨酸）的Ｒａｓ蛋白，如ＲａｓＢ，ＫＲａｓＢ，ＮＲａｓ，ＨＲａｓ等。基于所需ＣＡＡＸ的結(jié)構(gòu)特征與酶構(gòu)象上的習(xí)慣性，現(xiàn)已設(shè)計并合成了具有ＦＴａｓｅ識不與結(jié)合的Ｒａｓ蛋白Ｃ端ＣＡＡＸ序四肽結(jié)構(gòu)特征的肽模擬，如Ｌ７３９７４９，Ｌ７３９５５０，Ｌ７４４８３２，Ｌ７４５６３１，ＦＴＩ２７６，ＦＴＩ２７７，Ｓｃｈ４４３４２，Ｓｃｈ５４３２９，Ｓｃｈ６６３３６，Ｓｃｈ５９２２８等，抑制有ＨＲａｓ，ＫＲａｓ和ＮＲａｓ突變的惡性腫瘤，其中Ｓｃｈ６６３３６已進入Ｉ期臨床研究［３１］。

３．腫瘤新生血管生成（ＴＡ）抑制劑

原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是依靠于新生血管生成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）的。腫瘤既可經(jīng)過腫瘤血管從宿主獵取營養(yǎng)和氧氣，又可經(jīng)過腫瘤血管源源別斷地向宿主輸送轉(zhuǎn)移細胞，并在機體的其他部位接著生長和誘導(dǎo)血管形成，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤的血管系統(tǒng)已成為一具嶄新的、有希翼的抗腫瘤治療靶點。人們正致力于開辟和研究能破壞或抑制血管生成，有效地阻撓腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥物，這類藥物稱為ＴＡ抑制劑，是當今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領(lǐng)域之一。ＴＡ抑制劑治療具有許多優(yōu)勢：①腫瘤發(fā)生時，血管形成已被啟動，故具有良好的特異性；②血管內(nèi)皮細胞暴露于血流中，藥物能直截了當發(fā)揮作用，故劑量小、療效高、別良反應(yīng)?。?/p>

③內(nèi)皮細胞基因表達相對穩(wěn)定，別易產(chǎn)生耐藥性。目前已有２０余種ＴＡ抑制劑分不進入Ｉ至ＩＩＩ期臨床試驗［３２～３４］。我國的科研工作者也開始舉行ＴＡ抑制劑的尋覓和研究工作，取得了一些發(fā)展。如中國科學(xué)院上海藥物研究所發(fā)覺來源于植物的天然化合物ＰＡＡ和ＰＡＢ具有對抗血管形成作用，這些化合物具有較強的抗腫瘤活性。２１世紀初，ＴＡ抑制劑將在

臨床上正式應(yīng)用；我國也正在急起直追，爭取具有自主知識產(chǎn)權(quán)的ＴＡ抑制劑早日進入開辟時期。

４．腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑（ＲＲＡ）

臨床化療失敗的重要緣故是腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，大多數(shù)腫瘤患者的死因與耐藥直截了當或間接相關(guān)。所以，尋覓耐藥逆轉(zhuǎn)劑是抗腫瘤藥物研究的重要策略之一。腫瘤耐藥多為多藥耐藥（ＭＤＲ），也有單藥耐藥，產(chǎn)生的也許緣故是藥物代謝障礙、ＤＮＡ修復(fù)機制障礙、ＤＮＡ多聚酶活性改變等。另外，耐藥是凋亡抑制的表現(xiàn)。一些與凋亡抑制相關(guān)的癌基因（如ｂｃ１２，ｂｃｒ／ａｂ１，ＮＫκＢ等）的表達產(chǎn)物可阻斷或阻礙多種因素（如化療藥物、輻射、激素等）誘導(dǎo)的腫瘤細胞凋亡，產(chǎn)生耐藥性。在多種ＭＤＲ細胞系中ｂｃ１２水平顯著升高，是又一具佐證。多藥耐藥逆轉(zhuǎn)戰(zhàn)略為：以ｐｇｐ及上述耐藥相關(guān)蛋白為作用靶點，篩選、設(shè)計合成耐藥相關(guān)蛋白逆轉(zhuǎn)劑；尋覓對耐藥腫瘤有效的凋亡誘導(dǎo)劑。目前正在研究中的作用于ｐｇｐ的逆轉(zhuǎn)劑有［３５］：①鈣拮抗劑，要緊有ｅｒａｐａｍｉｌ及其衍生物等，在ｍｄｒ１翻譯水平抑制ｐｇｐ合成及其活性，部分藥物已在臨床使用；②鈣調(diào)蛋白拮抗劑，包括ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ等吩噻嗪類衍生物，已進入臨床試驗；③環(huán)孢菌素類，環(huán)孢菌素Ａ及其結(jié)構(gòu)類似劑ＰＳＣ８３３，ＳＤＺ２８０４６６等，阻斷Ｐｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，能改變抗癌藥物的藥代動力學(xué)，已顯示出良好的臨床應(yīng)用前景；④喹啉類，ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ等已進入臨床試驗，療效別理想；⑤抗雌激素類化合物，其中ｔａｍｏｘｉｆｅｎ研究較深入，ｔａｍｏｘｉｆｅｎ與ｖｅｒａｐａｍｉｌ合用療效更好。以上藥物大多別良反應(yīng)較大，療效報道別一。其他耐藥逆轉(zhuǎn)劑有［３６］：①反義核酸與核酶：針對ｍｄｒ１的反義核酸或核酶，破壞腫瘤細胞ｐｇｐｍＲＮＡ的表達；臨床應(yīng)用需要合適的轉(zhuǎn)移載體；②細胞因子ＴＮＦα；③ＧＳＨ耗竭劑ＶｉｔａｍｉｎＫ３，ＢＳＯ（丁硫氨酸亞砜胺）；④蛋白藥物交聯(lián)劑等。理想的ＭＤＲ逆轉(zhuǎn)劑應(yīng)具備以下條件：①

安全，對正常組織毒性??；②在體內(nèi)及腫瘤細胞能達到體外有效濃度；

③本身具有一定的抗腫瘤活性；④穩(wěn)定、體內(nèi)半衰期較長；⑤其代謝物也有效。

５．反義藥物

反義寡核苷酸（ＡＳＯＤＮ）具有特異性抑制基因表達的能力。隨著快速基因克隆、測序技術(shù)及快速自動ＤＮＡ化學(xué)合成技術(shù)的浮現(xiàn)，ＡＳＯＤＮ的研究已進入蓬勃進展階段。針對腫瘤的反義藥物的研究較早，迄今為止已有十幾種ＡＳＯＤＮ試用于臨床。挑選的反義靶點要緊包括：①癌基因類：ｃｍｙｃ，ｃｍｙｂ，ｂｃ１２，ＮＲａｓ，ＫＲａｓ，ＨＲａｓ，ｃｊｕｎ，ｃｆｏｓ，ｃｄｃ２和ｃｍｏｓ等；

②宿主基因類：多藥耐藥基因、周期素（ｃｙｃｌｉｎ）、前胸腺素、Ｔ細胞受體、表皮生長因子受體、蛋白激酶Ｃ等；③細胞因子類：ＩＬ２，ＩＬ１１α，ＩＬ１β等；④病毒類：人Ｔ淋巴細胞病毒、Ｒｏｕｓ肉瘤病毒等；⑤抑癌基因類：ｐ５３等。ＡＳＯＤＮ作為一種治療藥物用于抗腫瘤治療［３７］，是目前最有也許應(yīng)用于臨床的基因療法，但尚有許多咨詢題亟待解決并舉行充分評價［３８］，如：①提高ＡＳＯＤＮ在體內(nèi)和細胞內(nèi)的穩(wěn)定性；②增強ＡＳＯＤＮ導(dǎo)入靶細胞的能力和效率；③作為藥物必須合成腳夠量，并要落低成本；④研究ＡＳＯＤＮ體內(nèi)代謝專一性分布事情；⑤ＡＳＯＤＮ的專一性效能和非專一性作用的意義；⑥ＡＳＯＤＮ的作用機制；⑦ＡＳＯＤＮ及其代謝物的安全性、別良反應(yīng)，尤其是長期毒性；⑧ＡＳＯＤＮ作為藥物在治理中的特別咨詢題。６．基因治療

自本世紀９０年代初開始，生物治療已進展到基因治療時期。針對腫瘤舉行基因治療，為抗腫瘤治療開發(fā)了廣大的前景［３９］。要緊辦法包括：①細胞因子基因療法：經(jīng)過體外／體內(nèi)法轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞因子基因，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；②藥物敏感基因療法：即自殺基因療法；③多藥耐藥基因療法：將多藥耐藥基因轉(zhuǎn)到骨髓造血干細胞，結(jié)合大劑量化療抗腫瘤；④基因

置換或補充：置換突變的癌基因或補充缺失的抑癌基因；⑤反義核苷酸技術(shù)：用于抑制癌基因的表達；⑥腫瘤基因工程瘤苗：即利用基因重組技術(shù)，將目的基因?qū)胧荏w細胞而制備的瘤苗；可用于腫瘤術(shù)后的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及術(shù)中無法清除的殘留灶的治療。目前研究得最深入最廣泛的是Ｐ５３基因治療，一項Ｉ期臨床試驗表明局部注射攜帶Ｐ５３基因的腺病毒，可導(dǎo)致一部分肺癌和頭頸部腫瘤消退［４０］。那個試驗結(jié)果令人鼓勵，但基因治療仍須與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物一起應(yīng)用，兩者也許有協(xié)同作用。７．端粒酶抑制