應(yīng)用蒙特卡洛模擬篩選頭孢他啶治療肺炎克雷伯菌感染的方案

應(yīng)用蒙特卡洛模擬篩選頭抱他啶治療肺炎克雷伯菌感染的方案胡秀萍;陳新貴;王小慶【摘要】ObjectiveTooptimizethedosageregimenofceftazidineresistancetoinfectionofKP,basedonthetheoryofceftazidinePK/PD,andtoprovidereferenceforrationalusageofthedrug.MethodsAssumingthatmaximumbacteriostaticandbactericidalrateswereobtainedwhenthetimescalesoffreedrugconcentrationwerehigherthanMICby40%and70%,respectively,50000timesofsimulationwithMCSwerecarriedoutonthevariousdosageregimen,PTA,CFRandeachparametersensitivitywerecompared.ResultsWhenminimuminhibitoryconcentration(MIC)wasgreaterthan3.0,6.0and9.0mg-L-1,therewereeight,seven,sixkindsofdosageregimeninwhichPTAandCFRwerebothgreaterthan90%.In8kindsofdosageregimenbacteriostaticCFRwasgreaterthan90%.MICandhalf-lifearemaininfluencefactorsinthesimulation.ConclusionsWhenMICisgreaterthan3.0,6.0and9.0mg-L-1,1.0gq24h,1.0and2.0gq24h,1.0~3.0gq24hdosageregimenareleftout.%目的依據(jù)頭孢他啶藥代藥動(dòng)學(xué)理論，篩選頭孢他啶抗肺炎克雷伯桿菌(KP)感染的給藥方案，為臨床合理用藥提供參考.方法設(shè)定游離藥物濃度超過最小抑菌濃度(MIC)的時(shí)間比例超過40%和70%可分別獲得最大抑菌和殺菌速率，應(yīng)用蒙特卡洛模擬對(duì)各種給藥方案進(jìn)行50000次模擬，比較目標(biāo)獲得概率(PTA)、累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)和各參數(shù)敏感性.結(jié)果MIC大于3.0、6.0、9.0mg-L-1時(shí),PTA和CFR均大于90%的給藥方案分別有8、7、6種;CFR均大于90%的給藥方案有8種;MIC和半衰期是模擬預(yù)測中的主要影響因素.結(jié)論MIC>3.0mg-L-1,剔除1.0g每24小時(shí)給藥方案,MIC>6.0mg-L-1時(shí)剔除1.0g和2.0g每24小時(shí)兩種給藥方案,MIC>9.0mg-L-1時(shí)剔除1.0g、2.0g和3.0g每24小時(shí)三種給藥方案.【期刊名稱】《安徽醫(yī)藥》【年(卷)，期】2017(021)003【總頁數(shù)】4頁(P550-553)【關(guān)鍵詞】頭孢他啶;計(jì)算機(jī)模擬;藥代動(dòng)力學(xué)【作者】胡秀萍;陳新貴;王小慶【作者單位】滁州市第一人民醫(yī)院藥劑科，安徽滁州239000;滁州市第一人民醫(yī)院藥劑科，安徽滁州I239000;滁州市第一人民醫(yī)院藥劑科，安徽滁州I239000【正文語種】中文肺炎克雷伯桿菌(KP)是導(dǎo)致社區(qū)獲得性感染和院內(nèi)感染的常見病原菌之一，常存在于人體上呼吸道和腸道，是一種機(jī)會(huì)致病菌，成為對(duì)人致病性較強(qiáng)的重要條件致病菌和醫(yī)源性感染菌，呈全球性流行趨勢。臨床上KP感染病人給藥方案主要來自臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識(shí)，缺少統(tǒng)計(jì)學(xué)等客觀評(píng)價(jià)。美國FDA提倡計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)預(yù)測不同給藥方案的療效，為臨床制定方案提供客觀依據(jù)。本研究擬應(yīng)用蒙特卡羅模擬法(MonteCarlosimulation,MCS)，根據(jù)藥物PK/PD(Pharmacokinetics,PK;Pharmacodynamics,PD)的模型、體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)、給藥劑量和給藥間隔等數(shù)值，通過計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行綜合模擬，比較頭孢他啶各種方案治療KP感染的達(dá)標(biāo)率，為預(yù)測、篩選和評(píng)價(jià)治療方案提供客觀依據(jù)。1.1給藥方案設(shè)計(jì)頭孢他啶按照某三甲醫(yī)院常用給藥方案和說明書設(shè)計(jì)，見表1。為便于比較常用給藥方案，日劑量按1.0~3.0g給藥，同一日劑量，單次給藥劑量和給藥間隔時(shí)間不同，共9種給藥方案。1.2最小抑菌濃度(MIC)MIC來源于某三甲醫(yī)院微生物室，KP藥敏試驗(yàn)采用K-B紙片擴(kuò)散法進(jìn)行，結(jié)果根據(jù)CLSI2012年度標(biāo)準(zhǔn)判斷[1]，檢測出的頭孢他啶敏感或中介MIC范圍在1~16mg-L-1之間，>16mg-L-1判定為耐藥。1.3研究方法頭孢他啶屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，其殺菌速率與游離藥物濃度超過MIC的時(shí)間(ft>MIC)密切相關(guān)[2],此類藥物給藥目標(biāo)是盡量延長藥物濃度超過MIC的時(shí)間，設(shè)定%ft>MIC(濃度超過MIC的時(shí)間占給藥間隔的百分率)抑菌和殺菌靶值分別40%和70%,70%以上可獲得最大殺菌速率[3]。頭孢他啶按一室模型和時(shí)間依賴性的PK/PD指數(shù)%ft>MIC計(jì)算公式如下[4]:%ft>MIC=ln(DosexfxVd-1xMIC-1)xt1/2x0.693-1xr-1x100%公式中，In是自然對(duì)數(shù)；Dose是單次給藥劑量；f為游離藥物分?jǐn)?shù)，等于1-蛋白結(jié)合率(Proteinbindingrates,PBs參考范圍10%~17%)[5];Vd是表觀分布容積(參考范圍13.72±3.12)L[5];t1/2是半衰期(參考范圍1.69±0.12)h[5];r是給藥間隔。本研究用水晶球軟件(CrystalBallSoftware32-bit)，采用蒙特卡羅模擬法，假設(shè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)服從正態(tài)分布，MIC服從自定義分布，f服從均勻分布[4],設(shè)定模擬50000次，預(yù)測特定MIC的目標(biāo)獲得概率(probabilityoftargetattainment,PTA)或?qū)IC群體達(dá)到某一目標(biāo)累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(cumulativefractionofreponse,CFR),通過比對(duì)PTA和CFR的大小，能達(dá)到最高的PTA或CFR(>90%)的給藥方案可能是抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療的合理選擇[4]，因?yàn)樗峁┳畲罂赡艿臍⒕俾省?.1不同給藥方案的CFR按照表1給藥方案，模擬出表2結(jié)果，抑菌和殺菌CFR超過90%的給藥方案分別有8和6種，1天1次給藥，殺菌CFR均不超過90%,1天1次給藥1.0g，抑菌和殺菌均不超過90%。2.2日劑量相同的不同給藥方案CFR對(duì)比圖1~3顯示，日劑量相同，減少單次劑量，增加給藥頻次，CFR增大；縱觀圖1~3，單次給藥劑量相同，給藥間隔時(shí)間越短，CFR越大。2.31天1次給藥方案對(duì)特定MIC的PTA對(duì)比表1結(jié)果表明，3種方案抑菌和殺菌CFR<90%。對(duì)特定MIC的PTA進(jìn)一步比較，3種方案抑菌PTA>90%，殺菌PTA隨MIC增大而減少，隨給藥劑量增大而增大，見表3。MIC>3.0mg-L-1時(shí)，1.0g每24小時(shí)殺菌PTA<90%;MIC>6.0mg-L-1時(shí)，2.0g每24小時(shí)殺菌PTA<90%;MIC>9.0mg-L-1時(shí)，3.0g每24小時(shí)殺菌PTA<90%°MIC>9.0mg-L-1時(shí)，3種方案殺菌PTA均小于90%。2.4公式模型參數(shù)敏感性分析模型中涉及參數(shù)敏感性分析見表4,%ft>MIC影響因素有MIC、Vd、PBs和半衰期，MIC和半衰期影響影響最大；MIC和Vd造成負(fù)相影響，半衰期和PBs造成正相影響。目前我國CHINET最新公布的數(shù)據(jù)表明對(duì)碳青霉烯類耐藥的KP所占比例有上升趨勢［6］。優(yōu)化合理的優(yōu)化合理的抗菌藥物給藥方案可以改善致病的微生物學(xué)結(jié)局和防止細(xì)菌耐藥［7］,降低病死率，同時(shí)減少不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。3.1給藥方案評(píng)價(jià)與篩選本研究通過計(jì)算機(jī)對(duì)頭孢他啶不同給藥方案的模擬，一日多次給藥方案抑菌和殺菌CFR均大于90%;但1天1次給藥方案中除1.0g每24小時(shí)外，抑菌CFR均大于90%，但殺菌CFR均小于90%，進(jìn)一步對(duì)比，發(fā)現(xiàn)1天1次給藥方案在MIC等于1~16mg-L-1時(shí)，3種給藥方案的抑菌目標(biāo)獲得率均小于90%，殺菌目標(biāo)獲得率隨MIC增大而逐漸減小，1.0g每24小時(shí)、2.0g每24小時(shí)和3.0g每24小時(shí)分別在MIC大于3.0、6.0和9.0mg-L-1時(shí)，殺菌目標(biāo)獲得率開始小于90%。某三甲醫(yī)院頭孢他啶1天1次給藥方案使用較常見，該藥屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，其殺菌速率與游離藥物濃度超過MIC的時(shí)間，通過模擬結(jié)果可以為臨床藥師向醫(yī)師推薦給藥方案的客觀依據(jù)，可以排除不合理給藥方案。該方法利用藥物的PK/PD值來自健康人群，通過模擬計(jì)算，確定CFR和PTA均大于90%的給藥方案，是理論上的達(dá)標(biāo)值，針對(duì)具體的病人，還需要結(jié)合感染部位、嚴(yán)重程度、病人肝腎功能狀況、體重和年齡、藥物能達(dá)到感染組織中的濃度等多種因素，必要時(shí)還可以聯(lián)合用藥，對(duì)于產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌感染可以用頭孢他啶和阿米卡星［8］。3.2公式模型的參數(shù)影響PK參數(shù)決定抗菌藥物能否在感染部位達(dá)到有效濃度，PD參數(shù)體現(xiàn)了藥物對(duì)感染菌的敏感性，通過藥物體內(nèi)外過程結(jié)合起來，預(yù)測臨床療效，使臨床用藥更加科學(xué)合理［9-10］。模型中的參數(shù)使用的是正常人PK/PD值，理想的公式模型應(yīng)考慮到病人群體的參數(shù)和個(gè)體差異。3.3關(guān)于蒙特卡羅模擬蒙特卡羅模擬已廣泛地用于指導(dǎo)國外臨床抗菌藥物使用，其可行性已被證實(shí)［11］，蒙特卡羅模擬將50000個(gè)病人”的臨床試驗(yàn)變成現(xiàn)實(shí)，節(jié)省人力物力，易操作、速度快，為臨床指導(dǎo)用藥提供客觀依據(jù)，可以幫助不同國家、不同地區(qū)和不同醫(yī)院臨床醫(yī)師和藥師選擇合適的抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療方案，亟待大力推廣。本研究僅做了頭孢他啶常規(guī)靜脈注射給藥方案的模擬，還可以對(duì)其它抗菌藥物模擬，以此為醫(yī)師篩選方案的依據(jù)，藥師也可以此評(píng)價(jià)抗菌藥物是否合理的客觀依據(jù)，共同為病人選擇更加安全、有效、合理、經(jīng)濟(jì)的給藥方案?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】孫長貴，成軍，楊燕.2012年CLSIM100-S22文件主要更新內(nèi)容的解讀[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012,35(8):676-678.JACOBSMR.Optimizationofantimicrobialtherapyusingpharmacokoineticandpharmacodynamicparameters[J].ClinMicrobiolInfect,2001,7(11):589-596.PMID:11737083.KUTIJL,NIGHTINGABLECH,NICOLAUDP.OpitimizingpharmacodynamictargetattainmentusingtheMYSTICantibiogram:datacollectedinNorthAmericain2002[J].AntimicrobAgentsChemother,2004,48(7):2464-2470.MOUTONJW,DUDLEYMN,CARSO,etal.Standardizationofpharmacokoinetic/pharmacodynamic(PK/PD)terminologyforantiinfectivedrugs:anupdate[J].AntimicrobChemother,2005,55(3):601-607.張石革，孫定人.新藥臨床藥理與應(yīng)用手冊[M].2版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007:607-609.李光輝，朱德妹，汪復(fù)，等.2012年中國WHINET血培養(yǎng)臨床分離菌的分布及耐藥性[J].中國感染與化療雜志，2014,14(6):474-481.于廣華，陳國忠，高璀鄉(xiāng)，等.蒙特卡洛模擬評(píng)價(jià)革蘭陰性菌感染的6-內(nèi)酰胺給藥方案[J].計(jì)算機(jī)與應(yīng)用化學(xué)，2010,27(11):1553-1556.DOI:10.3969/j.issn.1001-4160.2010.11.022.代冬梅，古利明，許汪斌，等.肺炎克雷伯菌肝膿腫侵襲性綜合征3例報(bào)道[J].安徽醫(yī)藥，2015,19(9):1178-1180.DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.09.046.劉長文.蒙特卡羅模擬：抗生素耐藥時(shí)代抗菌治療的選擇[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2013,11(5)