圍術(shù)期出血管理與蛇毒血凝酶的臨床應(yīng)用

圍術(shù)期出血管理與

蛇毒血凝酶的臨床應(yīng)用2015-12-28當前1頁，總共69頁。出血是外科手術(shù)中的危險因素有效的止血保證術(shù)中視野清晰防止重要組織損傷縮短手術(shù)時間減少感染發(fā)生減少異體輸血帶來的安全隱患減少術(shù)中的輸血量當前2頁，總共69頁?？刂菩越祲鹤泽w輸血急性血液稀釋血細胞回收止血藥

術(shù)中血液保護常用方法出血是外科手術(shù)中的危險因素當前3頁，總共69頁。術(shù)前評估：系統(tǒng)評估、預防術(shù)中防止：徹底有效止血術(shù)后觀察：嚴密觀察、及時處理圍手術(shù)期出血管理當前4頁，總共69頁。止血其他止血手段：

止血器械、止血材料的應(yīng)用等.全身性止血藥：通過加強正常止血機制中的相關(guān)因素來達到此目的.生理性止血：收縮血管，血小板參與，啟動機體凝血系統(tǒng)出血當前5頁，總共69頁。生理性止血過程示意圖當前6頁，總共69頁。

雖然人體內(nèi)存在生理性止血機制，但對于某些重大手術(shù)或特殊部位的手術(shù)，存在不易結(jié)扎的大面積滲血問題，此時有必要使用止血藥干預：全身性止血藥在手術(shù)中的應(yīng)用當前7頁，總共69頁。

藥物止血是臨床常用的止血手段。目前止血藥品種較多，在許多臨床科室均有廣泛應(yīng)用，但有些止血藥可因不合理使用而造成血栓形成或DIC狀態(tài)。合理使用止血藥當前8頁，總共69頁。臨床醫(yī)生關(guān)注的問題1、效果：止血效果如何；2、副作用：是否增加血栓形成；3、

適用性：過敏風險非常??；4、復雜情況的處理：和肝素合用的問題。當前9頁，總共69頁。作用于凝固過程促纖維蛋白生成蛇毒血凝酶影響凝血因子

VK1、VK3、VK4

去氨加壓素抗纖溶劑收縮血管，管腔變窄，出血減少卡巴克絡(luò)作用于血管作用于血小板血小板活化并凝聚，在破損處機械性堵塞蘇靈常用的止血藥當前10頁，總共69頁。止血藥物分類概覽當前11頁，總共69頁。單組份血凝酶氨甲環(huán)酸去氨加壓素抑肽酶多組份血凝酶外源性止血內(nèi)源性止血共同途徑*需要Vk參與外源性補充VIII主要作用于血液凝固過程的止血藥當前12頁，總共69頁。蛇毒血凝酶在中國的發(fā)展當前13頁，總共69頁。血凝酶蛇毒來源和組份對比當前14頁，總共69頁。HPLC呈單一對稱峰是單組份的血凝酶類止血藥氨基酸252個A亞基氨基酸序列(129個)

B亞基氨基酸序列(123個)純度高達99%以上；蘇靈由2個亞基通過二硫鍵連接而成分子量29500Da；唯一一個單組份的蛇毒血凝酶類止血藥當前15頁，總共69頁。A鏈B鏈空間結(jié)構(gòu)明確當前16頁，總共69頁。人纖維蛋白原結(jié)構(gòu)當前17頁，總共69頁。AαBβγAαBβγ凝血酶A肽B肽αβγαβγαBβγαBβ

γ纖維蛋白原(可溶性)纖維蛋白單體I(可溶性）纖維蛋白單體II(可溶性)纖維蛋白聚合(可溶性)纖維蛋白交聯(lián)(不溶性)去A肽聚合交聯(lián)去B肽XIIIa凝血蘇靈去A肽纖維蛋白原水解成纖維蛋白的過程當前18頁，總共69頁。蘇靈(SL)對人FⅩⅢ→FⅩⅢa含量的影響Fib溶液包被酶標板，封閉后加入5mM5-(Biotinamido)Pentylamine、FXIII、SL、人凝血酶，50mMCaCl2，37℃孵育不同時間后，EDTA終止反應(yīng)，洗滌后加入Avidin-HRP（1:10000），37℃孵育一定時間洗滌后加顯色底物顯色，酶標儀測450nm處OD值；根據(jù)標準曲線計算各樣品中產(chǎn)生的FXIIIa濃度。不激活FⅩⅢ當前19頁，總共69頁。單一靶點，不含F(xiàn)XA，不增加血栓風險FXA當前20頁，總共69頁。蘇靈(SL)對神經(jīng)外科和脊柱外科手術(shù)病人24h后纖維蛋白原含量的影響252例（其中安慰劑對照組84例，SL組168例）神經(jīng)外科和脊柱外科手術(shù)病人手術(shù)前20min靜脈注射SL2U，給藥前和給藥后24h各采血1次測纖維蛋白原含量蘇靈(Saculin)對正常兔血漿纖維蛋白原含量的影響18只新西蘭兔分為對照組、蘇靈0.1U/kg組及巴曲酶0.5BU/kg組（按臨床常用劑量換算）。耳中動脈植入留置針，抽取給藥前、耳緣靜脈單次給藥后0.5、1、2、4、6、12h全血1ml，枸鹽酸鈉抗凝，3000轉(zhuǎn)/min離心15分鐘制備血漿，測定血漿中FIB含量，計算FIB降低百分率（與各自給藥前比較）。動物12h內(nèi)禁食禁水。對纖維蛋白原含量的影響當前21頁，總共69頁。蘇靈：止血血凝酶可以降解纖維蛋白原，使其脫A肽生成纖維蛋白Ⅰ單體和其多聚體，完成纖維蛋白原的第一步水解不活化凝血因子ⅩⅢ，不會造成正常血管內(nèi)凝血（DIC）

作用機理凝血因子ⅩⅢ低分子量肝素:抗凝LMWH選擇性抑制凝血因子Ⅹa活性，對凝血酶（II)及其他凝血因子影響不大，因此，大大降低了血栓形成的風險。肝素與蘇靈當前22頁，總共69頁。單一組分，空間結(jié)構(gòu)明確;單一靶點，不激活FXIII，不含F(xiàn)XA,不引起內(nèi)源性凝血，降低血栓形成風險；與肝素（低分子肝素）的臨床使用不沖突；不降低血漿纖維蛋白（原）含量。蘇靈特點：當前23頁，總共69頁。蘇靈能明顯縮短手術(shù)切口出血時間明顯減少手術(shù)切口出血量及單位面積出血量I期臨床II期臨床III期臨床IV期臨床臨床前研究急性毒性、長期毒性試驗致畸、致突變試驗生殖毒性和圍產(chǎn)期毒性試驗動物藥代試驗尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用機制的研究單劑靜注尖吻蝮蛇血凝酶在中國健康志愿者的藥代動力學靜脈注射尖吻蝮蛇血凝酶I期臨床耐受性研究注射用尖吻蝮蛇凝血酶II期臨床應(yīng)用研究尖吻蝮蛇血凝酶對腹部手術(shù)切口止血作用的有效性和安全性研究尖吻蝮蛇血凝酶對腹部手術(shù)止血作用和凝血功能影響及其安全性的多中心臨床研究已經(jīng)完成蘇靈臨床前及I、II、III期臨床研究證明蘇靈具有良好的安全性和顯著的止血效果當前24頁，總共69頁。適應(yīng)癥修訂修改前輔助用于外科手術(shù)淺表面創(chuàng)面滲血的止血，是否使用需要根據(jù)外科醫(yī)生對傷口出血情況的判斷。本品用于內(nèi)科出血和其他外科手術(shù)中臟器出血的安全有效性尚有待驗證。本品臨床試驗為在腹壁切口滲血創(chuàng)面進行了止血療效觀察。其給藥方法為術(shù)前15-20分鐘單次靜脈注射給藥。修改后用于外科手術(shù)淺表創(chuàng)面滲血的止血，是否使用需要根據(jù)外科醫(yī)生對傷口出血情況的判斷。當前25頁，總共69頁。用法用量修改前本品為單次靜脈注射給藥。每次2單位(2瓶)，每瓶用1毫升注射用水溶解，靜脈注射。用于手術(shù)預防性止血，術(shù)前15～20分鐘給藥。本品為蛋白類物質(zhì)，沒有進行過重復給藥的安全有效性研究。修改后本品為單次靜脈注射給藥。每次2單位（2瓶），每瓶用1ml注射用水溶解，緩慢靜脈注射，注射時間不少于1分鐘。用于手術(shù)預防性止血，術(shù)前15-20分鐘給藥。當前26頁，總共69頁。27當前27頁，總共69頁。注意事項修改前6．本品為蛋白類物質(zhì)，沒有進行過重復給藥安全有效性研究，請勿重復給藥。修改后6.本品為蛋白類物質(zhì)，不能排除重復給藥誘導產(chǎn)生抗體的可能性。上市后的Ⅳ期臨床試驗中，部分患者有重復用藥的經(jīng)驗，參見【臨床試驗】。當前28頁，總共69頁。老年人用藥修改前老年患者用藥的安全有效性尚未確立。修改后請遵醫(yī)囑用藥60歲以上老年受試者409例；平均每例用藥總量6.08單位，手術(shù)患者術(shù)中給藥1-3次；平均用藥2.73天，有90%以上的患者術(shù)后連續(xù)用藥1-4天。研究中未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)（血栓，凝血功能等）當前29頁，總共69頁。409例老年人用藥安全性資料來自蘇靈Ⅳ臨床研究1891例受試者其中409例60歲以上病例；404例為手術(shù)患者，5例為非手術(shù)患者；平均用藥量6U，術(shù)中給藥1-3次，連續(xù)用藥1-12天研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)未見凝血功能、肝腎功能異常改變，下肢靜脈血栓等。術(shù)中給藥1次2次3次例數(shù)2861099連續(xù)用藥1天2天3天4天5天6-12天例數(shù)15023891112412重復用藥當前30頁，總共69頁。臨床試驗資料Ⅱ期臨床試驗：劑量探索、止血療效Ⅲ期臨床試驗：療效確證，安全性Ⅳ期臨床試驗：大樣本驗證其療效和安全性修改前修改后：增加2412例Ⅳ期臨床試驗內(nèi)容，驗證了其止血療效顯著，且未見任何與蘇靈相關(guān)不良事件，血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、心電圖沒有明顯影響。當前31頁，總共69頁。增加Ⅳ期臨床主要內(nèi)容給藥方法，術(shù)前15-20min預防給藥，手術(shù)超過6小時術(shù)中追加、術(shù)后連續(xù)應(yīng)用減少切口引流量，靜脈+局部給藥；用藥頻次：按需求，1-3次/天，90%以上連續(xù)應(yīng)用1-4天，最長達12天；1863例手術(shù)患者，1855例（99.57%）未發(fā)生術(shù)后皮下血腫，1853例（99.46%）未因出血接受二次手術(shù)。當前32頁，總共69頁。婦產(chǎn)科用藥安全性資料隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的研究方法共入組269例宮頸錐切和陰道分娩患者試驗組134例（宮頸錐切68例；陰道分娩66例）；安慰劑組135例（宮頸錐切69例；陰道分娩66例）；蘇靈止血療效顯著優(yōu)于對照組研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)試驗組與安慰劑組的各項安全性指標治療前后均未發(fā)生異常變化。中位出血時間中位出血量產(chǎn)后2h出血量蘇靈組41.2秒14g41g對照組120.0秒27g86g兩組比較P＜0.01當前33頁，總共69頁。神經(jīng)外科用藥安全性資料隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的研究方法顱內(nèi)占位性病變切除術(shù)患者126例；試驗組84例，安慰劑組42例；術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后用藥全部患者術(shù)前和術(shù)后各給藥2單位，其中14例（試驗組10例，安慰劑組4例）手術(shù)時間超過6小時的患者在手術(shù)開始后第3.5小時追加給藥1單位。研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)實驗室指標結(jié)果顯示本品對各項安全性指標無明顯影響。重復用藥當前34頁，總共69頁。骨科用藥安全性資料隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的研究方法后路椎管減壓植骨融合內(nèi)固定術(shù)和后路椎管狹窄開窗減壓術(shù)患者126例；試驗組84例，安慰劑組42例；術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后用藥全部患者術(shù)前和術(shù)后各給藥2單位，其中10例（試驗組5例，安慰劑組5例）手術(shù)時間超過6小時的患者在手術(shù)開始后第3.5小時追加給藥1單位。骨科術(shù)后應(yīng)用安全性高研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，實驗室指標結(jié)果顯示本品對各項安全性指標無明顯影響。重復用藥當前35頁，總共69頁。蘇靈說明書修改小結(jié)1適應(yīng)癥清晰明確2術(shù)中、術(shù)后給藥，靜脈+局部給藥3重復用藥、連續(xù)用藥安全、有效性資料4特殊人群用藥安全性：老年人、婦產(chǎn)科、骨科等5大樣本循證醫(yī)學證據(jù)當前36頁，總共69頁。臨床路徑相關(guān)國家政策臨床路徑與合理用藥各醫(yī)院要在相關(guān)病種臨床路徑基礎(chǔ)上，依據(jù)《臨床診療指南》、《臨床技術(shù)操作規(guī)范》、《國家基本藥物目錄》和《中國國家處方集》等規(guī)范性文件，進一步細化各病種臨床路徑表單，優(yōu)化診療流程，明確治療藥物，限定耗材種類，確定入、出院標準。要定期對《指導意見》要求的效率指標、醫(yī)療質(zhì)量與安全指標、合理用藥指標、衛(wèi)生經(jīng)濟指標等相關(guān)指標進行分析、考核，綜合評價臨床路徑工作質(zhì)量，建立完善獎懲機制，科學引導醫(yī)務(wù)人員積極開展臨床路徑管理工作。當前37頁，總共69頁。臨床路徑釋義-腫瘤分冊1、胃癌根治術(shù)（P105）；2、胃癌聯(lián)合臟器切除術(shù)（P123）；3、肝門膽管癌手術(shù)（P327）；4、膀胱腫瘤手術(shù)（P144）；當前38頁，總共69頁。（1）蘇靈在胃癌根治術(shù)中臨床路徑釋義當前39頁，總共69頁。（2）蘇靈在胃癌聯(lián)合臟器切除術(shù)中臨床路徑釋義當前40頁，總共69頁。（3）蘇靈在肝門膽管癌中臨床路徑釋義當前41頁，總共69頁。（4）蘇靈在膀胱腫瘤中臨床路徑釋義當前42頁，總共69頁。臨床路徑釋義-神外分冊1、垂體腺瘤（P38）2、創(chuàng)傷性急性硬腦膜下血腫（P118）當前43頁，總共69頁。（1）蘇靈在錘體腺瘤手術(shù)中臨床路徑釋義當前44頁，總共69頁。（2）蘇靈在創(chuàng)傷性急性硬腦膜下血腫術(shù)中臨床路徑釋義當前45頁，總共69頁。臨床路徑釋義-普通外科分冊1、胃癌聯(lián)合臟器切除手術(shù)（上P23）；2、胃癌根治手術(shù)（上P42）；3、小腸間質(zhì)瘤（上P137）4、克羅恩病（上P167）；5、腸外瘺（上P183）；6、肛裂（上P320）；7、肛周膿腫（上P333）；8、血栓性外痔（上P346）；9、肝門膽管癌（中P24）；10、細菌性肝膿腫（中P40）；11、膽囊結(jié)石合并急性膽囊炎（中P78）12、慢性膽囊炎（中P96）；13、脾破裂（中P154）。注：其中1、2、9亦收錄在《臨床路徑釋義腫瘤分冊中》，不再贅述。當前46頁，總共69頁。（3）蘇靈在小腸間質(zhì)瘤手術(shù)中臨床路徑釋義當前47頁，總共69頁。（4）蘇靈在克羅恩病手術(shù)中臨床路徑釋義當前48頁，總共69頁。（5）蘇靈在腸外瘺術(shù)中臨床路徑釋義當前49頁，總共69頁。（6）蘇靈在肛裂手術(shù)中臨床路徑釋義當前50頁，總共69頁。（7）蘇靈在肛周膿腫手術(shù)中臨床路徑釋義當前51頁，總共69頁。（8）蘇靈在血栓性外痔手術(shù)中臨床路徑釋義當前52頁，總共69頁。（10）蘇靈在細菌性肝膿腫手術(shù)中臨床路徑釋義當前53頁，總共69頁。（11）蘇靈在膽囊結(jié)石合并急性膽囊炎手術(shù)中臨床路徑釋義當前54頁，總共69頁。（12）蘇靈在慢性膽囊炎手術(shù)中臨床路徑釋義當前55頁，總共69頁。（13）蘇靈在脾破裂手術(shù)中臨床路徑釋義當前56頁，總共69頁。臨床路徑釋義-骨科分冊1、尺橈骨干骨折（P168）2、青少年特發(fā)性脊柱