多劑量給藥的學習教案

多劑量給藥的學習教案第1頁/共70頁多劑量給藥概念

多劑量給藥（multiple-dosageregimen）又稱重復(fù)給藥，是指按一定劑量、一定間隔時間、多次重復(fù)給藥，使血藥濃度達到并保持在治療窗內(nèi)的給藥方法。多劑量給藥，在每次給予一定劑量時，體內(nèi)總有前一次劑量的殘余。因此，體內(nèi)總藥量超過前一次而不斷積蓄。隨著給藥次數(shù)增多，體內(nèi)藥物量不斷增加。經(jīng)過一定時間后，體內(nèi)血藥濃度逐漸趨向并達到穩(wěn)定狀態(tài)。臨床上常常通過多劑量給藥以維持血藥濃度在治療窗內(nèi)。

第2頁/共70頁第一節(jié)多劑量給藥血藥濃度與時間的關(guān)系一、單室模型靜脈注射第3頁/共70頁第一次給藥(X1)max=X0經(jīng)過一個給藥周期τ(X1)min=X0e-kτ第二次給藥

(X2)max=(X1)min+X0=X0(1+e-kτ)(X2)min=(X2)maxe-kτ=X0(1+e-kτ)e-kτ第三次給藥(X3)max=(X2)min+X0=X0(1+e-kτ)e-kτ+X0=X0(1+e-kτ+e-2kτ)(X3)min=(X3)maxe-kτ

=X0(1+e-kτ+e-2kτ)e-kτ第4頁/共70頁第n次給藥

(Xn)max=X0(1+e-kτ+e-2kτ+…+e-(n-1)kτ)(Xn)min=X0(e-kτ+e-2kτ+e-3kτ+…+e-nkτ)令r=1+e-kτ+e-2kτ+…+e-(n-1)kτre-kτ=e-kτ+e-2kτ+e-3kτ+…+e-nkτ相減得r-re-kτ=1-e-nkτ第5頁/共70頁多劑量函數(shù)

n為給藥次數(shù)，τ為給藥周期由單劑量一室模型靜脈注射的藥時曲線方程，引入多劑量函數(shù)可得多劑量給藥的藥時曲線方程：第6頁/共70頁最高血藥濃度最低血藥濃度第7頁/共70頁例題某單室模型藥物半衰期為4h，靜脈注射給藥100mg，測得初始血藥濃度為10μg/ml，若每隔6h給藥一次，共8次，求末次給藥后10h的血藥濃度解：t1/2=4h,k=0.693/t1/2=0.693/4=0.173=

=2.74μg/ml第8頁/共70頁多劑量給藥時，隨著給藥次數(shù)n的增加，血藥濃度不斷增加，但增加的速度逐漸減慢，當n充分大時，血藥濃度不再升高，達到穩(wěn)態(tài)（steadystate）水平。若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動，隨每次給藥作周期性變化，藥物在體內(nèi)的消除速率等于給藥速率，此時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度（stedystateplasmaconcentrtion），亦稱坪濃度（plateaulevel），記為Css。穩(wěn)態(tài)血藥濃度第9頁/共70頁當n充分大時，此時達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度是時間的函數(shù)，隨時間的變化而變化第10頁/共70頁穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度對于靜注來說，當t=0時血藥濃度最大，此時即穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度當t=τ時，血藥濃度最小，此時即穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度第11頁/共70頁例題某藥具有單室模型特征，表觀分布容積為0.4L/kg，半衰期為3h，若病人體重50kg，每6h靜注1次，每次劑量為1000mg，達到穩(wěn)態(tài)血濃。求Cssmax、Cssmin和達到穩(wěn)態(tài)時第3h的血藥濃度。解：k=0.693/t1/2=0.693/3=0.231=

=

66.7mg/L==16.7mg/L==33.3mg/L第12頁/共70頁坪幅坪幅即坪濃度（穩(wěn)態(tài)血藥濃度）的波動幅度達坪分數(shù)達坪分數(shù)fss(n)指n次給藥后的血藥濃度與坪濃度相比，相當于坪濃度的分數(shù)

fss(n)=Cn/Css==1-e-nkτ第13頁/共70頁蓄積系數(shù)即積累系數(shù)或蓄積因子R，指坪濃度與第1次給藥后的濃度的比值.

R=Css/C1==例：某藥半衰期為6h，每天靜注2次，求其蓄積系數(shù)

R=

==1.333第14頁/共70頁例題卡那霉素的最小有效濃度為10μg/ml，消除半衰期為3h，某患者以7.5mg/kg的劑量靜脈注射該藥后測得C0=25μg/ml，請問應(yīng)以多大劑量及什么樣的給藥間隔時間重復(fù)給藥，才能使該患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度在治療范圍內(nèi)？第15頁/共70頁k=0.693/3=0.231h-1將C0=25μg/ml代入得第16頁/共70頁二、單室模型間歇靜脈滴注給藥特點：間歇靜脈滴注給藥可避免單次靜脈注射可能出現(xiàn)的瞬時血藥濃度過高所產(chǎn)生的副作用，因此比單次靜脈注射給藥有更好的耐受性。一般情況下，規(guī)定從上一次滴注開始到下一次滴注前為給藥間隔時間τ，每次滴注一定時間T，然后停止滴注τ-T時間，接下來再進行下一次滴注，如此反復(fù)進行。

第17頁/共70頁每次滴注時血藥濃度緩慢上升，停止滴注后血藥濃逐漸下降，由于再次滴注時，體內(nèi)藥物量未完全消除，所以體內(nèi)藥物量不斷蓄積，血藥濃度曲線不斷升高，直到達到相對穩(wěn)定狀態(tài)。第18頁/共70頁靜脈滴注與停止靜脈滴注過程的血藥濃度

以t（0≤t≤T）表示滴注過程中的時間，C1為第一次滴注過程中的血藥濃度，C2為第二次滴注過程中的血藥濃度，Cn為第n次滴注過程中的血藥濃度；第一次滴注停止時的血藥濃度為第一次給藥的最大血藥濃度(C1)max，第二次即將滴注時的血藥濃度為第一次給藥的最小血藥濃度(C1)min。以t’（0≤t’≤τ-T）表示停滴期間的時間，第一次滴注停止后的血藥濃度以C1’表示，第n次滴注停止后血藥濃度為Cn’

。第19頁/共70頁第一次靜脈滴注過程中，血藥濃度-時間關(guān)系當靜脈滴注停止時（t=T），血藥濃度最大即：滴注停止期間血藥濃度與時間的關(guān)系式為：第二次滴注開始時，即第一次滴注停止經(jīng)過了（τ-T）時間，此時的血藥濃度最小，即：第20頁/共70頁第二次滴注過程中的血藥濃度C2、最大血藥濃度(C2)max、滴注停止期間的血藥濃度C2’

、最小血藥濃度(C2)min分別為：第21頁/共70頁第三次滴注過程中的血藥濃度C3、最大血藥濃度(C3)max、滴注停止期間的血藥濃度、最小血藥濃度(C3)min為：第22頁/共70頁依此類推，第n次給藥：第23頁/共70頁例題某抗生素靜脈滴注給藥，劑量為40mg，經(jīng)過2h后停止滴注，第一次滴注開始10h后再次滴注2h，劑量仍為40mg，假定該抗生素k=0.2h-1，V=10L。第一次滴注2h后的血藥濃度是多少？第二次滴注開始后經(jīng)過5h的血藥濃度是多少？第24頁/共70頁由題意可知滴注時間T=2h，給藥間隔時間τ=10h（1）第一次滴注2h后的血藥濃度（2）第二次停止滴注時的血藥濃度第二次滴注開始后經(jīng)過5h的血藥濃度，即為第二次停止滴注后3h的血藥濃度

第25頁/共70頁穩(wěn)態(tài)時滴注過程與停止滴注過程血藥濃度

穩(wěn)態(tài)時滴注過程中的血藥濃度Css

當n→∞時，e-nkτ→0，則：

（0≤t≤T）穩(wěn)態(tài)時滴注停止期間的穩(wěn)態(tài)血藥濃度當n→∞時，e-nkτ→0，則：

（0≤t’≤τ-T）第26頁/共70頁穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度（t=T，即t’=0）穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度（t’=τ-T）第27頁/共70頁例題一成年男性患者（57歲，70kg）每日靜脈滴注某抗生素一次，每次滴注時間為6h。該藥的一般治療濃度范圍為1.25μg/ml～5μg/ml。當血藥濃度超過5.5μg/ml時，?？捎^察到不良反應(yīng)。若每日給藥500mg，該給藥方案是否合適？若要符合以上治療濃度范圍，給藥劑量應(yīng)為多少？已知該抗生素的t1/2=9h，V=80L。

第28頁/共70頁由于該給藥方案的超出了治療濃度范圍，且治療過程中可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，所以該給藥方案不合適。

由題意可知=5μg/ml、=1.25μg/ml、T=6h、t1/2=9h、V=80L

則k=0.693/t1/2=0.693/9=0.077h-1k0=500/6=83.3mg/h第29頁/共70頁要使血藥濃度范圍為1.25μg/ml～5μg/ml，則需進行調(diào)整，將=1.25μg/ml代入可求得：則給藥劑量為70×6=420mg，每次靜脈滴注時間為6h，以此方案給藥所達到的穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度為：由此可知調(diào)整后的劑量符合要求。

第30頁/共70頁三、單室模型血管外給藥血藥濃度與時間的關(guān)系由單劑量的公式C=，引入多劑量函數(shù)得

Cn=第31頁/共70頁例題某片劑具單室模型特征，ka為1.0h-1,k為0.1h-1,V為0.5L/kg,F為1，若病人體重為60kg，每隔8h口服0.5g,求第7次給藥后3h的血藥濃度。解：C7===23.9mg/L第32頁/共70頁穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)第33頁/共70頁當n→∞時，達穩(wěn)態(tài)血濃穩(wěn)態(tài)血濃是時間的函數(shù)，隨時間而變化。第34頁/共70頁穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與達峰時與靜注不同，在每一個給藥周期內(nèi)，峰濃度并不是緊跟在給藥之后，而是在兩次給藥時間內(nèi)的某一點。求穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與達峰時就是求藥時曲線方程的極大值即對Css=

求導(dǎo)，令一階導(dǎo)數(shù)為0，求得極大值。第35頁/共70頁穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度∵ka>>k，簡化得第36頁/共70頁穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度當t=τ時，血藥濃度最小，此時即穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度因為ka>>k，在τ時吸收基本結(jié)束，故→0，則上式可簡化為

第37頁/共70頁例題某患者體重81kg，口服鹽酸四環(huán)素，每8h服藥一次，每次250mg，給藥2周。該藥具有單室模型特征，F(xiàn)=75%，表觀分布容積為1.5L/kg，消除半衰期為10h，吸收速率常數(shù)為0.9h-1。根據(jù)上述條件，求：①達穩(wěn)態(tài)后第3h的血藥濃度②穩(wěn)態(tài)達峰時間③穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度④穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度第38頁/共70頁k=0.693/t1/2=0.693/10=0.07h-1第39頁/共70頁三、雙室模型多劑量給藥靜注：

C=Ae-αt+Be-βt

穩(wěn)態(tài)血濃為第40頁/共70頁血管外給藥

C=Le-αt+Me-βt+Ne-kat

穩(wěn)態(tài)血濃為第41頁/共70頁第二節(jié)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度當血藥濃度達到穩(wěn)定后，在一個劑量間隔時間內(nèi)（t=0→τ），血藥濃度－時間曲線下面積除以間隔時間τ所得的商為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。反映了重復(fù)給藥后的血藥濃度水平。第42頁/共70頁一、單室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度靜注多劑量靜注達穩(wěn)態(tài)后，在1個給藥周期（t=0）內(nèi)，其AUC等于單劑量靜注，時間從0范圍內(nèi)的AUC，即

＝＝第43頁/共70頁

若t1/2=τ,則

血管外給藥

第44頁/共70頁例題已知普魯卡因酰胺膠囊的生物利用度為0.85，半衰期為3.5h，表觀分布容積為2.0L/kg。求：①若患者每4h口服一次，劑量為7.45mg/kg時的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度；②若保持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為6μg/ml，每4h口服一次，給藥劑量應(yīng)為多少？③若口服劑量為500mg，體重為70kg的患者，要維持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為4μg/ml，給藥間隔時間為多少？

第45頁/共70頁第46頁/共70頁二、雙室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度靜注血管外給藥第47頁/共70頁患者體重60kg，口服氨茶堿片劑，該種制劑的生物利用度為100％，吸收速率常數(shù)為1.5h-1，表觀分布容積為0.5L/kg，總清除率為0.05L/h/kg。氨茶堿的治療窗為10-20mg/L。理想治療濃度為14mg/L，現(xiàn)有兩種規(guī)格：250mg/片和300mg/片。請設(shè)計給藥方案。解：

k=Cl/V=0.05/0.5=0.1h-1

＝14×0.5×60×0.1/1=42mg/h

每6小時42×6＝252mg，每6小時口服250mg一片；或每8小時336mg，每8小時口服300mg一片。第48頁/共70頁因為是多次給藥，故需考察其最高穩(wěn)態(tài)血濃和最低穩(wěn)態(tài)血濃是否超出治療窗對于方案：每6小時口服250mg1片,考察其和

==1.4h==16.1mg/L==10.9mg/L∴和在治療窗內(nèi)，該方案可行第49頁/共70頁對于方案每8小時口服300mg一片，考察其和

==1.5h==15.6mg/L==8.7mg/L

在治療窗內(nèi)，但低于最小起效濃度，故該方案不可行。第50頁/共70頁第三節(jié)多劑量給藥體內(nèi)藥量的蓄積若按照一定劑量，一定給藥周期，多次重復(fù)給藥后，隨著給藥次數(shù)n的增加，藥物在體內(nèi)不斷蓄積，最后達到坪濃度，不同藥物有不同的坪濃度。因而，藥物不同，蓄積程度也不同。如果對蓄積程度不進行計算則可能導(dǎo)致中毒。藥物在體內(nèi)的蓄積程度可用蓄積系數(shù)R表示。蓄積系數(shù)系指穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的血藥濃度的比值，蓄積系數(shù)又叫蓄積因子或積累系數(shù)。第51頁/共70頁以平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的平均血藥濃度的比值表示：單室模型多劑量靜脈注射給藥的R：第52頁/共70頁以穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度與第一次給藥后的最小血藥濃度的比值表示。單室模型多劑量靜脈注射給藥的R：第53頁/共70頁以穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與第一次給藥后的最大血藥濃度的比值表示。單室模型多劑量靜脈注射給藥的R：第54頁/共70頁重復(fù)給藥的平均穩(wěn)態(tài)藥物量與劑量之比計算蓄積程度為單室模型多劑量靜脈注射給藥的R：第55頁/共70頁二、多劑量給藥血藥濃度的波動程度多劑量給藥達穩(wěn)態(tài)時，穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css在一定范圍內(nèi)仍然有波動。Css的波動程度與藥物的半衰期、給藥間隔時間、給藥方法等因素有關(guān)。

藥物血藥濃度的波動程度不同，對臨床效果和毒副反應(yīng)有很大影響，特別對治療窗窄的藥物。若血藥濃度波動很大，則易引起中毒，或達不到有效的治療目的。第56頁/共70頁（一）波動百分數(shù)波動百分數(shù)（percentoffluctuation，PF）指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差對穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度或穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度的百分數(shù)。第57頁/共70頁（二）波動度波動度(degreeoffluctuation,DF)指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差對平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的百分數(shù)?！吨袊幍洹?005年版附錄XIXB規(guī)定，在緩釋、控釋制劑多次給藥的生物利用度和生物等效性研究中，血藥濃度的波動度用DF進行評價。第58頁/共70頁具有單室模型特征的藥物多劑量靜脈注射時，采用為標準的PF可表示為：采用為標準的PF可表示為：采用為標準，則：

第59頁/共70頁例題某單室模型特征藥物，V=10L，k=0.1h-1，問：當以τ=8h或τ=4h多次靜脈注射給藥時，其血藥濃度波動情況如何？解析：當以τ=8h多次靜脈注射給藥時：第60頁/共70頁當以τ=4h多次靜脈注射給藥時：由計算結(jié)果可知，通過減小給藥間隔時間，可以降低血藥濃度的波動。第61頁/共70頁第四節(jié)負荷劑量和最佳給藥周期一、負荷劑量藥物治療中，為盡快達到有效的治療目的，通常首劑量增大，從而迅速達到有效治療血藥濃度，以后再按給藥周期予以維持劑量，使血藥濃度維持在一定有效治療濃度范圍。這個首次給予的較大劑量稱為負荷劑量，常以表示。第62頁/共70頁單室模型藥物靜注的負荷劑量第一次靜注的負荷劑量，經(jīng)一個給藥周期的血藥濃