心血管系統(tǒng)藥物

第一節(jié)強心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物CardiacGlycosides,Antianginal,andAntiarrhythmicDrugs強心藥物(Cardiacagents)抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

抗心絞痛藥物(AntianginalDrugs)

當前1頁，總共63頁。強心藥物(Cardiacagents)強心藥（正性肌力藥,按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑)①抑制膜結合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的強心苷類；②β-受體激動作用的β-受體激動劑類；③激活腺苷環(huán)化酶，使cAMP的水平增高，從而促進鈣離子進入細胞膜，增強心肌收縮力的磷酸二酯酶抑制劑；④加強肌纖維絲對Ca＋的敏感性的鈣敏化藥。當前2頁，總共63頁。強心苷類紫花洋地黃強心苷類毛花洋地黃強心苷類毒毛旋花子強心苷類羊角拗強心苷類夾竹桃強心苷類鈴蘭強心苷類洋地黃毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、毛花苷C(LanatosideC)、毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)、鈴蘭毒苷(Convallatoxin)當前3頁，總共63頁。洋地黃毒苷(Digitoxin)

毛花苷C(LanatosideC)當前4頁，總共63頁。毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)

鈴蘭毒苷(Convallatoxin)當前5頁，總共63頁。強心苷的作用機理：心肌細胞漿內(nèi)Ca2+是觸發(fā)心肌興奮-收縮偶連聯(lián)的關鍵物質，胞漿內(nèi)游離Ca2+能和肌鈣蛋白(tropinin)結合，解除向肌球蛋白(tropomysin)對肌動蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，從而肌動蛋白在橫橋間滑動，把化學能轉化為機械能。

當前6頁，總共63頁。強心苷能升高胞漿內(nèi)Ca2+游離，其時相和動作電位改變與收縮張力提高平行。這種作用被認為與強心苷抑制細胞膜Na+-K+ATP酶有關，Na+-K+ATP酶又稱為鈉泵，對于維持細胞內(nèi)外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使3Na+個逆濃度梯度主動轉運出細胞外，2個K+主動轉運進入細胞內(nèi)。Na+-K+ATP酶受到抑制時，細胞內(nèi)Ca2+游離濃度升高，Na+/Ca2+交換加強，從而使進入細胞內(nèi)的Ca2+增多，細胞漿內(nèi)游離Ca2+的小量增多可觸發(fā)Ca2+從內(nèi)漿網(wǎng)釋放。所以強心苷藥物對Na+-K+ATP酶都有選擇性抑制作用。當前7頁，總共63頁。強心苷類藥物的結構特點

卡烯內(nèi)酯(Cardenolide)

蟾二烯羥酸內(nèi)酯(Bufadienolide)由苷元和糖兩部分組成環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合B-C為反式稠合分子的形狀是以U型為特征分子中位于C-10和C-13的兩個甲基與3位羥基均為β-構型3位羥基通常與糖相連接

當前8頁，總共63頁。強心苷的糖

β-D-葡萄糖β-D-洋地黃毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖基的作用具有強心作用，但它卻可以改變配糖基的作用，3位羥基上的糖越少其強心作用越強。糖苷基與配糖基相連的鍵為α-體或β-體對活性無影響。當前9頁，總共63頁。強心苷的結構與活性的關系研究

17-位的α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)對于的酶抑制是非常重要的飽和的內(nèi)酯環(huán)活性較低，但此內(nèi)酯環(huán)也可以被立體、電性與內(nèi)酯環(huán)相似的開鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高。2.強心苷分子的甾環(huán)部分對于其活性的貢獻也是必不可少的，單獨α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)是無強心作用的，特別甾核的四個環(huán)的結合方式，尤其是C-D環(huán)的順式是至關重要的。當前10頁，總共63頁。在甾核上的其他位置引入羥基，如在C1，C5，C11，12和C16等位置可以增加強心苷的極性，口服時其吸收率降低，因此強心作用持續(xù)較短。若當羥基酯化后，口服生效速度較快，蓄積時間長。但靜脈注射的強心作用較游離的羥基化合物弱。4.C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時則增強活性，若再進一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。若以氫置換19甲基，活性也顯著降低若將強心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴重的中樞毒副作用，因此苷元不能作為治療藥物。當前11頁，總共63頁。地高辛Digoxin化學名：(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)–O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羥基卡-20(22)烯內(nèi)酯(3β,5β,12β)-3-[(O-2,6-Dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-O-2,6-dideo-xy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide治療血藥濃度為0.5ng/ml~1.5ng/ml，而中毒血藥濃度為2ng/ml臨床上用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其對心房顫動及室上性心動過速

當前12頁，總共63頁。

β-受體激動劑類作用機理：心肌上的腎上腺素受體多為β1-受體，當興奮β1-受體時，可產(chǎn)生一個有效的心肌收縮作用，其機理在于能激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉化為cAMP，促進鈣離子進入心肌細胞膜，從而增強心肌收縮力。然而，大多數(shù)的腎上腺素激動劑由于可加速心率和產(chǎn)生血管收縮作用，限制了治療心衰的價值。腎上腺素多巴胺多巴酚丁胺(Dobutamine)當前13頁，總共63頁。異波帕胺(Ibopamine)地諾帕明(Denopamine)多培沙明(Dopexamine)布托巴胺(Butopamine)當前14頁，總共63頁。磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesterase,PDE)的作用靶點；為水解和滅活cAMP和cGMP，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)7種同工酶，其中PDE-Ⅲ型位于細胞膜，活性也高、選擇性強，為心肌細胞降解cAMP的主要亞型，抑制PDE-Ⅲ的活性，將明顯減少心肌細胞cAMP降解而提高AMP含量。氨力農(nóng)(Amirinone)

米力農(nóng)(Milrinone)當前15頁，總共63頁。依洛昔酮(Enoximone)匹羅昔酮(Piroximone)對心臟有正性肌力作用，對血管平滑肌和支氣管平滑肌有松弛作用，對血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，減輕前后負荷，緩解CHF癥狀。但氨力農(nóng)僅限于洋地黃等藥物治療無效的住院患者心衰時短期治療。限制其臨床應用的原因是副作用較多，主要為血小板下降，肝酶異常，心律失常及嚴重低血壓等當前16頁，總共63頁?？剐穆墒СＫ幬?AntiarrhythmicDrugs)

心律失常是心動規(guī)律和頻率異常，此時心房心室正常激活和運動順序發(fā)生障礙。心律失常分為心動過速和心動過緩型兩種

抗心律失常藥物的作用機理心臟電生理活動的正常節(jié)律受到很多因素的影響。起搏細胞功能失調(diào)或房室節(jié)傳導阻滯都可以引起心律失常。一些疾病如動脈粥樣硬化、甲狀腺機能亢進以及肺病都可能是誘發(fā)因素。心律失?？捎蓻_動形成障礙和沖動傳導障礙或二者兼有所引起。心肌細胞的靜息膜電位，膜內(nèi)負于膜外約-90mV，處于極化狀態(tài)。心肌細胞興奮是哦，發(fā)生除極和復極，形成動作電位。當前17頁，總共63頁。它分為5個時相，0相為除極，是Na+快速內(nèi)所致。1相為快速復極初期，由K+短暫外流所致。2相平臺期，緩慢復極，由Ca2+及少量Na+經(jīng)慢通道內(nèi)流與K+外流所致。3相為快速復極末期，由K+外流所致。0相至3相的時程合為稱為動作電位時間(actionpotentialduration,APD)。4相為靜息期，非自律細胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細胞則為自發(fā)性舒張期除極，是特殊Na+內(nèi)流當前18頁，總共63頁。所至，其通道在-50mV開始開放，它除極達到閾電位就重新激發(fā)動作電位。復極過程中膜電位恢復到-60mV~-50mV時，細胞才對刺激發(fā)生可發(fā)生擴布動作電位。從除極開始到這以前的一段時間即為有效不應期(effectiverefractoryperiod,ERP)，它反映快鈉通道恢復有效開放所需要的最短時間，其時間長短一般與AOD的長短變化相應，但程度可有所不同。一個APD中，ERP數(shù)值大，就意味著心肌不起反映的時間延長，不易發(fā)生快速性心律失常。

當前19頁，總共63頁。①降低自律性藥物抑制快反應細胞4相Na+內(nèi)流或抑制慢反應細胞4相Ca2+內(nèi)流就能降低自律性。藥物促使K＋外流，增大最大舒張電位，使其較遠離閾電位，也降低自律性。②減少后除極與觸發(fā)活動早后除極的發(fā)生與Ca2＋內(nèi)流增多有關，因此鈣拮抗劑藥物對之有效。遲后除極所致的觸發(fā)活動與細胞內(nèi)Ca2+過多和短暫Na+內(nèi)流有關，因此鈣拮抗劑藥物和鈉通道阻滯藥對之有效當前20頁，總共63頁。③改變膜反應性而改變傳導性增強膜反應性改善傳導或減弱膜反應性，而減弱傳導都能取消折返激動，前者因改善傳導而取消單向阻滯，因此，停止折返激動，某些促K+外流加大最大舒張電位的藥物如；苯妥英鈉有此作用；后者因減慢傳導而使單向傳導阻滯發(fā)展成雙向傳導阻滯，從而停止折返激動，某些抑制Na+內(nèi)流的藥如奎尼丁有此作用。④改變有效不應期及動作電位時程而減少折返當前21頁，總共63頁?？剐穆墒СＫ幍姆诸惙诸惖湫退幬镒饔肐A、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長動作電位時間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動作電位時間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對動作電位時間無影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長心肌動脈電位時程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內(nèi)流當前22頁，總共63頁。①IA類抗心律失常藥物

奎尼丁(Quinidine)治療陣發(fā)性心動過速、心房顫動和早搏的藥物化學名為(9S)-6’-甲氧基辛可寧-9-醇(9S)-6’-Methoxycinchonan-9-ol)?？岫〉睦砘再|；奎尼丁游離堿為白色無定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸鹽為白色針狀結晶見光變暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶劑中，其比旋度不同，[]25D+212°(95%乙醇)，[]25D+260°(HCl)其游離堿的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸鹽水溶液的pH6.0~6.8。奎尼丁分子中有兩個氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強?？芍瞥筛鞣N鹽類應用，常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等?？诜r這些鹽都有較好的吸收(大約95%)，由于硫酸鹽水溶性小，只適宜于制作片劑。而葡萄糖酸鹽則水溶性大、刺激性少適于制成注射液，但在臨床上奎尼丁的注射液使用較少。

當前23頁，總共63頁。

雙氫奎尼丁

當前24頁，總共63頁。藥物代謝奎尼丁主要發(fā)生在肝臟

2-羥基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物當前25頁，總共63頁?；瘜W名為4-氨基-N-[2-(二乙胺)乙基]苯甲酰胺鹽酸鹽。又名奴氟卡因胺。4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamidemonohydrochloride。普魯卡因胺Procainamide普魯卡因胺源于發(fā)現(xiàn)局麻藥物普魯卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普魯卡因的中樞毒性、作用時間短以及由于在體內(nèi)迅速的水解和酶解不能口服的缺點，限制其在此方面的臨床價值。因此將酯基以其電子等排體酰胺基置換得到了普魯卡因胺。它對血漿的酯酶和化學水解都比較穩(wěn)定，因此可以口服，生物利用度可達70~80%。

當前26頁，總共63頁。普魯卡因體內(nèi)代謝主要發(fā)生在肝臟，其產(chǎn)物為對氨基苯甲酸和有肝臟中的N-乙?；D移酶催化生成N-乙酰基普魯卡因胺，后者為活性代謝物，被稱為乙酰卡尼具有抗心律失?；钚?，屬于III類抗心律失常藥物。這種乙?；饔檬芑蛘{(diào)控，因此存在個體差異。普魯卡因用于治療陣發(fā)性心動過速、頻發(fā)早搏，心房顫動和心房撲動、快速型室性和房性心律失常。IB類抗心律失常藥物

主要有利多卡因(Lidocaine)、美西律(Meixletine)、妥卡胺(Tocainide)和苯妥英(Phenytoin)

當前27頁，總共63頁。IC類抗心律失常藥物

IC類抗心律失常藥物降低去極化最大速率，對動作電位時間無影響

醋酸氟卡尼FlecainideAcetate

化學名為(±)N-(2-哌啶基甲基)2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺((±)-N-(2-piperidinylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有兩種光學異構體，R型為左旋[α]26D-3.30°(甲醇)，mp.102~104℃，其鹽酸鹽[α]26D-20.0°，S型為右旋[α]26D26D+3.4°(甲醇)，mp.104~105℃，其鹽酸鹽[α]26D+20.0°。當前28頁，總共63頁。普羅帕酮(Propafenone)化學名為1-[2-[2-羥基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮1-[2-[2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxy]phenyl]-3-phenyl-1-propanone。普羅帕酮的作用特點：可抑制心肌Na+、K+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用，可降低快反應、慢反應動作點為O和4相除極速率，降低心房和心室的興奮性，降低自律性和抑制房室結的傳導性。由于結構中含有β-受體阻斷劑的結構片斷，所以有一定程度的β-阻滯活性并還具有鈣拮抗活性

因其具有兩個對映的旋光異構體(R)和(S)，在藥效和藥物代謝動力學方面存在明顯的立體選擇性差異，兩者均具有鈉通道阻滯作用，但(S)型異構體的β-受體阻斷作用是(R)型異構體的100倍，單次應用(S)型體和(R)型體時，(S)型異構體的代謝清除率大于(R)型異構體。但長期應用消旋體的制劑后，(S)型體的代謝清除率又小于(R)型體，當前29頁，總共63頁。在體內(nèi)的光學異構體的相互作用。(R)型異構體通過競爭CYP2D6減慢(S)型異構體的代謝，(S)型異構體在體內(nèi)的消除減少，而(R)型異構體的消除增大，(R)型異構體競爭性抑制(S)型異構體的體內(nèi)消除。兩異構體在體內(nèi)氧化過程均由細胞色素P450ⅡD6酶所介導，(R)型異構體與(S)型異構體均與細胞色素P450ⅡD6酶結合并發(fā)生相互抑制作用，但(R)型異構體對酶的親和力大于(S)型異構體，所以先于與酶的結合位點作用，其自身代謝有所加強，減少(S)型異構體與酶的結合機率，從而使(S)型異構體的消除減慢，血藥濃度增加?？诜胀耆?，肝內(nèi)迅速代謝，代謝產(chǎn)物為5-羥基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。普羅帕酮臨床上用于室性或室上性異位搏動和心動過速，預激綜合征等

當前30頁，總共63頁。普羅帕酮的合成

當前31頁，總共63頁。④鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑也被稱為Ⅲ類藥物，它可使APD延長效應，這主要取決于對各種鉀外流通道的抑制作用。這類藥物的作用原理是選擇作用于心肌延遲整流鉀通道，延長動作電位的時程，既二期(平臺)的延長鹽酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride化學名為(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽((2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-(2-(diethylamino)ethoxy)-3,5-diiodophenyl]methanonehydro-chloride)。當前32頁，總共63頁。天然產(chǎn)物凱林具有解痙和擴冠作用胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似藥理作用

主要作用是延長房室結、心房肌和心室肌的動作電位時間和有效不應期。胺碘酮還有抗顫動作用。對其它抗心律失常藥無效的頑固性陣發(fā)性心動過速常能奏效。

Ⅱ類β-受體阻斷劑和Ⅳ類鈣離子拮抗劑當前33頁，總共63頁。三、抗心絞痛藥物(AntianginalDrugs)心絞痛原因多為冠狀動脈粥樣硬化引起的心肌缺血的短暫發(fā)作。其病理生理基礎為氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等均可誘發(fā)心絞痛的發(fā)作治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧

抗心絞痛藥物分類：硝酸酯基亞硝酸酯類；鈣拮抗劑β受體阻斷劑及其他類型的抗心絞痛藥物

本類藥物都是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯

硝酸酯和亞硝酸酯類當前34頁，總共63頁。硝酸甘油亞硝酸異戊酯丁四硝酯戊四硝酯硝酸異山梨酯當前35頁，總共63頁。硝酸酯類藥物通過生物轉化形成一氧化氮(NO)，NO具有高度的脂溶性，能通過細胞膜，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)cGMP的含量增加，激動依賴性的蛋白激酶引起相應底物的磷酸化狀態(tài)的改變，結果導致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。由于肌凝蛋白輕鏈去磷酸化過程調(diào)控平滑肌細胞收縮狀態(tài)的維持，因此，松弛血管平滑肌?，F(xiàn)已證明，NO既為內(nèi)皮衍生的松馳因子(EDRF)在冠狀粥樣硬化以及急性缺血時，EDRF釋放減少，外源性硝酸酯可以補充內(nèi)源性NO的不足，這些非內(nèi)皮依賴性的NO供體，對冠狀動脈病變處于痙攣狀態(tài)血管的松馳作用遠遠強于對正常血管段的作用當前36頁，總共63頁。硝酸酯類藥物的起效時間、最大有效時間和作用時程的關系藥物起效時間(min)最大有效時間(min)作用時程(min)亞硝酸異戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸異山梨醇酯31560四硝酸赤蘚醇酯1532180硝酸異戊四醇酯2070330硝酸酯類藥物連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性。原因是“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關，給與硫化物還原劑能迅速反轉這一耐受現(xiàn)象。此類口服吸收較好，大經(jīng)肝臟首過效應后大部分已被代謝，因此血藥濃度極低。其藥物代謝動力學特點是吸收快，起效快。本類藥物在肝臟被谷胱甘肽、有機硝酸酯還原酶降解，脫去硝基成為硝酸鹽而失效，并與葡萄糖酸結合，經(jīng)腎排泄。主要為腎臟排泄，其次為膽汁排泄

當前37頁，總共63頁。硝酸異山梨酯IsosorbideDinitrate化學名為1，4，：3，6-二脫水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol2,5-dinitrate。又名硝異梨醇，消心痛。硝酸異山梨酯的結晶有穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩種

2-硝酸異山梨醇酯，半衰期為1.8~2h

5-硝酸異山梨醇酯，半衰期為5~7.6h

硝酸異山梨酯的合成當前38頁，總共63頁。5-單硝酸異山梨醇酯的合成

當前39頁，總共63頁。第二節(jié)抗高血壓藥物(AntihypertensiveAgents)高血壓是指動脈血壓升高超過正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過140/90mmHg為高血壓診斷標準。高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險因素，與冠心病和糖尿病關系密切。90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。常見伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動脈狹窄、嗜鉻細胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過應用抗高血壓藥物控制血壓，能大幅度減少腦卒中的危險性和高血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長高血壓患者的壽命?？垢哐獕核幬锇雌渥饔脵C理分類為：抗交感神經(jīng)藥物、血管擴張藥物、作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物、鈣離子通道拮抗劑、利尿藥等當前40頁，總共63頁。當前41頁，總共63頁。一、交感神經(jīng)藥物SympatholyticDrugs交感神經(jīng)藥物主要包括中樞作用的降壓藥物、神經(jīng)節(jié)的阻斷藥物、β-腎上腺素受體拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、混合α/β-腎上腺素受體拮抗劑及腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過血腦屏障，產(chǎn)生中等強度的降壓作用

鹽酸可樂定胍那芐胍法辛選擇性的激動延髓孤束核次級神經(jīng)元突觸后膜的α2-受體和延髓服外側核吻側端的I1-咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低從而導致血壓下降

當前42頁，總共63頁。鑒于發(fā)現(xiàn)鹽酸可樂定和其結構類似物所產(chǎn)生的中樞降壓作用為刺激α2-腎上腺素受體和I1-咪唑啉受體，導致了新一代中樞抗高血壓藥物的開發(fā)，既I1-咪唑啉受體拮抗劑的研究，莫索尼定(Mixonidine)和利美尼定(Rilmenidine)對I1-咪唑啉受體顯示出高度的親和性，而對α2-腎上腺素受體的親和性較弱，因此在產(chǎn)生抗高血壓作用時，幾乎沒有像鹽酸可樂定等激動α2-腎上腺素受體所產(chǎn)生那樣的鎮(zhèn)靜、心動過緩和精神抑郁副作用。莫索尼定利美尼定莫索尼定為鹽酸可樂定結構中的苯環(huán)置換為嘧啶環(huán)后的衍生物。莫索尼定降壓作用可靠，療效與鹽酸可樂定相當。利美尼定為噁唑類化合物，是咪唑經(jīng)生物電子等排置換后所得。對咪唑啉受體I亞型的親和力是a2-受體的2.5倍，不抑制心臟收縮，不改變腎功能，副作用較小。利美尼定的另一重要作用是減少鈉潴留當前43頁，總共63頁。2.作用于神經(jīng)末梢的藥物利舍平Reserpine化學名為11，17-二甲氧基-18-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯(11,17-Dimethoxy-18b-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy)-3b,20a-yohimban-16b-carobxylicacidmethylerter)。作用特點；利舍平抑制轉運Mg-ATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺進入神經(jīng)細胞內(nèi)囊束泡中儲存，使這些神經(jīng)遞質不能被重新吸收、儲存以備再次利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導致神經(jīng)末稍遞質耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張和引起血管舒張，因而表現(xiàn)出降壓作用。其降壓作用的特點是緩慢、溫和而持久。利舍平能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質去甲腎上腺素和5-羥色胺，也可以治療某些精神疾病。

當前44頁，總共63頁。利舍平的理化性質；略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。利舍平具有旋光性[]23D–118°(CHCl3);[]26D–164°(C=0.96吡啶中);[]26D–168°(C=0.624inDMF)，具有弱堿性，pKb6.6。mp.264~265℃。利血平C15,C20上的氫和C17上的甲氧基為α-構型。根據(jù)利舍平酸易形成γ-內(nèi)酯而不發(fā)生轉向的事實，證明C16和C18的取代基處于同邊為-β構型。在光和熱的影響下，利舍平的3β-H能發(fā)生差向異構化，生成無效的3-異利舍平(3-Isoreserpine)。當前45頁，總共63頁。本品及其水溶液都比較穩(wěn)定，最穩(wěn)定的pH為3.0。但在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個酯基，生成利舍平酸(Reserpicacid)。研究表明，利舍平酸也有活性。本品體內(nèi)代謝途徑較為復雜。尿中含有多種分解產(chǎn)物，如11-去甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧基苯甲酸，3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸。利舍平的構效關系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基對于其抗高血壓活性是至關重要的，將酯鍵水解或脫甲基其活性均減弱或消失，加分子中的C、D環(huán)芳構化活性也消失，將11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。當前46頁，總共63頁。利舍平進行逆合成分析

利舍平的合成

當前47頁，總共63頁。當前48頁，總共63頁。當前49頁，總共63頁。3.神經(jīng)節(jié)阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用主要是與乙酰膽堿競爭受體，切斷神經(jīng)沖動的傳導，引起血管舒張，血壓下降。這類藥物主要為具有位阻的胺類或季銨類化合物，如美卡拉明(mecamylamine)，潘必定(Pempidine)等。神經(jīng)節(jié)阻斷藥的降壓作用強而可靠，但起對腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)均可產(chǎn)生重大作用，沒有選擇性，故副作用多，如口干、便秘、排尿困難及視力模糊等。季胺類藥物口服給藥吸收效果差，故一般是注射應用，其作用發(fā)生快，作用強，一般用于高血壓危象，由于近年來其他較新降壓藥的出現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)阻斷劑對于一般性高血壓已少應用。

美卡拉明潘必定當前50頁，總共63頁。二、血管擴張藥物(Vasodilators)血管擴張藥為不通過調(diào)節(jié)血壓的交感神經(jīng)和體液系統(tǒng)而直接松馳血管平滑肌的藥物，此類藥物具有較強的降壓作用，并且由于不抑制交感神經(jīng)活性，所以體位性低血壓作用不明顯此類藥物有鉀通道調(diào)節(jié)劑和NO供體藥物

1.鉀通道調(diào)節(jié)劑苯并肽嗪類衍生物

肼屈嗪雙肼屈嗪托屈嗪布屈嗪當前51頁，總共63頁。

苯并肽嗪類藥物的作用靶點激活ATP敏感鉀通道，通過激活此通道在血管平滑肌上產(chǎn)生直接松弛作用，這種激活增加了來自引起血管平滑肌細胞超極化，細胞的鉀離子外流，延長了鉀通道的開放，導致在動脈比靜脈更大的松弛作用。苯并肽嗪類藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應乙酰化、羥基化和葡萄糖醛酸共軛。

此類藥物的乙?；芑蛘{(diào)控，分為快乙?；吐阴；瘍深?，因此應依于其代謝速度調(diào)整其使用劑量。當前52頁，總共63頁。米諾地爾又名長壓定，其本身無藥理活性，米諾地爾在胃腸道被收吸收，在肝臟中經(jīng)轉磺酶(sulfotranaferase)代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。米諾地爾口服吸收后，30分鐘內(nèi)起效，2~8小時其作用達最大，持續(xù)時間為2~5天，這種持續(xù)的降壓作用為其活性代謝物的貢獻。

當前53頁，總共63頁。鉀通道開放劑是氰胍類的吡那地爾Pinacidil吡那地爾的基本結構為三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。其構效關系大致如下，氰基亞胺基團被硫和-NH-取代后，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以3位吡啶基取代活性相應較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對位應有NO2或CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。吡那地爾結構有一個手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻卻是(-)-R構型的對映體。當前54頁，總共63頁。2.NO供體藥物硝普鈉(SodiumNitroprusside)

三、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceotorAntagonists)1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)當前55頁，總共63頁。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復雜、高效調(diào)節(jié)血流量，電解質平衡以及動脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。這個系統(tǒng)的兩個主要部分是腎素和血管緊張素轉移酶。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生血管緊張素原轉化血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素Ⅰ轉化酶(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)的作用下生成血管緊張素Ⅱ，最后轉化為能促進醛固酮分泌的血管緊張素Ⅲ并滅活。血管緊張素Ⅱ是一種作用極強的肽類血管收縮劑并能促進去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，還可通過激活原癌基因c-jun,c-fos,c-myc,egr-1等表達促進血管平滑肌生長和心臟結構重構，在高血壓病中產(chǎn)生重要的作用。血管緊張素原是一種α2球蛋白，分子量為58,000至61,000。血管緊張素原包含了452個氨基酸，主要存在于血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌。包括糖皮質激素，甲狀腺激素，以及血管緊張素Ⅱ在內(nèi)的大量激素都可刺激血管緊張素原的合成，這種化合物最主要的部分是N-端，特別是Lew10-Val11肽鍵，腎素可以催化將這個鍵斷開，生成十肽的血管緊張素I(一種非活性十肽)，然后，ACE催化血管緊張素I的Phe8-His9肽鍵斷開，生成了八肽的血管緊張素Ⅱ(一種活性八肽)，氨肽酶能夠通過去掉N-端的精氨酸殘基，進一步使血管緊張素Ⅱ轉化成七肽的血管緊張素Ⅲ，最后，通過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內(nèi)切酶的