心衰千萬(wàn)人群市場(chǎng)重磅產(chǎn)品呼之欲出

2目

錄CONTENTS心力衰竭概覽心衰人數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)，藥物市場(chǎng)規(guī)模超百億心衰藥物研發(fā)高景氣，重磅品種快速放量投資建議風(fēng)險(xiǎn)提示301心力衰竭概覽4心衰：所有心血管疾病的終點(diǎn)資料來(lái)源：醫(yī)脈通，醫(yī)譜學(xué)術(shù)微信公眾號(hào)，《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》，《中國(guó)心衰中心工作報(bào)告（2021）》心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰，Heart

Failure）：是多種因素導(dǎo)致的心臟結(jié)構(gòu)、功能異常改變，使心臟收縮或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征。心衰是所有心血管疾病的終點(diǎn)，主要表現(xiàn)癥狀為呼吸困難、疲乏疲憊和液體潴留（肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫）等。心衰分類：根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），心衰可分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF），射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF

）和射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（HFmrEF）。據(jù)《2021年中國(guó)心衰中心工作報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)心衰患者中HFrEF患者占比最高，2021年患者占比超一半，達(dá)到50.7%，其次是HFpEF。表：心衰LVEF分類標(biāo)準(zhǔn)HFrEFHFmrEFHFpEF射血分?jǐn)?shù)降低的心衰射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心衰射血分?jǐn)?shù)保留的心衰LVEF<40%40%≤LVEF<50%≥50%心臟結(jié)構(gòu)改變患者心臟通常擴(kuò)大且泵血能力較弱介于HFrEF和HFpEF之間心臟擴(kuò)大程度較小，左心室較小且心肌變硬心臟功能改變左心室壓力高于正常值；肺、靜脈和肝臟壓力較高，可能導(dǎo)致呼吸困難或水腫圖：心衰是心血管疾病的終點(diǎn)圖：中國(guó)心衰患者LVEF構(gòu)成39.9%45.4%44.9%50.7%22.4%24.8%23.3%37.7%22.9% 31.7%30.3%26.0%0%50%100%2018201920202021HFrEFHFmrEFHFpEF549.9%55.3%59.3%57.8%13.9%14.6%9.8%

11.8%13.3%

11.9%8.7%10.8%10.2%11.3%8.7%10.5%9.7%10.6%9.6%

12.3%0%201820192020202120% 40% 60% 80% 100%IHD DCM HTN VHD 其他心衰：可由多種疾病引發(fā)，亦可與多種疾病并發(fā)Kwadwo

et

al.《Review

of

novel

therapeutic

targets

for

improving

heart

failure

treatment

based

on

experimental

and

clinical

studies》，《中國(guó)心衰中心工作報(bào)告2021》心衰的病因?qū)W：IHD：冠心病、缺血性心臟病DCM：擴(kuò)張型心肌病HTN：高血壓性心臟病VHD：瓣膜性心臟病其他：其他病因引起的心衰以及缺失值心衰病理生理機(jī)制：（1）心肌損害與心室重構(gòu)（最初可以對(duì)心功能產(chǎn)生部分代償，心肌細(xì)胞大量減少和纖維化增加導(dǎo)致轉(zhuǎn)為失代償）；（2）神經(jīng)內(nèi)分泌的激活（持續(xù)激活的神經(jīng)體液因子可直接對(duì)心臟產(chǎn)生毒性作用）；（3）血流動(dòng)力學(xué)的異常。心衰病因：包括：1）心肌病變（缺血性心臟病、心臟毒性損傷、內(nèi)分泌代謝性疾病等）；2）心臟負(fù)荷異常（高血壓、肺部疾病等）；3）心律失常等。其中2021年由冠心病及缺血性心臟病引起的心衰患者比例超過(guò)一半，除心血管疾病外，其他非心血管疾病也可導(dǎo)致心衰。圖：心衰的生理病理機(jī)制 圖：心衰的病因?qū)W組成心衰：進(jìn)展難以逆轉(zhuǎn)，可分四級(jí)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》，《中國(guó)心衰中心工作報(bào)告2021》，《2022

ACC/AHA/HFSA

Guideline

of

HF》,德邦研究所6分級(jí)癥狀I(lǐng)級(jí)活動(dòng)不受限。日常體力活動(dòng)不引起明顯的氣促、疲乏或心悸II級(jí)活動(dòng)輕度受限。休息時(shí)無(wú)癥狀，日?；顒?dòng)可引起明顯的氣促、疲乏或心悸III級(jí)活動(dòng)明顯受限。休息時(shí)可無(wú)癥狀，輕于日?；顒?dòng)即可引起顯著的氣促、疲乏、心悸IV級(jí)休息時(shí)也也有癥狀，任何體力活動(dòng)均會(huì)引起不適。如無(wú)需靜脈給藥，可在室內(nèi)或床邊活動(dòng)者為IVa級(jí)；不能下床并需靜脈給藥支持者為IVb級(jí)心衰進(jìn)程難以逆轉(zhuǎn)，心衰防控重在預(yù)防：由于心衰病情一旦進(jìn)展到下一階段，難以逆轉(zhuǎn)，所以心衰預(yù)防十分關(guān)鍵。根據(jù)心衰的發(fā)生發(fā)展過(guò)程及病情嚴(yán)重程度，心衰可分為4個(gè)階段：1）A

階段：心衰高危，但無(wú)功能性或結(jié)構(gòu)性心臟病。2）B

階段：結(jié)構(gòu)性心臟病，但無(wú)心衰癥狀。3）C

階段：結(jié)構(gòu)性心臟病，伴有既往心衰癥狀。4）D

階段：頑固性心衰，需要特殊干預(yù)。按照紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)，也可將心衰分為四級(jí)，NYHA是臨床常用的心功能評(píng)估方法，常用于評(píng)價(jià)患者的癥狀隨病程或治療而發(fā)生的變化。圖：心衰發(fā)展階段 圖：紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)比較7急慢性螺旋式轉(zhuǎn)化，慢性需延緩進(jìn)展，急性需緩解癥狀《心力衰竭合力用藥指南（第2版）》，Andrew

et

al.《Acutely

decompensated

versus

acute

heart

failure:

two

different

entities》根據(jù)心衰發(fā)生時(shí)間和速度，心衰可分為慢性和急性：1）急性心衰（AHF）：短時(shí)間內(nèi)發(fā)生或加重的心衰，比如急性心梗、心肌炎、嚴(yán)重心率失常以及慢性心衰急劇加重導(dǎo)致的心衰；2）慢性心衰：逐步發(fā)生發(fā)展的心衰，比如冠心病、高血壓、心臟瓣膜病等導(dǎo)致逐漸發(fā)生心衰。急性心衰可由慢性心衰惡化導(dǎo)致：急性心衰可分為新發(fā)急性心衰和急性失代償性慢性心衰（ADHF），其中ADHF是由于慢性心衰惡化所致，多數(shù)急性心衰患者經(jīng)住院治療后癥狀部分緩解，而轉(zhuǎn)入慢性心衰；慢性心衰患者常因各種誘因急性加重而需住院治療。急性心衰和慢性心衰二者治療原則不同：（1）慢性心衰重在延緩心室重構(gòu)，降低再入院率和病死率，長(zhǎng)期規(guī)范的藥物治療是基石。（2）急性心衰則需要盡快緩解癥狀，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。急性心衰管理中強(qiáng)調(diào)應(yīng)該盡量縮短確立診斷及開始治療的時(shí)間，盡快給予患者合適的治療。圖：心衰進(jìn)展變化過(guò)程8慢性心衰：診療相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化資料來(lái)源：醫(yī)脈通，《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》表：慢性心衰HFrEF的治療用藥慢性心衰首要治療目標(biāo)：減少再住院和降低死亡率，進(jìn)而改善臨床癥狀和生活質(zhì)量，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。HFrEF用藥已標(biāo)準(zhǔn)化，HFpEF和HFmrEF需綜合性治療：慢性HFrEF藥物主要包括利尿劑、ACEI/ARB/ARNI、β-受體阻滯劑、MRA等；而慢性HFpEF和HFmrEF的治療藥物主要包括利尿劑和MRA，同時(shí)更加強(qiáng)調(diào)對(duì)于基礎(chǔ)疾病和合并癥的治療。表：慢性心衰的診斷流程藥物類別藥物名稱起始劑量目標(biāo)劑量ARNI沙庫(kù)巴曲纈沙坦50~100mg

BID200mg

BIDACEI依那普利1.25~2.5mg

BID10/20mgBID(NYHA

IV)賴諾普利2.5~5

mg/d20~35

mg/d培哚普利2~4

mg/d4~8

mg/d雷米普利1.25~2.5mg

BID5mg

BIDARB坎地沙坦4~8

mg/d32mg/d纈沙坦40mg

BID160mg

BIDβ受體阻滯劑卡維地洛3.125mg

BID25/50mg

BID(>85kg)比索洛爾1.25

mg/d10mg/d美托洛爾（控釋/緩釋）12.2~25

mg/d200mg/dMRA螺內(nèi)酯12.5

mg/d25~50

mg/d依普利酮25mg/d50mg/dSGLT2抑制劑達(dá)格列凈10mg/d10mg/d恩格列凈10mg/d10~25

mg/d卡格列凈100mg/d100~300

mg/d竇房結(jié)抑制劑伊伐布雷定2.5~5mg

BID7.5mg

BIDsGC刺激劑維利西呱2.5

mg/d10mg/d血管擴(kuò)張劑肼屈嗪+10~37.5mgTID75~100mg

TID或QID/40mgTID硝酸異山梨醇10~20mg

TID強(qiáng)心藥地高辛0.0625~0.125

mg/d監(jiān)測(cè)毒性9慢性心衰：中西聯(lián)合治療有相對(duì)優(yōu)勢(shì)中醫(yī)論證分型：中醫(yī)證型有氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、陽(yáng)虛水泛證、痰飲阻肺證、心陽(yáng)亡脫證對(duì)心衰進(jìn)行辯證分型。中藥與西藥共用可加強(qiáng)慢性心衰治療效果：中西藥聯(lián)用治療可以進(jìn)一步增強(qiáng)藥物作用，但需要充分考慮藥物間相互作用關(guān)系，減少副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?！缎牧λソ吆侠碛盟幹改希ǖ?版）》圖：慢性心衰中醫(yī)辨證論治流程圖圖：中藥與西藥聯(lián)合用藥效果常用中藥現(xiàn)代藥理作用與西藥配伍效應(yīng)增強(qiáng)作用減弱作用對(duì)抗作用人參強(qiáng)心地高辛華法林-丹參強(qiáng)心地高辛--抗凝華法林--擴(kuò)冠硝酸酯類藥物--附子強(qiáng)心地高辛--桃仁抗凝華法林--川芎抗凝華法林--當(dāng)歸抗心律失常--對(duì)抗地高辛所致心率失常桂枝利尿利尿劑--麻黃強(qiáng)心增加地高辛的心臟毒性β受體阻滯劑-黃芪利尿利尿劑--肉桂抗血小板聚集阿司匹林--豬苓利尿利尿劑--木通強(qiáng)心地高辛--利尿利尿劑--茯苓利尿利尿劑--山楂擴(kuò)張血管硝酸酯類藥物和鈣通道阻滯劑--10急性心衰：分新發(fā)和急性發(fā)作，需分級(jí)和分型治療資料來(lái)源：醫(yī)脈通，ESC,《2021

ESCGuidelines

forthe

diagnosis

andtreatment

of

acute

and

chronic

heart

failure》，《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》，德邦研究所AHF臨床上可以表現(xiàn)為新發(fā)AHF以及急性失代償心力衰竭（ADHF）：1）ADHF：較為多見(jiàn)，占比約70%，主要有血壓顯著升高、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心律失常等誘因。2）新發(fā)AHF：急性心肌壞死和/或損傷和急性血流動(dòng)力學(xué)障礙。AHF通過(guò)分級(jí)和分型進(jìn)行治療，緩解癥狀和避免AHF復(fù)發(fā)是治療目標(biāo)：根據(jù)淤血（干濕）和外周組織低灌注情況（冷暖）進(jìn)行相應(yīng)治療，其中濕暖型最常見(jiàn)，利尿劑、血管擴(kuò)張劑、正性肌力藥是治療急性心衰的主要藥物。表：不同臨床類型AHF治療策略急性失代償心衰急性肺水腫孤立性右室衰竭心源性休克主要機(jī)制左室功能不全，鈉水潴留后負(fù)壓增加，顯著的左室舒張功能不全，瓣膜性心臟病右室功能不全，毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重的心功能不全引起癥狀的主要原因液體積聚、血管內(nèi)壓升高液體重分布至肺部、急性呼吸衰竭中心靜脈壓升高且常有系統(tǒng)性低灌注系統(tǒng)性低灌注發(fā)作情況逐漸發(fā)作（數(shù)天)快速發(fā)作（幾小時(shí)）逐漸或快速逐漸或快速主要的血流動(dòng)力學(xué)異常左室舒張末壓、肺毛細(xì)血管楔壓升高；心輸出量降低或正常；收縮壓降低或正常左室舒張末壓、肺毛細(xì)血管楔壓升高；心輸出量正常；收縮壓升高或正常右室舒張末壓升高；心輸出量降低；收縮壓降低左室舒張末壓、肺毛細(xì)血管楔壓升高；心輸出量降低；收縮壓降低主要臨床表現(xiàn)濕暖，干冷濕暖干冷，濕冷濕冷治療策略利尿劑；正性肌力藥或血管升壓藥；按需短期機(jī)械循環(huán)支持；腎替代治療利尿劑血管擴(kuò)張劑利尿劑治療外周淤血；

正性正性肌力藥物或血管升壓藥；按需短期機(jī)械循環(huán)支持腎替代治療肌力藥物或血管升壓藥；按需短期機(jī)械循環(huán)支持腎替代治療圖：急性心衰的治療策略11丁香園心血管時(shí)間微信公眾號(hào)，德邦研究所慢性心衰治療：進(jìn)入新四聯(lián)時(shí)代，預(yù)后進(jìn)一步改善降低心衰死亡率和再入院率目標(biāo)推動(dòng)心衰藥物發(fā)展：近年來(lái)，隨著對(duì)心衰研究不斷加深，臨床上對(duì)心衰的治療也有了較大轉(zhuǎn)變，藥物治療從“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑。隨著新藥不斷上市，心衰治療發(fā)展至今，已經(jīng)形成了4種里程碑式藥物：1）RAAS阻滯劑：包括后來(lái)的ARB；2）β受體阻滯劑：顯著降低心臟病患者猝死率，降低約30%死亡率；3）ARNI：進(jìn)一步降低心血管死亡和再住院的風(fēng)險(xiǎn)，相較于ACEI組主要終點(diǎn)發(fā)生率顯著更低（21.8%vs26.5%）；4）SGLY2i：恩格列凈降低心衰患者心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%。圖：心衰治療藥物發(fā)展歷程新四聯(lián)藥物物新三聯(lián)藥傳統(tǒng)金三角RAAS阻滯劑(ACEI/ARB/ARNI)β受體阻滯劑MRARAAS阻滯劑(ACEI/ARB)β受體阻滯劑MRA金三角方案+SGLT2i12資料來(lái)源：中國(guó)醫(yī)生論壇，《慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識(shí)》慢性心衰新四聯(lián)原則：強(qiáng)調(diào)及時(shí)性、安全性和個(gè)性化新四聯(lián)用藥要求“盡早、安全、小劑量聯(lián)合、分步和個(gè)體化治療”：個(gè)體化原則十分關(guān)鍵，例如合并糖尿病的患者優(yōu)先啟動(dòng)SGLT2i，合并心肌梗死的患者建議優(yōu)先啟動(dòng)ARNI或ACEI/ARB和BB。此外，腎功能不全患者和高鉀血癥患者藥物也需要相應(yīng)調(diào)整。長(zhǎng)期維持足量“新四聯(lián)”藥物治療，以滿足心衰患者長(zhǎng)期隨訪和管理：用藥時(shí)需注意不良情況的發(fā)生及時(shí)調(diào)整藥物方案。圖：新四聯(lián)藥物用法原則圖：慢性心衰患者藥物治療臨床決策路徑《慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識(shí)》建議盡早啟動(dòng)對(duì)所有HFrEF患者，無(wú)禁忌證的情況下，應(yīng)盡早啟動(dòng)“新四聯(lián)”治療，以改善預(yù)后。安全啟動(dòng) 共識(shí)建議收縮壓≥100mmHg（1mmHg=0.133kPa）為安全啟動(dòng)“新四聯(lián)”條件。小劑量藥物聯(lián)合優(yōu)先，逐漸遞增劑量為盡早達(dá)成“新四聯(lián)”，應(yīng)優(yōu)先聯(lián)合藥物治療；為減少聯(lián)合啟動(dòng)可能存在的低血壓風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)小劑量藥物聯(lián)合啟動(dòng)；同時(shí)也強(qiáng)調(diào)在患者耐受的范圍內(nèi)及時(shí)遞增藥物劑量，一般建議在4周內(nèi)遞增至目標(biāo)劑量或最大耐受劑量分布啟動(dòng)即使采用最小劑量，部分患者仍不能耐受“新四聯(lián)”藥物同時(shí)啟動(dòng)，則可以先啟動(dòng)1~2類藥物，若患者能夠耐受，則在2~4周內(nèi)逐漸達(dá)成“新四聯(lián)”，并逐步遞增計(jì)量至目標(biāo)劑量或最大耐受劑量。個(gè)體化原則應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況和藥物特點(diǎn)進(jìn)行臨床決策。13《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》心衰標(biāo)準(zhǔn)治療藥物包括：1）慢性心衰常用藥：β受體阻滯劑、RAAS阻滯劑、MRA、利尿劑等；2）急性心衰常用藥：利尿劑、血管擴(kuò)張劑、正性肌力藥。分類藥品名稱藥物分類適應(yīng)癥不良反應(yīng)特點(diǎn)利尿劑呋塞米化學(xué)藥適用于急性心衰伴肺循環(huán)，體循環(huán)明顯淤血以及容量負(fù)荷過(guò)重的患者。一過(guò)性腎功能不全利尿劑適用于清除液體潴留的患者，能有效緩解呼吸困難、水腫等現(xiàn)象，改善運(yùn)動(dòng)耐量；痛風(fēng)患者不可使用托伐普坦化學(xué)藥用于充血性心衰、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或

有腎功能損害傾向患者。出現(xiàn)利尿劑反應(yīng)不佳或利尿劑抵抗效

果RAAS系統(tǒng)阻滯劑ACEI化學(xué)藥 所有HFrEF患者均應(yīng)使用，除不能耐受或有禁忌癥。腎功能惡化，低血壓和干咳能降低HFrEF患者的住院風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，改善癥狀和運(yùn)動(dòng)能力ARB化學(xué)藥推薦用于不能耐受ACEI的HFrEF患者低血壓、腎功能惡化、高鉀血癥耐受性好，長(zhǎng)期使用可改善血流動(dòng)力學(xué)，針對(duì)于不耐受ACEI的患者ARNI化學(xué)藥對(duì)于NYHA心功能II~III級(jí)、有癥狀的HFrEF患者低血壓、腎功能惡化、高鉀血癥具有ARB和腦咖肽酶抑制劑作用，代表藥物為沙庫(kù)巴耶，推薦順序ARNI>ACEI>ARBβ受體阻滯劑化學(xué)藥病情相對(duì)穩(wěn)定的HFrEF患者心衰惡化，心動(dòng)過(guò)緩以及房室傳導(dǎo)阻滯能改善癥狀和生活質(zhì)量，降低死亡住院風(fēng)險(xiǎn)醛固酮受體拮抗劑MRA化學(xué)藥LVEF≤35%，使用ACEI/ARB/ARNI和β受體阻滯劑治療后仍有癥狀的患者；LVEF≤40%，有心衰癥狀或合并糖尿患者主要是腎功能惡化和高鉀血癥在使用ACEI/ARB、β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上加用，可使NYHA心功能II~IV級(jí)HFrEF患者受益，降低風(fēng)險(xiǎn)SGLT-2i達(dá)格列凈、恩格列凈等化學(xué)藥所有使用“金三角”治療的HFrEF患者均可使用，不論是否有II型糖尿病可能會(huì)增加生殖器真菌感染復(fù)發(fā)和尿路感染；血容量不足；與磺脲類藥物或胰島素合用時(shí)常見(jiàn)低血糖。可減少心衰患者心血管死亡率和心衰住院率；降低主要終點(diǎn)事件（包括心衰惡化、心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)等）伊伐布雷定化學(xué)藥NYHA心功能II~IV級(jí)，LVEF≤35%的竇性心律患者最常見(jiàn)為光幻癥和心動(dòng)過(guò)緩?fù)ㄟ^(guò)特異性抑制心臟竇房結(jié)起搏電流減慢心率洋地黃類藥物化學(xué)藥應(yīng)用利尿劑、ACEI/ARB/ARN、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，仍持續(xù)有癥狀的患者心律失常、胃腸道癥狀、神經(jīng)精神癥狀通過(guò)抑制Na+/K+-ATP酶，產(chǎn)生正性肌力作用，增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性，減慢房室傳導(dǎo)血管擴(kuò)張藥硝酸酯類藥物化學(xué)藥適用于急性心衰合并高血壓、冠心病心肌缺血、二尖瓣反流的患者。硝酸酯類藥物持續(xù)應(yīng)用可能發(fā)生耐藥-硝普納化學(xué)藥適用于嚴(yán)重心衰、后負(fù)荷增加以及伴肺淤血或肺水中的患者，特別是高血壓危象、急性主動(dòng)脈瓣反流、急性二尖瓣反流和急性室間隔穿孔合并急性心衰等疾病。-硝普納（使用不應(yīng)超過(guò)72h）停藥應(yīng)逐漸減量，并加用口服血管擴(kuò)張藥，以避免反跳現(xiàn)象。新活素（重組人腦利納肽）生物制劑適用于患有休息或輕微活動(dòng)時(shí)呼吸困難的急性失代償心力衰竭患者的靜脈治療。按

NYHA

分級(jí)大于

II

級(jí)。低血壓兼具多重作用的藥物，擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈(包括冠狀動(dòng)脈)，從而降低前、后負(fù)荷；有一定的促進(jìn)鈉排泄和利尿作用；還可抑制RAAS

和交感神經(jīng)系統(tǒng)正性肌力藥多巴酚丁胺、多巴胺化學(xué)藥適用于低血壓（收縮壓<90mmHg）和/或組織器官低灌注的患者用藥期間可引起血壓升高、心悸、頭痛、氣短等不良反應(yīng)短期靜脈應(yīng)用正性肌力藥可增加心輸血量、升高血壓。緩解組織低灌注，維持重要臟器功能。其他改善能量代謝的藥物化學(xué)藥---急性/慢性心衰藥物：?jiǎn)喂δ芑帪橹?，僅1款生物藥1402心衰人數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)，藥物市場(chǎng)規(guī)模超百億心腦血管疾病已達(dá)3.3億人，位居所有疾病死亡第一位《慢性心力衰竭加重患者的綜合管理中國(guó)專家共識(shí)

2022

》，光華博思特，國(guó)家統(tǒng)計(jì)局，中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告，德邦研1究5所心腦血管病、癌癥和呼吸疾病是中國(guó)疾病死亡三大殺手，其中心腦血管疾病占據(jù)首位，占中國(guó)居民疾病死亡40%以上。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，2021年我國(guó)城市和農(nóng)村心血管疾病死亡率分別為305人/10萬(wàn)人和364人/10萬(wàn)人，位居所有疾病死亡率第一位。心血管發(fā)病率隨年齡增加有所上升：根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020概要》，中國(guó)心血管病發(fā)病率持續(xù)增高，推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)3.3億。發(fā)病率方面，35歲以上心血管發(fā)病率為1.38%，60-79歲心血管發(fā)病率為3.09%，而80歲以上心血管患者發(fā)病率達(dá)到7.55%。265 2652682752782913050100200300 2544002010

2015

2016

2017

2018

2019

2020

2021心腦血管病腫瘤呼吸疾病257298309312322 32333636401002003004002010年2015

2016心腦血管病2017

2018

2019

2020

2021腫瘤 呼吸疾病圖：我國(guó)城市居民主要疾病死亡率（1/10萬(wàn)）圖：我國(guó)農(nóng)村居民主要疾病死亡率（1/10萬(wàn)）1.38%3.09%7.55%10%8%6%4%2%0%35歲以上60~79歲80歲及以上圖：心血管患者不同年齡段發(fā)病率1613.7 13.8 13.914 14 14.114.11.41.51.61.71.81.92.011%11%11%12%13%13%14%0%5%10%15%051015中國(guó)65歲以上人口（億人）2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021中國(guó)年末總?cè)丝冢▋|人）65歲以上人群占比%老齡化下，過(guò)去15年中國(guó)心衰總患病率增長(zhǎng)44%資料來(lái)源：國(guó)家統(tǒng)計(jì)局，《中國(guó)心衰中心工作報(bào)告2021》老齡化趨勢(shì)明顯，心衰發(fā)病率隨年齡增加而升高。我國(guó)65歲以上人口數(shù)和占比持續(xù)提升，2021年人數(shù)達(dá)到2.0億人，占比達(dá)14%。根據(jù)《急性心力衰竭中國(guó)急診管理指南（2022）》數(shù)據(jù)，65歲以后年齡每增加10歲，心衰的發(fā)病率分別增加2倍（男性）和3倍（女性）。我國(guó)2012-2015年65~74歲及>75歲人群心衰患病率分別為2.1%和3.2%，過(guò)去15年中我國(guó)心衰總患病率增長(zhǎng)44%。60歲以上老年人是心衰的主要群體。2018~2021年心衰患者的平均年齡分別為67.7、70.1、70.3和71.4歲，心衰患者年齡隨著老齡化也呈現(xiàn)著逐漸攀升的趨勢(shì)，2020年60歲以上老年人占據(jù)心衰患者的74%，70歲以上接近50%。因急性心力衰竭入院的老年患者平均年齡為75歲，其中65歲以上患者約占80%，80歲以上患者占

21~38%。圖：我國(guó)人口基數(shù)和老齡化程度圖：近年我國(guó)心衰患者年齡分布折線圖10.5%15.1%26.3%28.8%17.6%9.9%14.0%26.3%28.7%19.3%21.2%11.7%22.4%25.1%17.9%1.8%1.9%1.7%2018201920200% 20% 40% 60% 80%50歲以下 50~60歲 60~70歲 70~80歲 80~90歲100%90歲以上圖：2021我國(guó)人口組成17相關(guān)慢性病的高發(fā)亦推動(dòng)中國(guó)心衰人數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)資料來(lái)源：馬麗媛等《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》要點(diǎn)解讀，德邦研究所以高血壓為例，其屬于心衰高危誘因，高危人群患病率的增加以及醫(yī)療水平提升帶來(lái)該類患者生存期延長(zhǎng)，也使得心衰患者人數(shù)逐步提升。1）高血壓和糖尿病患病率均呈現(xiàn)穩(wěn)步提升態(tài)勢(shì)：其中高血壓在2018年患病率達(dá)27.5%，再比如糖尿病在2015-2017年監(jiān)測(cè)中患病率達(dá)11.2%，該類疾病患病率的提高也在一定程度加大了心衰發(fā)作的可能性。2）高血壓疾病控制率不斷提升，由1991年的3.0%提升至2015年的16.8%，醫(yī)療水平提升使得控制率提升，帶來(lái)了患者更長(zhǎng)的生存期，心衰作為心血管疾病終點(diǎn)，患者人數(shù)也進(jìn)一步擴(kuò)充。圖：高血壓患病率不斷提升圖：高血壓控制率不斷提升圖：糖尿病患病率不斷提升5.1%7.7%13.6%17.6%27.5%23.2%0%5%10%15%20%25%30%1958-1959

1979-1980199120022012-201520182.51%4.50%9.70%

9.70%0%2%4%6%8%10%12%19800.67%

1.04%1986 199420022007-2008

20102013

2015-201727.0%12.0%3.0%30.2%24.7%6.1%46.5%41.1%13.8%51.6%45.8%16.8%0%10%20%30%40%11.20%10.40%

50%60%知曉率治療率控制率1991年 2002年 2012年 2015年（控制率：高血壓患者血壓控制在理想范圍）2017年心衰已超1200萬(wàn)，心衰相關(guān)住院人次超2000萬(wàn)Daniela

et

al.《Heart

failure

in

the

last

year:

progressand

perspective》,

Paul

et

al.《Economic

Issues

in

HeartFailure

in

the

United

States》，

18Gianluigietal.《Global

burden

of

heart

failure:

a

comprehensive

andupdated

review

ofepidemiology》心衰是心血管疾病終末階段，患者數(shù)量超千萬(wàn)：根據(jù)2021年Hua

Wang等人發(fā)布的《Prevalence

and

Incidence

ofHeart

Failure

Among

UrbanPatients

in

China》數(shù)據(jù)，2017年中國(guó)25歲以上心衰患者人數(shù)約為1210萬(wàn)人，每年新發(fā)患者約300萬(wàn)人。國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，2019年心血管患者數(shù)據(jù)顯示心衰患者占比位居心血管疾病第五位，我們判斷隨著老齡化和心血管病患者存活期延長(zhǎng)，中國(guó)存量心衰患者人數(shù)將持續(xù)增加。心衰患者死亡率和再住院率居高不下：心衰住院患者出院后2~3個(gè)月內(nèi)死亡率和再住院率達(dá)到15%和30%，心衰患者5年后生存率僅為56.7%。國(guó)內(nèi)目前全因住院約2.4次/年，心衰相關(guān)住院約1.7次/年，以1210萬(wàn)心衰患者測(cè)算，住院人次超2000萬(wàn)。文獻(xiàn)《Global

burden

of

heart

failure:

a

comprehensiveand

updated

review

of

epidemiology》顯示，美國(guó)心衰醫(yī)療負(fù)擔(dān)較重，人均花費(fèi)為10832-17744美元，到2030年美國(guó)心衰花費(fèi)預(yù)計(jì)達(dá)700億美元/每年，照顧心衰患者的總費(fèi)用將達(dá)到1600億美元。圖：心衰診斷后的存活時(shí)間（生存率

）95.7%86.5%72.6%56.7%34.9%20%0%40%60%80%100%1個(gè)月1年2年5年10年圖：全球各國(guó)心衰患者每年花費(fèi)情況19長(zhǎng)新冠和摘口罩后病毒感染，或增加心衰發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)資料來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇，Yan

Xieetal.《Long-termcardiovascularoutcomesofCOVID-19》圖：Covid-19感染前后（左圖）和強(qiáng)度（右圖）對(duì)患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)影響注：HR：風(fēng)險(xiǎn)比，hazard

ratio新冠疫情或增加心衰發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)。有研究表示在感染新冠病毒一年時(shí)間內(nèi)感染者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，包括了腦血管疾病、心律失常、心力衰竭等疾病。新冠感染急性期病情越重的，心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也越高。其中新冠心力衰竭患者的風(fēng)險(xiǎn)增加了72%，ICU患者風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到605%。新冠后摘掉口罩后，預(yù)計(jì)相關(guān)呼吸道傳染病（甲流、流感等）發(fā)病率將提升，或進(jìn)而誘發(fā)慢性心衰急性發(fā)作。圖：新冠肺炎誘發(fā)或加重心衰的可能機(jī)制20國(guó)內(nèi)心衰藥物市場(chǎng)超100億元，僅新藥和生物藥高增長(zhǎng)PDB，德邦研究所（利尿劑、RAAS阻滯劑、β受體阻滯劑等均可用作高血壓疾病，因而實(shí)際心衰市場(chǎng)可能有所誤差）心衰主要品種樣本醫(yī)院21年銷售額達(dá)51.3億元，其中RAAS阻滯劑、β受體阻滯劑和血管擴(kuò)張藥物占比最高：根據(jù)PDB數(shù)據(jù)，2021年主要心衰治療藥物中，RAAS阻滯劑銷售額達(dá)16.1億元，占比31.4%，β受體阻滯劑銷售額達(dá)12.5億元，占比24.4%，血管擴(kuò)張藥銷售額達(dá)11.1億元，占比達(dá)21.6%，這三類心衰藥物銷售額位居前三位。若按照2021年新活素銷售額（實(shí)際銷售額16.83億元，樣本醫(yī)院6.3億元）等比例放大2.67倍，再考慮其中一部分藥物可能還能用于心衰以外市場(chǎng)，我們預(yù)計(jì)2021年中國(guó)心衰市場(chǎng)藥物市場(chǎng)規(guī)模約100億元。心衰創(chuàng)新品種增速較快：心衰藥物中沙庫(kù)巴曲纈沙坦（2021年+152%）、血管擴(kuò)張藥里的新活素（2021年+74.5%）、伊伐布雷定（2021年+65.1%）增速較高。（見(jiàn)后文分析）圖：中國(guó)心衰藥物市場(chǎng)市場(chǎng)格局主要心衰藥物分類2021年樣本醫(yī)院銷售額（億元）市場(chǎng)份額利尿劑4.38.4%RAAS阻滯劑ACEI2.416.131.4%ARB7.7ARNI6.0β受體阻滯劑12.524.4%醛固酮受體拮抗劑MRA（螺內(nèi)酯）0.30.6%伊伐布雷定1.01.9%洋地黃類藥物1.22.3%血管擴(kuò)張藥11.121.6%正性肌力藥4.89.4%2103心衰藥物研發(fā)高景氣，重磅品種快速放量市場(chǎng)痛點(diǎn)：HFpEF和急性心衰藥物研發(fā)難度較大資料來(lái)源：醫(yī)脈通，健康界，Ravi

et

al.《Drug

Targets

for

Heart

Failure

with

Preserved

Ejection

Fraction:

A

MechanisticApproach

and

Review

of

Contemporary

Clinical

22Trials》,德邦研究所HFpEF藥物研發(fā)難度較大：由于HFpEF病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，呈現(xiàn)高齡和女性化居多特征，眾多可使HFrEF獲益的藥物，在HFpEF患者中療效不明顯，目前HFpEF治療仍然以綜合性治療和對(duì)基礎(chǔ)疾病進(jìn)行治療為主。急性心衰新藥研發(fā)痛點(diǎn)：1）病情變化快，要求藥物起效快；2）安全性要求高：處理不當(dāng)，副作用可能導(dǎo)致病情迅速惡化。近年來(lái)，急性心衰研發(fā)較為坎坷，多款藥物未能達(dá)到降低死亡率和降低再住院率等主要終點(diǎn)，如諾華2017年宣布serelaxin(松弛素)Ⅲ期研發(fā)失敗。心衰合并癥多，治療難度大：心衰常伴有高血壓（合并比例58.2%）、糖尿?。?8.1%）、慢性腎?。?2.6%）、心房顫動(dòng)（33.4%）、COPD（8.86%）等并發(fā)癥，且心衰與并發(fā)癥容易相互影響，造成惡性循環(huán)，因此需要開發(fā)同時(shí)有益于心衰和合并癥的藥物，也形成了一定的挑戰(zhàn)。表：HFpEF目前和潛在治療靶點(diǎn)表：HFpEF心衰臨床研究難度較大23研發(fā)方向：新靶點(diǎn)/療法解決心衰預(yù)后問(wèn)題Michele

et

al.《New

Targets

in

HeartFailure

DrugTherapy》心衰藥物研發(fā)目標(biāo)：1）延緩甚至逆轉(zhuǎn)心肌重塑，恢復(fù)心肌功能；2）進(jìn)一步降低心衰治療死亡風(fēng)險(xiǎn)，再入院風(fēng)險(xiǎn)；3）改善預(yù)后。新靶點(diǎn)研發(fā)思路：心肌細(xì)胞和心肌間質(zhì)等解剖或結(jié)構(gòu)靶點(diǎn)，以及微循環(huán)和炎癥等生理或功能靶點(diǎn)，或帶來(lái)新的研發(fā)思路：1）微循環(huán)：包括生長(zhǎng)因子和非編碼RNA療法，以及靶向代謝物或代謝信號(hào)通路的療法；2）心肌細(xì)胞：鈣調(diào)控、改善線粒體功能、改善肌原纖維通路等；3）抗炎治療：目前抗炎藥物治療心衰證據(jù)不充分（TNF-α對(duì)于治療慢性心衰無(wú)益處），CANTOS實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-1可能是HF潛在治療靶點(diǎn)。表：心衰新藥需要對(duì)新靶點(diǎn)/通路進(jìn)行開發(fā)24國(guó)際研發(fā)態(tài)勢(shì)：跨國(guó)巨頭引領(lǐng)心衰藥物前沿技術(shù)國(guó)外心血管藥物領(lǐng)域巨頭禮來(lái)、阿斯利康、諾和諾德、拜爾、BMS等紛紛布局心衰藥物研發(fā)，其中主要包括：（1）新型降糖藥在心衰領(lǐng)域適應(yīng)癥的拓展；（2）新型療法（干細(xì)胞療法和基因治療）；（3）細(xì)胞-信號(hào)通路，新靶點(diǎn)藥物的開發(fā)。資料來(lái)源：醫(yī)藥魔方，各公司公告，德邦研究所表：部分跨國(guó)藥企在研心衰創(chuàng)新藥物公司名稱產(chǎn)品適應(yīng)癥作用機(jī)制臨床階段禮來(lái)RELAXIN-LA心力衰竭松弛素替代品臨床Ⅰ期NRG4

AGONIST心力衰竭NRG4

激動(dòng)劑臨床Ⅰ期Tirzepatide心力衰竭GIP/GLP-1雙激動(dòng)劑臨床Ⅲ期阿斯利康balcinrenone/dapagliflozin心力衰竭伴慢性腎病MR調(diào)節(jié)劑

+SGLT2

抑制劑臨床Ⅱ期mitiperstat射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭髓過(guò)氧化物酶臨床Ⅱ期諾和諾德HS-001心力衰竭干細(xì)胞療法臨床Ⅰ/Ⅱ期拜爾CongestiveHeart

FailureGene

Therapy充血性心力衰竭充血性心力衰竭基因治療臨床Ⅰ期Finerenone心力衰竭M(jìn)R拮抗物臨床Ⅲ期Vericiguat心力衰竭sGC調(diào)節(jié)劑臨床Ⅲ期百時(shí)美施貴寶CAMZYOS射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭M(jìn)avacamten心肌肌凝蛋白選擇性變構(gòu)可逆抑制劑臨床Ⅱ期25藥物名稱研發(fā)企業(yè)藥品類別臨床階段公示日期靶點(diǎn)適應(yīng)癥重組人紐蘭格林澤生科技生物制品Phase

III(招募完成)2020-06-12NRG1射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭替爾泊肽禮來(lái)化學(xué)藥品Phase

III(招募中)2021-08-30GIPR;

GLP-1R肥胖;

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭Omecamtiv

mecarbilCytokinetics、

箕星藥業(yè)化學(xué)藥品Phase

III2019-04-03小分子心肌肌球蛋白激活劑射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭鹽酸椒苯酮胺眾為生物化學(xué)藥品Phase

II(招募中)2017-05-02Ca2+心力衰竭伊司他肟兆科藥業(yè)化學(xué)藥品Phase

II(招募完成)2016-05-25SERCA2;

Na/K-ATPase急性失代償性心力衰竭重組人神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1-抗HER3抗體融合蛋白信立泰生物制品Phase

I(招募中)2021-03-22NRG1;

HER3射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭S086信立泰化學(xué)藥品Phase

Ⅲ2022-06-23NEP;

AT1R高血壓，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭GD-N1702云峰藥業(yè)化學(xué)藥品Phase

I(尚未招募)2022-08-03-慢性心力衰竭GNP雷恩康亞化學(xué)藥品Phase

I(尚未招募)2022-07-26GNP急性失代償性心力衰竭TT-00920藥捷安康化學(xué)藥品Phase

I(尚未招募)2021-07-09PDE9心力衰竭HEC95468東陽(yáng)光化學(xué)藥品Phase

I2021-01-13-肺動(dòng)脈高壓;

慢性血栓栓塞性肺高壓;

慢性心力衰竭BAY

1753011拜耳醫(yī)藥化學(xué)藥品Phase

I2020-02-14AVPR2;

AVPR1A充血性心力衰竭國(guó)內(nèi)研發(fā)態(tài)勢(shì)：慢性心衰為主，信立泰S086進(jìn)展最快資料來(lái)源：醫(yī)藥魔方，德邦研究所國(guó)內(nèi)心衰在研創(chuàng)新藥物品種相對(duì)稀缺，作用靶點(diǎn)較為分散：根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)在研心衰創(chuàng)新藥品種有12款，所作用的靶點(diǎn)大多不相同。按照品種分類來(lái)看，目前在研品種中，只有澤生科技和信立泰研發(fā)的兩款藥品為生物制品，其余均為化學(xué)藥品。此外，僅有兆科藥業(yè)和雷恩康亞的在研品種適應(yīng)癥為急性心衰，急性心衰創(chuàng)新藥研發(fā)稀缺度更高。表：中國(guó)在研心衰創(chuàng)新藥物26諾欣妥：近10年上市的慢性心衰治療重磅藥物資料來(lái)源：彭娟等《心力衰竭藥物治療的研究進(jìn)展》，丁香園，德邦研究所原研沙庫(kù)巴曲纈沙坦（商品名：諾欣妥）由諾華研發(fā)，2015年7月獲得FDA批準(zhǔn)上市，2017年7月批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，2019年通過(guò)談判納入全國(guó)醫(yī)保乙類目錄，2021年成功續(xù)簽，并新增原發(fā)性高血壓適應(yīng)癥。FDA于2021年2月16日批準(zhǔn)了諾欣妥擴(kuò)展適用范圍，用于治療射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭（HFpEF）患者。沙庫(kù)巴曲纈沙坦由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦按摩爾比1:1組成，為血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)

，具有抑制腦啡肽酶降解和拮抗血管緊張素II受體的雙重作用；沙庫(kù)巴曲纈沙坦屬于RAAS阻滯劑大類，ARNI組主要終點(diǎn)（心血管死亡和再住院）發(fā)生率顯著低于ACEI組。（21.8%vs26.5%，P<0.001）

。沙庫(kù)巴曲纈沙坦臨床應(yīng)用逐漸認(rèn)可，ARNI加入后新的金三角逐步代替?zhèn)鹘y(tǒng)金三角：基于PARADIGM等研究，中國(guó)、歐美等指南均推薦沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為HFrEF的治療基石（Ⅰ類），對(duì)于新診斷心衰患者和住院心衰患者即可起始沙庫(kù)巴曲纈沙坦一線治療。表：沙庫(kù)巴曲纈沙坦主要臨床研究匯總圖：ARNI作用機(jī)制圖：心衰治療新的金三角27諾欣妥：22年全球超45億美元，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)高速增長(zhǎng)諾欣妥為諾華銷售額最大品種，中國(guó)市場(chǎng)銷售額持續(xù)增加：根據(jù)諾華年報(bào)數(shù)據(jù)，原研產(chǎn)品沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片2022年全球銷售額達(dá)46.44億美元，同比增長(zhǎng)30.9%。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品近年來(lái)在中國(guó)樣本醫(yī)院增長(zhǎng)迅速，2021年銷售額達(dá)6.0億元（+152%），2022年前三季度達(dá)4.2億元。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)方面，諾欣妥市場(chǎng)占比連續(xù)提升，另外兩款A(yù)RB和ACEI藥物市場(chǎng)占比呈現(xiàn)逐年下降趨勢(shì)：由于新金三角藥物治療出現(xiàn)，諾欣妥迅速打開市場(chǎng)，連續(xù)多年銷售額呈現(xiàn)高速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，在三類RAAS阻滯劑藥物中ARNI市場(chǎng)份額提升迅速，2022年占比提升至41.5%。資料來(lái)源：諾華年報(bào)，PDB表：ARNI和ACEI、ARB樣本醫(yī)院市場(chǎng)占比情況（

，億元）5.0710.2824.9735.4846.44198.2%102.8%17.2667.9%44.7%42.1%30.9%0%50%100%150%200%250%5045403530252015105020172018202120222019 2020銷售額（億美元）YoY表：諾華沙庫(kù)巴曲纈沙坦全球銷售額4.3%,

1.013.0%,

2.437.3%,

6.041.5%,

4.2100% 0.0%,

0.0 0.7%,

0.290%80%70%60%50%40%30%20%10%0%20172018202120222019 2020ACEI ARB ARNI28諾欣妥：國(guó)內(nèi)格局或快速惡化，S086或?yàn)槠渥畲蟾?jìng)品資料來(lái)源：醫(yī)藥魔方，德邦研究所后續(xù)在研仿制藥競(jìng)爭(zhēng)較為激烈：目前國(guó)內(nèi)有超15家企業(yè)以仿制4類提交沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片上市申請(qǐng)，其中上海宣泰海門最早報(bào)產(chǎn)，其上市申請(qǐng)于2018年11月獲得CDE承辦受理，目前正處于第二輪資料發(fā)補(bǔ)。此外，石藥集團(tuán)、正大天晴、信立泰等企業(yè)的產(chǎn)品處于第一輪資料發(fā)補(bǔ)。S086未來(lái)有望成為國(guó)內(nèi)專利保護(hù)的ARNI新藥：信立泰公司的S086即沙庫(kù)巴曲阿利沙坦鈣片，為全球第二個(gè)進(jìn)入臨床的ARNi類小分子化學(xué)藥物，諾欣妥核心化合物專利在中國(guó)將于2026年到期，S086申報(bào)方式為化學(xué)藥品1類，專利保護(hù)期較長(zhǎng)。表：沙庫(kù)巴曲纈沙坦報(bào)產(chǎn)情況企業(yè)名稱靶點(diǎn)審批進(jìn)度申請(qǐng)上市日期宣泰醫(yī)藥NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2018-10-23石藥集團(tuán)NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2019-01-24正大天晴NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2019-02-11信立泰NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2019-02-21諾瑞特醫(yī)藥,

以嶺藥業(yè)NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2019-10-30四環(huán)醫(yī)藥NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2020-05-21倍特藥業(yè),

方向藥業(yè)NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2020-09-30科倫藥業(yè)NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2021-06-11正大天晴NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2021-09-18齊魯制藥NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2021-12-28永信藥品NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2022-01-20鳳凰制藥NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2022-03-10上海醫(yī)藥NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2022-11-08魯南制藥NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2022-12-10迪沙藥業(yè)NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2022-12-16諾得藥業(yè)NEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2023-01-11Dr.Reddy'sNEP,

AT1R一致性評(píng)價(jià)中2023-02-1229S086：進(jìn)展最快的ARNI新藥，國(guó)內(nèi)值得期待的重磅品種資料來(lái)源：公司公告，丁香園心血管時(shí)間，德邦研究所S086由信立泰自主研發(fā)，是一種血管緊張素II受體-腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNi），為沙庫(kù)巴曲和阿利沙坦酯共晶藥物，公司針對(duì)S086做了全方位專利布局。S086目標(biāo)適應(yīng)癥為高血壓和慢性心衰，現(xiàn)均處于Ⅲ期臨床階段。S086是全球第二個(gè)進(jìn)入臨床的ARNi類小分子化學(xué)藥物，該藥相互作用風(fēng)險(xiǎn)小，安全性好，對(duì)心、腎等靶器官均有保護(hù)作用。Ⅲ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果達(dá)到高血壓適應(yīng)癥主要終點(diǎn)：2023年1月，公司公告S086片240mg、480mg組治療高血壓患者12周后平均診室坐位收縮壓的降幅均值分別為25.07、28.22mmHg，較陽(yáng)性對(duì)照藥奧美沙坦酯20mg組降幅均值高了1.90、5.04mmHg，表明S086片降壓療效顯著，且呈劑量依賴性。S086預(yù)計(jì)24/25年獲批上市，兩大適應(yīng)癥市場(chǎng)潛力巨大：S086作為全球第二個(gè)ARNI，具備降壓、治療心衰的兩大廣闊市場(chǎng)適應(yīng)癥，看好S086上市后的市場(chǎng)潛力。表：不同沙坦藥物對(duì)比圖：諾欣妥（左）和S086（右）結(jié)構(gòu)對(duì)比藥品主要需要半衰期/h特點(diǎn)纈沙坦輕、中度原發(fā)性高血壓9降壓強(qiáng)度相對(duì)較弱，適用于輕中度原發(fā)性高血壓；高血壓合并慢性心力衰竭者適宜；可以進(jìn)餐時(shí)或空腹服用氯沙坦原發(fā)性高血壓10降壓幅度不高，可以降低尿酸，對(duì)于高血壓合并高尿酸血癥患者適宜；高血壓合并慢性心力衰竭；此藥含鉀，對(duì)于高鉀人群不適宜坎地沙坦酯原發(fā)性高血壓9降壓強(qiáng)度不低于氯沙坦和纈沙坦，高血壓合并慢性心力衰竭者適宜厄貝沙坦原發(fā)性高血壓；合并高血壓的2型糖尿病腎病的治療11-15口服吸收好，生物利用度較高；降壓幅度較大，更容易使血壓達(dá)標(biāo)；國(guó)家批準(zhǔn)用于治療高血壓合并

2

型糖尿病腎病的患者替米沙坦高血壓；用于降低不能使用ACEI患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)24半衰期最長(zhǎng)，降壓效果強(qiáng)；絕對(duì)生物利用度呈劑量依賴性；主要是重度高血壓患者使用；除降壓外，具有保護(hù)心血管的效果奧美沙坦高血壓13單藥降壓能力最強(qiáng)，肝腎功能不全者不需要調(diào)整劑量阿利沙坦酯高血壓10生物利用度較高；適用于輕中度原發(fā)性高血壓；和氯沙坦一樣可以降尿酸，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，減輕了肝臟的負(fù)擔(dān)30降糖藥新適應(yīng)癥：SGLT2i和GLP-1RA亦有心衰療效糖尿病和心血管疾病及其危險(xiǎn)因素密切相關(guān)：中國(guó)橫斷面研究表明，30.1%的2型糖尿病患者合并心血管疾?。惶悄虿《喾N危險(xiǎn)因素管理達(dá)標(biāo)可顯著減少糖尿病患者CV事件，降糖治療可顯著降低心肌梗死事件及全因死亡。降糖藥用于心衰領(lǐng)域，始于糖尿病心血管合并癥的相關(guān)研究：SGLT2i和GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1

RA）起初均為降糖藥，EMPA-REG

OUTCOME研究首次證實(shí)SGLT2i可降低具有心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者全因死亡、心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)；LEADER試驗(yàn)證實(shí)了GLP-1RA在合并糖尿病和心血管疾病中的效果。此外在《2022年歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)年會(huì)》中，有學(xué)者研究表明SGLT-2i或GLP1-RA能顯著降低患者5年死亡率。資料來(lái)源：醫(yī)譜學(xué)術(shù)，醫(yī)脈通，Adam

et

al.《Incorporating

SGLT2i

and

GLP-1RA

for

Cardiovascular

and

Kidney

Disease

Risk

Reduction》圖：不同用藥者心肌梗塞的2型糖尿病患者的5年生存率圖：心血管與糖尿病研究試驗(yàn)31降糖藥SGLT2i：已成為慢性心衰HFrEF基石用藥SGLT2i在心衰中作用機(jī)制：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）是腎臟近端小管S1和S2段低親和性、高容量的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，正常情況下可重吸收約97%的濾過(guò)葡萄糖，抑制其功能可有效調(diào)整血容量降低心臟前負(fù)荷，改善心室重構(gòu)。在慢性心衰患者中，無(wú)論是HFrEF還是HFpEF，SGLT2i已被證實(shí)可降低住院風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2i獲得指南認(rèn)可，被列為HFrEF新四聯(lián)方案：2021年ESC心衰指南發(fā)布，研究證據(jù)表明SGLT-2抑制劑與GLP-1

RA可以降低動(dòng)脈粥樣硬化（ASCVD）、心衰和慢性腎臟?。–KD）風(fēng)險(xiǎn)，且與是否服用二甲雙胍無(wú)關(guān)，同時(shí)指南推薦對(duì)所有HFrEF患者運(yùn)用ACEI/ARNI、β受體阻滯劑、MRA、SGLT2i四聯(lián)抗心衰治療，以降低患者死亡率及心衰再入院率。

2022年4月最新發(fā)布的

ACC/AHA/HFSA

心力衰竭管理指南指出：對(duì)于有癥狀的

HFrEF

患者均推薦應(yīng)用

SGLT2i，無(wú)論是否合并糖尿病；對(duì)于

HFmrEF

與

HEpEF

的藥物治療，新指南也對(duì)

SGLT2i

做出了優(yōu)先于其他各類藥物的推薦（2a

級(jí)推薦）。國(guó)內(nèi)2022年8月發(fā)布的《慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識(shí)》同樣對(duì)SGLT2i在心衰領(lǐng)域的使用進(jìn)行了說(shuō)明。資料來(lái)源：醫(yī)脈通，丁香園，德邦研究所表：SGLT2作用機(jī)制圖：SGLT2抑制劑治療心衰的臨床應(yīng)用路徑傳統(tǒng)機(jī)制新型機(jī)制利尿、降壓心肌能量代謝改善血糖控制改善心肌離子穩(wěn)態(tài)改變體重減輕自噬紅細(xì)胞質(zhì)量和紅細(xì)胞壓積增加脂肪因子調(diào)節(jié)改變降糖藥SGLT2i：國(guó)內(nèi)玩家相對(duì)較多，格局已然惡化達(dá)格列凈和恩格列凈療效得到臨床驗(yàn)證：SGLT2i主要包括達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈、艾托格列凈、伊格列凈、托格列凈、魯格列凈、瑞格列凈和索格列凈（Sotagliflozin）等，其中前4種已經(jīng)在我國(guó)上市。EMPA-REG

研究表明恩格列凈進(jìn)一步顯著降低

3P-MACE

風(fēng)險(xiǎn)（-14%）和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（-35%），同時(shí)顯著降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（-38%）。DECLARE研究表明達(dá)格列凈能顯著降低心血管原因死亡風(fēng)險(xiǎn)（-18%）以及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（-17%）。SGLT2i國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局相對(duì)一般：目前臨床較常用的SGLT2i有達(dá)格列凈和恩格列凈。1）達(dá)格列凈原研公司為阿斯利康，國(guó)內(nèi)于2017年上市，國(guó)內(nèi)首仿藥企為魯抗醫(yī)藥和福元醫(yī)藥；2）恩格列凈由勃林格殷格翰和禮來(lái)合作開發(fā)，中國(guó)于2017年9月獲批上市，江蘇豪森和四川科倫率先仿制成功。資料來(lái)源：丁香園，Andre

et

al.《

SGLT2inhibitoror

GLP-1receptor

agonistintype

2

diabetes?

Lancet

DiabetesEndocrinol

》32表：SGLT2抑制劑臨床研究數(shù)據(jù)匯總33降糖藥GLP-1RA：降糖/減重全能品種，心血管亦可獲益資料來(lái)源：丁香園，德邦研究所表：

GLP-1

RA

改善心血管和腎臟結(jié)局的研究GLP-1RA保護(hù)心血管機(jī)制：GLP-1RA可能通過(guò)抑制炎癥、抑制氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能等從而抑制動(dòng)脈硬化進(jìn)程，進(jìn)一步減少ASCVD所致終末心腦血管事件發(fā)生，減少心血管死亡。此外，GLP-1RA更傾向調(diào)節(jié)于動(dòng)脈系統(tǒng)（即pipe），減少動(dòng)脈硬化所致心臟終末事件。臨床研究證實(shí)GLP-1RA

對(duì)心血管和腎臟結(jié)局改善效果：LEADER

研究（利拉魯肽）、SUSTAIN-6

研究（司美格魯肽）、REWIND

研究（度拉糖肽）、

PIONEER

6

研究（口服司美魯肽）是GLP-1

RA具有代表性的CVOT研究，主要終點(diǎn)均為首次出現(xiàn)心血管死亡率、非致死性心肌梗死、非致死性卒中事件（3P-MACE）的時(shí)間。利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽均與人GLP-1

具有高度同源性，研究證明均有改善心血管預(yù)后的作用；而與人同源性低的利司那肽、艾塞那肽沒(méi)有觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的心血管保護(hù)作用。34降糖藥替爾泊肽：對(duì)慢性心衰HFpEF臨床結(jié)局有改善Wang

L《Designing

a

Dual

GLP-1R/GIPR

Agonistfrom

Tirzepatide:

Comparing

Residues

Between

Tirzepatide,

GLP-1,

and

GIP》Tirzepatide（替爾泊肽）：為GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑，由禮來(lái)公司研發(fā)，是一種葡萄糖依賴的胰島素多肽（GIP）和GLP-1受體雙重激動(dòng)劑，Tirzepatide通過(guò)中樞和外周作用，改善胰島素敏感性，降低血壓，減少纖維化和炎癥。2022年Tirzepatide獲得FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。SUMM