藥理學(xué)第3章胰島素

糖尿病（Diabetesmellitus）是由于遺傳或環(huán)境等因素引起的胰島素分泌相對或絕對不足或拮抗胰島素的胰高血糖素過多引起的代謝紊亂性的疾病。Ⅰ型－－胰島素依賴型糖尿病（IDDM)Ⅱ型－－非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM)

當(dāng)前1頁，總共42頁。當(dāng)前2頁，總共42頁。治療藥物胰島素口服降血糖藥當(dāng)前3頁，總共42頁。當(dāng)前4頁，總共42頁。第一節(jié)胰島素（Insulin;Ins）

當(dāng)前5頁，總共42頁。人胰島素結(jié)構(gòu)當(dāng)前6頁，總共42頁。豬胰島素結(jié)構(gòu)當(dāng)前7頁，總共42頁?！舅幚碜饔谩?、脂肪代謝：

促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，從而減少游離脂肪酸和酮體生成。抑制脂肪酶，使脂肪分解減慢，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞;增加脂肪合成酶活性，促進(jìn)脂肪合成及儲存。

當(dāng)前8頁，總共42頁。2、糖代謝：降低血糖可促進(jìn)細(xì)胞膜對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)；增加外周組織對糖的攝??；加速肝臟對葡萄糖的酵解和氧化；促進(jìn)糖原的合成和貯存，抑制糖原分解和異生。當(dāng)前9頁，總共42頁。3、蛋白質(zhì)代謝：增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。4、促進(jìn)K+內(nèi)流Ins可激活Na+-k+-ATP酶，促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，降低血鉀。5、長時間作用：當(dāng)前10頁，總共42頁?！咀饔脵C(jī)制】胰島素與InsR（膜受體）的α亞基結(jié)合后，迅速激活β亞基上的TPK，引起β亞基的自身磷酸化，產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)。

當(dāng)前11頁，總共42頁。

使葡萄糖或其他蛋白質(zhì)重新分布到細(xì)胞膜，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。從而產(chǎn)生降血糖的作用。當(dāng)前12頁，總共42頁。【體內(nèi)過程】

1.口服易被消化酶消化。皮下給藥吸收快,作用迅速（0.5-1h）,1-5h達(dá)高峰。為延長作用時間，可加入堿性蛋白和鋅制成中效和長效胰島素制劑。

2.肝腎中滅活，半衰期為5-6分鐘，但生物效應(yīng)可維持?jǐn)?shù)小時。

當(dāng)前13頁，總共42頁?！九R床用途】1、糖尿?。?）IDDM胰島素是唯一的治療藥物須終身服藥。（2）NIDDM經(jīng)飲食控制及口服降血糖藥無效者。當(dāng)前14頁，總共42頁。（3）糖尿病急性并發(fā)癥①糖尿病酮癥酸中毒給予足量的胰島素；糾正水電解質(zhì)紊亂；去除誘因。②非酮癥高血糖高滲性昏迷糾正高血糖、高滲狀態(tài)及酸中毒、不宜使用大量胰島素。當(dāng)前15頁，總共42頁。（4）糖尿病伴有合并癥糖尿病合并重度感染、高熱、妊娠創(chuàng)傷、手術(shù)等。2、高血鉀：GS+Ins3、細(xì)胞內(nèi)缺鉀（GIK）GS+Ins+Kcl可促進(jìn)血液中鉀進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)前16頁，總共42頁。單組分胰島素(McI)：為高純度胰島素。當(dāng)前17頁，總共42頁。【不良反應(yīng)】1、低血糖及低血糖休克：口服糖水；重者立即靜注50%GS搶救。2、過敏反應(yīng)：可用組胺受體阻斷劑處理；嚴(yán)重者用GCS。3、胰島素抵抗（insulinresistant）：急性抵抗性：應(yīng)激原因→血中抗胰島素物質(zhì)增多，或因酮癥酸中毒血中大量游離脂肪酸和酮體存在妨礙葡萄糖的攝取和利用。治療上主要是消除誘因，短期內(nèi)加大Ins的用量。當(dāng)前18頁，總共42頁。慢性抵抗性指每日應(yīng)用200u以上的胰島素而無并發(fā)癥。原因有三：①受體前異常：可能與體內(nèi)產(chǎn)生的Ins抗體有關(guān)，用免疫抑制劑控制癥狀；②受體水平變化：胰島素受體數(shù)目減少；③受體后異常：靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常.可換用高純度胰島素。4、局部反應(yīng)：注射部位出現(xiàn)炎癥，皮下硬結(jié)，皮下脂肪萎縮。當(dāng)前19頁，總共42頁。§第二節(jié)口服降血糖藥一、磺酰脲類二、促胰島素分泌藥三、雙胍類四、α-葡萄糖苷酶抑制劑五、胰島素增敏藥當(dāng)前20頁，總共42頁。氯磺丙脲

一：磺酰脲類甲苯磺丁脲格列苯脲（優(yōu)降糖）一代二代三代：格列齊特（達(dá)美康）、格列美脲格列吡嗪當(dāng)前21頁，總共42頁?！倔w內(nèi)過程】胃腸道內(nèi)吸收迅速而完全，血漿蛋白結(jié)合率高（99%）；第二代比第一代作用強(qiáng)100倍，排泄慢，每日給藥一次。肝臟代謝，腎臟排泄?；酋ｋ孱惪赏ㄟ^胎盤，刺激胎兒胰島素釋放，引起低血糖。當(dāng)前22頁，總共42頁。【藥理作用及機(jī)制】1、降血糖作用：特點(diǎn)：可降低正常人的血糖，對胰島功能尚存的病人有效。（1）刺激胰島?細(xì)胞分泌胰島素；（2）減少胰島素與血漿蛋白結(jié)合；減慢肝對胰島素的消除；（3）通過促進(jìn)生長抑素釋放，抑制胰高血糖素釋放。當(dāng)前23頁，總共42頁。β細(xì)胞膜磺酰脲類+-ATPCa2+K+膜電位↓胰島素當(dāng)前24頁，總共42頁。2、對水排泄的影響：格列本脲、氯磺丙脲能促進(jìn)ADH的分泌。3、對凝血功能的影響：第三代藥物能降低血小板粘附力，還可刺激纖溶酶原的生成，恢復(fù)纖溶活性。對預(yù)防或減輕糖尿病人微血管并發(fā)癥有一定作用。當(dāng)前25頁，總共42頁。【臨床用途】2型糖尿?。河糜谝葝u功能尚存且單用飲食控制無效的Ⅱ型糖尿?。荒虮腊Y：氯磺丙脲

當(dāng)前26頁，總共42頁?！静涣挤磻?yīng)】

1、胃腸道反應(yīng)：

2、過敏反應(yīng)：

3、肝損傷：4、持久的低血糖老人和肝腎功能不良DM者忌用。當(dāng)前27頁，總共42頁。二、促進(jìn)胰島素分泌藥

瑞格列奈是第一個餐時血糖調(diào)節(jié)藥，能夠促進(jìn)胰島素分泌作用機(jī)制是：藥物與胰島B細(xì)胞上的受體結(jié)合后，抑制鉀外流，致使細(xì)胞膜去極化，促進(jìn)電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣內(nèi)流。促進(jìn)儲存的胰島素釋放。當(dāng)前28頁，總共42頁。t1/2約為1h，多次餐前給藥用于2型糖尿病。當(dāng)前29頁，總共42頁。三、雙胍類常用藥物有：甲福明（二甲雙胍）、苯乙福明（苯乙雙胍）當(dāng)前30頁，總共42頁。【藥理作用】

特點(diǎn)：對正常人血糖無影響，而對胰島功能正常或喪失的糖尿病患者可明顯降低血糖。原理：促進(jìn)骨骼肌及周圍組織對葡萄糖的攝取利用；降低葡萄糖在腸內(nèi)的吸收，降低糖原的異生；抑制胰高血糖素釋放；阻礙食物的吸收。當(dāng)前31頁，總共42頁?！居猛尽?/p>

用于輕癥II型糖尿病，尤其是肥胖和單用飲食控制無效者（雙胍類藥物妨礙營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，病人用后往往體重降低）；

單用磺酰脲類不能控制血糖者，常與本類藥物合用。二甲雙胍還可降低低密度和極低密度脂蛋白水平，用來治療動脈粥樣硬化。當(dāng)前32頁，總共42頁?！静涣挤磻?yīng)】胃腸道反應(yīng)常見。危及生命的不良反應(yīng)為乳酸血癥。二甲雙胍發(fā)生率低，臨床應(yīng)用較廣。當(dāng)前33頁，總共42頁。

四、α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖平）為新型口服降血糖藥，降低餐后血糖明顯。【作用機(jī)制】雙糖多糖單糖GS葡萄糖苷酶吸收阿卡波糖（口服吸收少）當(dāng)前34頁，總共42頁。五、胰島素增敏藥代表藥物有：羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮（肝毒性大）、環(huán)格列酮等，是一類新型的胰島素增敏藥。當(dāng)前35頁，總共42頁。作用機(jī)制為過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPAR－γ)的高選擇性、強(qiáng)效激動劑。人類的PPAR受體存在于胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中。激活PPAR－γ核受體，可對參與葡萄糖生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用的胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控。PPAR－γ反應(yīng)基因也參與脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)。當(dāng)前36頁，總共42頁?！舅幚碜饔谩?、改善胰島素抵抗-增加肌肉及脂肪組織對insulin的敏感性，降低肌肉、骨骼、肝臟的胰島素抵抗。當(dāng)前37頁，總共42頁。2、激活外周調(diào)節(jié)游離脂肪酸代謝的基因羅格列酮降低2型糖尿病患者的甘油三酯，顯著降低血漿中游離脂肪酸、甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白（HDL）水平。當(dāng)前38頁，總共42頁。特點(diǎn)：需要體內(nèi)胰島素的存在發(fā)揮作用