調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

動(dòng)脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，動(dòng)脈管壁增厚變硬、彈性喪失以及管腔狹窄（大動(dòng)脈、中動(dòng)脈，特別是冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈和主動(dòng)脈）缺血性心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)

動(dòng)脈粥樣硬化

(atherosclerosis，AS)當(dāng)前1頁，總共105頁。動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)皮病變的過程內(nèi)皮損傷為始動(dòng)環(huán)節(jié)脂質(zhì)沉積為主要特點(diǎn)平滑肌增殖、膠原沉積加重病情發(fā)展晚期血栓形成當(dāng)前2頁，總共105頁。CoronaryHeartDisease當(dāng)前3頁，總共105頁。Myocardialinfraction當(dāng)前4頁，總共105頁。CarotidArteryDisease當(dāng)前5頁，總共105頁。危害嚴(yán)重：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化：冠心?。–HD）主動(dòng)脈粥樣硬化：主動(dòng)脈瘤破裂、出血腦動(dòng)脈粥樣硬化：腦梗死、腦萎縮腎動(dòng)脈粥樣硬化：動(dòng)脈粥樣硬化性固縮腎四肢動(dòng)脈粥樣硬化：間歇性跛行腸系膜動(dòng)脈粥樣硬化：腸梗死、腸梗阻當(dāng)前6頁，總共105頁。冠心病的治療方法控制飲食，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)藥物治療手術(shù)治療介入治療（冠狀動(dòng)脈血管存在嚴(yán)重狹窄（70％以上）或閉塞PTCA

）冠脈搭橋（血管彎曲、完全閉塞，分叉口、左主干狹窄做介入就比較困難）激光動(dòng)脈粥樣斑塊切除術(shù)（少用）當(dāng)前7頁，總共105頁。球囊膨漲支撐器經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成型術(shù)（PTCA）是冠心病介入治療的基本技術(shù)這是指用經(jīng)皮穿刺的方法(穿刺大腿窩部的股動(dòng)脈或手腕部的橈動(dòng)脈部位，鎖骨下動(dòng)脈或靜脈)，將帶有球囊的擴(kuò)張管插入到冠狀動(dòng)脈狹窄部位，然后充氣加壓，使球囊擴(kuò)張。

當(dāng)前8頁，總共105頁。當(dāng)前9頁，總共105頁。支架介入當(dāng)前10頁，總共105頁。CoronaryArteryBypassGrafting(CABG)自身血管（乳內(nèi)動(dòng)脈、橈動(dòng)脈、胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈、大隱靜脈等）當(dāng)前11頁，總共105頁。當(dāng)前12頁，總共105頁。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病學(xué)1.脂蛋白代謝異常；2.

氧化應(yīng)激學(xué)說:——ox-LDL致動(dòng)脈粥樣硬化作用：（1）誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙;（2）刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖;（3）誘發(fā)血管細(xì)胞凋亡；（4）促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成；3.炎癥；4.免疫；5.細(xì)菌感染當(dāng)前13頁，總共105頁。Build-upofPlaqueintheArterialWalls當(dāng)前14頁，總共105頁。EarlyEventsinATH當(dāng)前15頁，總共105頁。AtherosclerosicPlaque當(dāng)前16頁，總共105頁。AS發(fā)生主要機(jī)制高脂血癥、高血壓、吸煙、高血糖等內(nèi)皮損傷Pt聚集血栓形成血漿成分通透性增加單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活平滑肌細(xì)胞移行增生\淋巴循環(huán)\泡沫細(xì)胞\脂蛋白變性動(dòng)脈狹窄、阻塞、痙攣AS當(dāng)前17頁，總共105頁?！狙M成成分】血脂中性脂肪類脂甘油三酯膽固醇磷脂、糖脂、固醇、類固醇參與能量代謝參與合成細(xì)胞漿膜、類固醇、膽汁酸當(dāng)前18頁，總共105頁。血液中沒有單獨(dú)存在的膽固醇，膽固醇必須與載脂蛋白（一種蛋白質(zhì)）和磷脂結(jié)合形成脂蛋白后，才能在血液中自由流動(dòng)。總膽固醇（TC）就是血液中各種脂蛋白所含膽固醇的總和。各種血脂有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡，高脂血癥意味著脂代謝失常.血脂代謝當(dāng)前19頁，總共105頁。因?yàn)楦视腿ズ湍懝檀级际鞘杷晕镔|(zhì),不能直接在血液中被轉(zhuǎn)運(yùn),同時(shí)也不能直接進(jìn)入組織細(xì)胞中。它們必須與血液中的特殊蛋白質(zhì)(即載脂蛋白)一起組成一個(gè)親水性的球狀巨分子,才能在血液中被運(yùn)輸,并進(jìn)入組織細(xì)胞。這種球狀巨分子復(fù)合物就稱作脂蛋白。位于脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白(apolipoprotein，Apo),現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有20余種載脂蛋白。載脂蛋白能介導(dǎo)脂蛋白與細(xì)胞膜上的脂蛋白受體結(jié)合并被攝入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分解代謝。脂蛋白與載脂蛋白當(dāng)前20頁，總共105頁。三酰甘油（TG）膽固醇酯（CE）載脂蛋白（Apo)脂蛋白膽固醇（CH）磷脂（PL）當(dāng)前21頁，總共105頁。

脂蛋白(Lipoproteins)分型：乳糜微粒(Chylomicron，CM)極低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoprotein，VLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoprotein，LDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoprotein，HDL)當(dāng)前22頁，總共105頁?！局鞍椎纳砉δ堋縇DL轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織細(xì)胞HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織當(dāng)前23頁，總共105頁。

LPL

新生VLDL

成熟VLDL

LDL

(富含膽固醇)60％甘油三酯

肝內(nèi)合成

甘油+FA

（被其他組織利用）

主要功能：轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯（肝內(nèi)肝外）*血中VLDL高甘油三酯血癥

HDL

Apo交換

極低密度脂蛋白（VLDL）（脂蛋白酯酶）當(dāng)前24頁，總共105頁。

VLDL

LDL

主要功能：轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇（肝內(nèi)肝外）

LPL在血漿中轉(zhuǎn)變

(50％膽固醇)(肝內(nèi)合成)*LDL-R

LDL利用率血中LDL高膽固醇血癥動(dòng)脈粥樣硬化（肝外組織）

低密度脂蛋白(LDL)血中LDL與動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)當(dāng)前25頁，總共105頁。

新生HDL成熟HDL

Ch

ChE

主要功能：轉(zhuǎn)運(yùn)磷脂和膽固醇（肝外肝內(nèi)）

卵磷脂溶血卵磷脂

被肝攝取利用CM、VLDLApo交換

*血中HDL與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。高密度脂蛋白(HDL)

磷脂、膽固醇

肝內(nèi)合成LCAT

血漿中膽固醇?；D(zhuǎn)移酶當(dāng)前26頁，總共105頁。CM,VLDL脂蛋白酯酶三酰甘油LDL肝酯酶三酰甘油sLDL三酰甘油HDL胰島素抵抗當(dāng)前27頁，總共105頁。

甘油三酯甘油二酯甘油三酯的分解代謝(catabolismoftriacylglycerols)（一）脂肪動(dòng)員

甘油一酯甘油(glycerol)

FA

FA

FA

H2O

（激素敏感性脂肪酶）腎上腺素胰高血糖素雌激素等

胰島素等（+）（—）（脂解激素））（抗脂解激素）甘油三酯脂肪酶（脂庫）當(dāng)前28頁，總共105頁。（二）甘油的代謝甘油

α-磷酸甘油磷酸二羥丙酮ATPADPNAD+NADH甘油磷酸激酶α-磷酸甘油脫氫酶糖酵解-氧化異生為糖糖代謝3磷酸甘油醛當(dāng)前29頁，總共105頁。脂肪酸的氧化

FA線粒體外活化

脂肪酰CoA

線立體內(nèi)β-氧化

乙酰CoA

三羧酸循環(huán)，CO2、H2O、ATP

當(dāng)前30頁，總共105頁。血清脂蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)系高膽固醇高甘油三酯高LDL高VLDL高ApoB高HDL高ApoA致動(dòng)脈粥樣硬化抗動(dòng)脈粥樣硬化當(dāng)前31頁，總共105頁。高脂血癥

是由各種原因?qū)е碌难獫{中的膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白過低的一種的全身脂質(zhì)代謝異常疾病。

（1）總膽固醇≤200mg／dl

或低密度脂蛋白膽固醇≤120mg／dl（2）血清甘油三酯≤150mg／dl（3）高密度脂蛋白膽固醇≥35mg／dl正常范圍當(dāng)前32頁，總共105頁。高脂血癥分型分型脂蛋白變化脂質(zhì)變化ⅠCM↑TC↑

TG↑↑↑

Ⅱa

LDL↑TC↑↑ⅡbVLDL↑

LDL↑TC↑↑

TG↑↑Ⅲ

IDL↑TC↑↑

TG↑↑ⅣVLDL↑

TG↑↑ⅤCM↑VLDL↑TC↑

TG↑↑↑CM：乳糜微粒

TC：總膽固醇TG：三酰甘油LDL：低密度脂蛋白當(dāng)前33頁，總共105頁。

血脂異常與高脂血癥流行病學(xué)全球因高脂血癥導(dǎo)致的心腦血管疾病死亡人數(shù)高達(dá)4000人/天我國(guó)血脂異?；颊哌_(dá)1.6億，35歲以上人群中有2500萬罹患高脂血癥其致殘、致死人數(shù)逐年上升當(dāng)前34頁，總共105頁。原發(fā)性血脂異常：原因不明，基因與環(huán)境（不良飲食習(xí)慣、體力活動(dòng)不足、肥胖、年齡增加及吸煙、酗酒等）繼發(fā)性血脂異常：疾?。ㄌ悄虿?、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、肝腎疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨髓瘤等）；藥物（噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素）分類當(dāng)前35頁，總共105頁?；夹?、腦病的高危份子高膽固醇高血壓糖尿病身體過胖吸煙步入中年 (45歲以上男士、 55歲以上女士)家族心臟病史當(dāng)前36頁，總共105頁。體重每減少1公斤，三酸甘油酯濃度會(huì)下降1.5mg/ml，膽固醇濃度會(huì)下降1.9㎎/ml。膽固醇數(shù)值每降低1%，患心血管疾病的危險(xiǎn)就隨著降低2%。肥胖者只要減少5-10％體重，就相當(dāng)于治療慢性病的高劑量藥物！當(dāng)前37頁，總共105頁。怎樣才可維持

正常膽固醇水平？養(yǎng)成良好飲食習(xí)慣少吃動(dòng)物脂肪少吃高膽固醇食物少吃煎炸食物多吃新鮮蔬果當(dāng)前38頁，總共105頁。飲食中的不飽和脂肪酸

飽和脂肪酸單不飽和脂肪酸多不飽和脂肪酸碳水化合物ω-3（魚油）ω-6（亞油酸）什么樣的脂肪酸對(duì)身體有益？當(dāng)前39頁，總共105頁。含單不飽和脂肪酸（油酸）的食物菜油橄欖油花生油堅(jiān)果核桃

含多不飽和脂肪酸（亞油酸）的食物含飽和脂肪酸低的食物大豆油紅花油向日葵油谷物油魚油

蔬菜/水果谷物/麥片無脂奶粉魚/瘦肉、無皮禽肉植物油（棕櫚油，椰子油除外）

當(dāng)前40頁，總共105頁。當(dāng)前41頁，總共105頁。抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物分類調(diào)血脂藥抗氧化藥多烯脂肪酸類保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥當(dāng)前42頁，總共105頁。

概述降脂藥已經(jīng)成為美國(guó)醫(yī)藥工業(yè)重點(diǎn)之一我國(guó)降脂藥市場(chǎng)年均增長(zhǎng)10%-30%2009年，阿托伐他汀以全球年銷售總額123億美元高居榜首。2010，銷售額為118億美元當(dāng)前43頁，總共105頁。HMG-CoA還原酶抑制劑（他?。┍窖醴妓犷悾ㄘ愄兀┠懼狎蟿╊悷熕犷惼渌悍诸惍?dāng)前44頁，總共105頁。膽固醇三酰甘油膽汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰輔酶Aβ-羥β-甲戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶甲羥戊酸丙二酰輔酶AACCFattyacylCoA?；视娃D(zhuǎn)移酶氧化脂肪細(xì)胞ASoxLDL貝特類他汀類貝特類貝特類煙酸類抗氧化劑膽汁酸螯合劑貝特類作用機(jī)制（CM）當(dāng)前45頁，總共105頁。HMG-CoA還原酶抑制藥1、作用機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶活性；減少膽固醇生成；使LDLR合成增加，LDL減少，降低血漿中TG，增加HDL當(dāng)前46頁，總共105頁。膽固醇三酰甘油膽汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰輔酶Aβ-羥β-甲戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶甲羥戊酸丙二酰輔酶AACCFattyacylCoA?；视娃D(zhuǎn)移酶氧化脂肪細(xì)胞ASoxLDL他汀類作用機(jī)制（CM）當(dāng)前47頁，總共105頁。膽固醇的生物合成(一)合成部位全身各組織（肝臟70-80%）的胞液及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。其它：小腸，腎上腺皮質(zhì)，卵巢，睪丸等(二)合成原料乙酰CoA（來自檸檬酸-丙酮酸循環(huán)）NADPH+H+、ATP

（三）關(guān)鍵酶：

3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，是一種限速酶，催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸當(dāng)前48頁，總共105頁。乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鯊烯HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶膽固醇他汀類藥物作用靶點(diǎn)(-)甲羥戊酸膽固醇的生物合成過程當(dāng)前49頁，總共105頁。肝細(xì)胞表面的特異LDL受體，是脂蛋白循環(huán)中VLDL及LDL清除的主要途徑。而LDL受體的活性及合成LDL受體的速度與細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量呈反比關(guān)系。當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量減少時(shí)，合成LDL受體速度增加，使細(xì)胞膜LDL受體數(shù)目增多及活性增強(qiáng)，加快了血中VLDL及LDL的清除速度。當(dāng)前50頁，總共105頁。膽固醇合成的調(diào)節(jié)

1.食物種類的影響★高糖、高飽和脂肪膳食時(shí)，能誘導(dǎo)肝HMG-CoA還原酶合成?！锾羌爸敬x產(chǎn)生的乙酰CoA、ATP、NADPH+H+等增多★過多的蛋白質(zhì)，因丙氨酸及絲氨酸等代謝提供了原料乙酰CoA饑餓、禁食則相反膽固醇合成增加當(dāng)前51頁，總共105頁。2、食物膽固醇的影響食物Ch有限地反饋抑制HMG-CoA合成(～25%).

3、激素的影響胰高血糖素胰島素膽固醇合成膽固醇合成

無Ch攝入時(shí)解除此種抑制，故適量的Ch攝入有利于此反饋抑制作用。當(dāng)前52頁，總共105頁。1976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了美伐他?。∕evastatin)，可抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇。不到20年的時(shí)間，西方各國(guó)共計(jì)開發(fā)包括Mevastatin在內(nèi)的十多個(gè)他汀類調(diào)血脂藥。默克公司開發(fā)的Lovastatin，87年首次在美國(guó)上市，為第一個(gè)上市的他汀類藥物L(fēng)ovastatin是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。當(dāng)前53頁，總共105頁。藥物名來源別名常規(guī)劑量洛伐他汀(lovastatin)真菌代謝產(chǎn)物中分離美降之

羅華寧

洛特

洛之特

血脂康10-80mg/d,每晚頓服辛伐他汀(simvastatin)真菌代謝產(chǎn)物中分離舒降之5-80mg/d,每晚頓服普伐他汀(pravastatin）真菌代謝產(chǎn)物中分離普拉固

美百樂鎮(zhèn)10-40mg/d,每晚頓服氟伐他汀(fluvastatin)人工合成品來適可20-80mg/d,每晚頓服阿托伐他汀(atorvastatin）人工合成品立普妥10-80mg/d,每日一次瑞舒伐他汀(Rosuvastatain)人工合成品可定10～40mg/d,每日一次當(dāng)前54頁，總共105頁。阿托伐他?。╝torvastatin）1辛伐他汀（simvastatin）2普伐他?。╬ravastatin）3氟伐他?。╢luvastatin）4洛伐他?。╨ovastatin）152、主要藥物:(市場(chǎng)銷售排名）當(dāng)前55頁，總共105頁。當(dāng)前56頁，總共105頁。三部分組成

內(nèi)酯環(huán)

氫化萘環(huán)

中間鏈他汀類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

→活性必需

→1位通常連有酯基

→乙撐基或乙烯撐基當(dāng)前57頁，總共105頁。多數(shù)為前體藥物作用特點(diǎn)內(nèi)酯環(huán)β-羥基酸肝臟水解少數(shù)藥物直接使用β-羥基酸結(jié)構(gòu)，

如普伐他汀當(dāng)前58頁，總共105頁。體

內(nèi)

活

化Lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為β-羥基酸衍生物，為較穩(wěn)定化合物成為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物洛伐他汀當(dāng)前59頁，總共105頁。辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強(qiáng)一倍當(dāng)前60頁，總共105頁。普伐他汀PravastatinMevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥當(dāng)前61頁，總共105頁。阿托伐他汀Atorvastatin，全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國(guó)上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥當(dāng)前62頁，總共105頁。藥理作用：競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶活性；使

LDLR合成增加，LDL減少，降低血漿中TC，增加HDL藥代特征：吸收：生物利用度低5%分布：PB95%代謝：CYPs，半衰期3h排泄：膽道83%、尿10%3、代表藥物：洛伐他汀當(dāng)前63頁，總共105頁?！九R床應(yīng)用】1.治療原發(fā)性高膽固醇血癥;2.雜合子家族性高膽固醇血癥;3.以膽固醇增高為主的混合性高脂血癥;4.II型糖尿病伴有多種脂蛋白代謝異常，特別是VLDL和LDL-C水平過高者;5.預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄的發(fā)生;6.減少腦卒中或心肌梗死的發(fā)生,(能增加AS斑塊的穩(wěn)定性或使斑塊縮小);7.抑制腎小球膜細(xì)胞的增殖，延緩腎動(dòng)脈硬化,

對(duì)腎功能有一定的保護(hù)和改善作用。當(dāng)前64頁，總共105頁。【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】

一般病人對(duì)本類藥物能很好耐受，常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭痛等，一般不影響繼續(xù)用藥。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能，原有肝病史者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。2.洛伐他汀與香豆素類抗凝藥物同時(shí)使用，部分病人凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。治療期間必須調(diào)整抗凝藥劑量和定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間(競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白？)。當(dāng)前65頁，總共105頁。3.產(chǎn)生肌毒性。特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時(shí)，致橫紋肌溶解(肌球蛋白尿癥)的危險(xiǎn)會(huì)增加

拜爾公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)。

2001年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑.當(dāng)前66頁，總共105頁。其他：非調(diào)脂作用提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)性抑制VSMCs的增殖和遷移、促進(jìn)凋亡減少動(dòng)脈壁巨嗜細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈硬化斑快穩(wěn)定和縮小抑制單核細(xì)胞－巨嗜細(xì)胞的粘附和分泌功能降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)抑制血小板聚集提高纖溶酶活性當(dāng)前67頁，總共105頁。1、作用機(jī)制：抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACC）減少脂肪酸合成抑制游離脂肪酸酯化抑制VLDL的合成分泌增加脂肪酸的氧化；促進(jìn)VLDL的分解苯氧芳酸類（貝特類）當(dāng)前68頁，總共105頁。膽固醇三酰甘油膽汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰輔酶Aβ-羥β-甲戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶甲羥戊酸丙二酰輔酶AACCFattyacylCoA?；视娃D(zhuǎn)移酶氧化脂肪細(xì)胞ASoxLDL貝特類貝特類貝特類貝特類作用機(jī)制（CM）當(dāng)前69頁，總共105頁?！舅幚碜饔谩拷抵饔茫?.抑制乙酰輔酶A羧化酶活力，使游離脂肪酸的代謝方向從合成TG轉(zhuǎn)為脂肪酸分解，從而減少肝TG,VLDL合成2.提高脂蛋白脂酶活力，促進(jìn)VLDL分解代謝；3.抑制肝甘油三酯脂酶（HTGL）的活性,→肝臟合成VLDL減少；→血漿中游離脂肪酸減少；4.降低脂肪組織的脂解速度,→血漿中游離脂肪酸濃度下降;5.促進(jìn)長(zhǎng)碳鏈脂肪酸的氧化；抑制游離脂肪酸的酯化作用。當(dāng)前70頁，總共105頁。PPARa活化后與RXR（視黃酸受體）形成二聚體（PPARa/RXR)↑由PPARa靶基因編碼的mRNA表達(dá)(如↑脂肪酸-氧化基因mRNA的表達(dá)，↑脂蛋白酯酶基因表達(dá)）降脂作用機(jī)制：

1.誘導(dǎo)肝臟線粒體和過氧化物酶體中的氧化酶系統(tǒng);激活過氧化物酶體增殖活化受體（PPARa）當(dāng)前71頁，總共105頁。靶基因：增加ApoAI、ApoAII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表達(dá)，減少ApoCIII的基因表達(dá)增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的濃度，減少血中ApoCIII的濃度，加速血中CM及VLDL的降解，降低血中TG水平，進(jìn)而可降低LDL水平。加速FC從巨噬細(xì)胞的流出，促進(jìn)膽固醇逆行轉(zhuǎn)運(yùn)當(dāng)前72頁，總共105頁。非諾貝特（Fenofibrate）6苯扎貝特（bezafibrate）12吉非貝齊（Gemfibrozil）182、主要藥物：(市場(chǎng)銷售排名）當(dāng)前73頁，總共105頁。藥理作用：降低：血漿TG20-60%,血漿TC6－25％血漿VLDL-C63%血漿LDL-C10-20%升高：HDL-C10-30%藥代特征：吸收：生物利用度高75%分布：PB99%代謝：水解，半衰期22h排泄：尿70%3、代表藥物：非諾貝特當(dāng)前74頁，總共105頁。臨床用途：1.甘油三酯增高為主的高脂血癥首選藥2.對(duì)IIa、IIb或IV型高甘油三酯血癥癥以及較少見的I或V型高脂血癥有較好的調(diào)脂作用3.III型，家族性混合性高脂血癥

不良反應(yīng)：發(fā)生率5%-10%。腸胃不適，皮膚瘙癢、蕁麻疹、紅斑，

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶一過性增高當(dāng)前75頁，總共105頁。【藥物相互作用】

1.非諾貝特與華法令合用，華法令的劑量宜減少1/3，且應(yīng)根據(jù)凝血酶原時(shí)間調(diào)整劑量，這一過程應(yīng)堅(jiān)持到停用非諾貝特8天后。非諾貝特不宜與哌克昔林(抗心絞痛藥)合用，因可能導(dǎo)致急性肝臟毒性。3.與口服降糖藥合用也需慎重。非諾貝特與環(huán)孢霉素合用可能會(huì)引起腎臟毒性。當(dāng)前76頁，總共105頁。其他：非調(diào)脂作用升高高密度脂蛋白膽固醇和促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)減少中性脂質(zhì)在VLDL和HDL之間的交換促進(jìn)肝臟攝取脂肪酸和抑制肝臟合成甘油三酯干擾c-Jun氨基末端區(qū)域，抑制炎癥反應(yīng)降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)抑制血小板聚集提高纖溶酶活性當(dāng)前77頁，總共105頁。1、作用機(jī)制：考來烯胺（Cholestyramine）考來替泊（colestipol）2、主要藥物：阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)使LDLR合成增加，LDL減少，降低血漿中TC，增加HDL膽汁酸螯合劑類當(dāng)前78頁，總共105頁。膽固醇三酰甘油膽汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰輔酶Aβ-羥β-甲戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶甲羥戊酸丙二酰輔酶AACCFattyacylCoA?；视娃D(zhuǎn)移酶氧化脂肪細(xì)胞ASoxLDL膽汁酸螯合劑作用機(jī)制（CM）當(dāng)前79頁，總共105頁。考來烯胺

(Cholestyramine,消膽胺）【藥理作用】

為苯乙烯型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，在腸道內(nèi)不被吸收?！咀饔脵C(jī)制】

在腸道內(nèi)通過離子交換，與膽汁酸牢固結(jié)合成膽汁酸螯合物

①阻斷了膽汁酸的腸肝循環(huán),減少膽汁酸吸收;②促進(jìn)膽汁酸從糞便排出，加速肝內(nèi)總膽固醇下降；③繼發(fā)性降低血漿LDL，（肝細(xì)胞通過反饋性上調(diào)機(jī)制，增加細(xì)胞膜LDL受體）④減少飲食中膽固醇從腸道吸收，因在膽固醇的吸收過程中需膽酸起乳化作用；當(dāng)前80頁，總共105頁。當(dāng)前81頁，總共105頁。⑴TC和LDL-C升高為主的家族性高膽固醇血癥⑵

原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型高脂血癥）?！九R床應(yīng)用】【藥物相互作用】⑴與普羅布考合用有協(xié)同總膽固醇和LDL-C水平的作用,并可減輕便秘和腹瀉等不良反應(yīng)；⑵與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合用可治療嚴(yán)重高膽固醇血癥，⑶與纖維酸類或煙酸類藥物合用，可增加治療混合性高脂血癥的療效。當(dāng)前82頁，總共105頁?！静涣挤磻?yīng)】⑴便秘⑵樹脂含異味⑶干擾脂肪的吸收引起消化道不良反應(yīng)⑷引起脂肪瀉，影響脂溶性維生素如A、D、K和Mg2+、鐵、鋅以及葉酸的吸收⑸長(zhǎng)期用藥有增加出血的傾向⑹干擾鈣和vitD的吸收引起骨質(zhì)疏松，治療期間應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充維生素和葉酸⑺樹脂可干擾多種藥物的吸收，特別是酸性藥物，如：纖維酸類藥物、左旋甲狀腺素、華法林、地高辛、葉酸、青霉素G、氫化可的松、鐵、撲熱息痛、噻嗪類、心得安、甲氨蝶呤、保泰松、萬古霉素、巴比妥類鹽、環(huán)胞多肽等。因此，其他藥物應(yīng)該在服用樹脂類藥物前1小時(shí)或后3-4小時(shí)服用。當(dāng)前83頁，總共105頁。1、作用機(jī)制：煙酸（Nicotinicacid）阿昔莫司（Acipimox）52、主要藥物：抑制脂肪細(xì)胞脂解，降低血漿TG、VLDL、LDL煙酸類當(dāng)前84頁，總共105頁。煙酸Nicotinicacid(屬于B族

維生素)55年發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VLDL，升高HDL

降脂作用與其維生素作用無關(guān)羧基不良反應(yīng)較多，常用其衍生物（前藥）當(dāng)前85頁，總共105頁。煙酸衍生物煙醇Nicotinylalcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯類前藥）當(dāng)前86頁，總共105頁。膽固醇三酰甘油膽汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰輔酶Aβ-羥β-甲戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶甲羥戊酸丙二酰輔酶AACCFattyacylCoA?；视娃D(zhuǎn)移酶氧化脂肪細(xì)胞ASoxLDL煙酸類作用機(jī)制（CM）當(dāng)前87頁，總共105頁?！舅幚碜饔谩?.↑脂蛋白脂肪酶活性，↑TG、VLDL水解；2.降低甘油三酯脂酶的活性，抑制脂肪細(xì)胞脂解作用，引起血漿游離脂肪酸水平急劇降低，3.煙酸在CoA的作用下可與甘氨酸合成煙尿酸,從而競(jìng)爭(zhēng)性阻礙肝細(xì)胞利用CoA合成膽固醇。4.可能抑制肝臟對(duì)HDL的Apo-AI的降解，但不抑制對(duì)CE的攝取，從而在一定程度上升高HDL。當(dāng)前88頁，總共105頁?！倔w內(nèi)過程】⑴口服100％吸收，30-60min后血濃度達(dá)峰值，t1/2為

20-45min。⑵在治療劑量時(shí)主要以原形藥從尿排出;【臨床應(yīng)用】⑴所有高脂蛋白血癥均有效(I型無效）,可作為一線治療藥。⑵能有效降低TC、TG、LDL-C水平，明顯升高HDL-C水平。⑶能降低所有致AS性質(zhì)的脂蛋白。已經(jīng)證明長(zhǎng)期應(yīng)用煙酸或煙酸加膽汁酸螯合劑有穩(wěn)定和消退AS斑塊的作用，可降低CHD事件發(fā)生率和總病死率。當(dāng)前89頁，總共105頁。⑴擴(kuò)張血管：表現(xiàn)為面紅，皮膚瘙癢，可能與促進(jìn)PG分泌有關(guān)，與食物同服或服前30min服用消炎痛和阿司匹林可緩解。⑵胃腸道不適癥狀如惡心、脹氣并刺激胃酸增多，加重消化性潰瘍(可能與增加組胺釋放有關(guān))。⑶偶有較嚴(yán)重的反應(yīng)為肝功能損害,（緩釋劑多見,>3g），治療開始前，應(yīng)作肝功能檢查，治療1年，每6～8周應(yīng)作血清轉(zhuǎn)氨酶1次⑷血尿酸增高，使原有痛風(fēng)患者突然發(fā)作，也會(huì)使糖尿病惡化。因此，患有痛風(fēng)和潰瘍病、II型糖尿病者相對(duì)禁用，腎功能不全者慎用?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

⑴煙酸與纖維酸類藥物或樹脂類藥物合用可使療效增加；⑵與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，有2％發(fā)生肌炎反應(yīng)，有潛在引起橫紋肌溶解的危險(xiǎn)，故必須十分小心用藥?！静涣挤磻?yīng)】當(dāng)前90頁，總共105頁。1、作用機(jī)制：普羅布考（probucol）9維生素E（vitamineE）2、主要藥物：↓TC、LDL-C和HDL-C↓LDL氧化抗氧化劑當(dāng)前91頁，總共105頁。膽固醇三酰甘油膽汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰輔酶Aβ-羥β-甲戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶甲羥戊酸丙二酰輔酶AACCFattyacylCoA?；视娃D(zhuǎn)移酶氧化脂肪細(xì)胞ASoxLDL抗氧化劑作用機(jī)制（CM）當(dāng)前92頁，總共105頁。O2-O2-O2-酚羥基捕捉斷

鏈多不飽和脂肪酸氧化LDL表層普羅布考中酚羥基的抗氧化作用酚氧基O2-O’LearyVJetal.Atherosclerosis,1996;119:169-173當(dāng)前93頁，總共105頁?！舅幚頇C(jī)制】LDLLDL內(nèi)皮細(xì)胞管腔單核細(xì)胞巨