SLE與視神經(jīng)脊髓炎

SLE與視神經(jīng)脊髓炎第1頁/共47頁SLE的特征是多器官受累，可引起各種神經(jīng)系統(tǒng)損害，如腦血管病變、運動神經(jīng)元病、脫髓鞘疾病、脊髓病變和周圍神經(jīng)病等。而脫髓鞘疾病最為常見，其中視神經(jīng)脊髓炎(NMO)相當常見。NMO是由自身免疫介導的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)性脫髓鞘病，有時只侵犯神經(jīng)系統(tǒng)，有時也是自身免疫性疾病的一個臨床表現(xiàn)。在部分NMO中可查到自身抗體，如ANA等，在SLE中也可查到抗神經(jīng)元抗體，兩者可相互獨立，也可相互重疊。第2頁/共47頁第3頁/共47頁①有利于神經(jīng)沖動快速傳導②對神經(jīng)軸突起絕緣作用③對神經(jīng)軸突起保護作用髓鞘生理髓鞘：包裹在有髓神經(jīng)纖維軸突外面的脂質(zhì)細胞膜，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘形成細胞是少突膠質(zhì)細胞，周圍神經(jīng)由施萬細胞形成。第4頁/共47頁破壞的神經(jīng)髓鞘神經(jīng)纖維損傷的髓鞘神經(jīng)細胞正常的神經(jīng)神經(jīng)脫髓鞘示意圖第5頁/共47頁病理特點脫髓鞘疾病概念脫髓鞘疾病(demyelinativediseases):

一組腦和脊髓以髓鞘破壞或髓鞘脫失病變?yōu)橹饕卣鞯募膊?脫髓鞘是特征性病理表現(xiàn)①神經(jīng)纖維髓鞘破壞,病灶呈多發(fā)性、播散性。②分布于CNS白質(zhì),小血管周圍炎癥細胞浸潤呈“袖套”樣改變。③神經(jīng)細胞、軸突&支持組織保持相對完整第6頁/共47頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病總分類正常髓鞘的脫髓鞘病原發(fā)性或特發(fā)性繼發(fā)性多發(fā)性硬化視神經(jīng)脊髓炎同心圓硬化播散性腦脊髓炎其他缺血性卒中CO中毒\有機磷中毒\營養(yǎng)不良電解質(zhì)紊亂：髓鞘中央溶解癥其他因素：腦外傷、腫瘤等髓鞘形成障礙性疾病異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良免疫介導的炎細胞浸潤第7頁/共47頁視神經(jīng)脊髓炎一、概念：是一種主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性脫髓鞘病。又稱Devic病。主要表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、脊髓炎，常隨之伴嚴重殘疾。有特異的血清NMO-IgG抗體，有選擇地結(jié)合水通道蛋白4（AQP4）。第8頁/共47頁二、發(fā)病機制：NMO病因未明NMO病生主要以體液免疫系統(tǒng)異常，自身免疫性炎癥導致脫髓鞘和軸突損傷。自身抗體：NMO-IgG抗體，也被稱為水通道4（AQP4)抗體，是一水通道蛋白，靶抗原為NMO-IgG，高度集中在脊髓灰質(zhì)導水管周圍、腦室周圍區(qū)域和血腦屏障星形細胞足突。NMO病變常見位置與AQP4分布相關(guān)。NMO-IgG在NMO發(fā)病機制中起直接作用。第9頁/共47頁第10頁/共47頁第11頁/共47頁水通道4（AQP4)CNS主要水通道蛋白，主要在血腦屏障和腦-腦脊液屏障上的星形膠質(zhì)細胞終足表達，主要調(diào)節(jié)水平衡第12頁/共47頁13MSattacksmyelinNMOattacksastrocytes第13頁/共47頁第14頁/共47頁支持NMO自身免疫發(fā)病機制另外數(shù)據(jù)1.NMO病理組織學顯示免疫球蛋白和補體沉積；2.NMO經(jīng)常與系統(tǒng)性自身免疫疾病相關(guān)聯(lián)，如SLE、APS、pSS、結(jié)節(jié)??；3.NMO中ANA、SSA/SSB陽性常見，而沒有系統(tǒng)性疾病依據(jù)；4.日本研究，亞洲視脊髓多發(fā)性硬化與HLA-DPB1-0501相關(guān)；5.臨床經(jīng)驗表明血漿置換和免疫抑制治療有效。第15頁/共47頁1.NMO患病率0.5~4/10萬人口；2.女性多見，典型復發(fā)NMO，女/男約5:1~10:1；3.中位發(fā)病年齡：32～41歲。三、流行病學第16頁/共47頁四、臨床表現(xiàn)NMO特點包括雙側(cè)或快速、相繼發(fā)生的視神經(jīng)炎或橫貫性脊髓炎急性發(fā)作，典型復發(fā)過程。發(fā)作通常持續(xù)數(shù)天，幾周到幾月后不同程度恢復。90%以上病例有復發(fā)，60%第1年復發(fā)，90%3年內(nèi)復發(fā)。第17頁/共47頁（一）視神經(jīng)炎：可表現(xiàn)為不同程度的視力喪失和眼痛。視力喪失通常是比較嚴重的；相繼發(fā)生或雙側(cè)同時發(fā)生的視神經(jīng)炎高度支持NMO。第18頁/共47頁（二）橫貫性脊髓炎：NMO脊髓受累典型表現(xiàn)為完全性橫貫性脊髓炎，以對稱性截癱或四肢癱、膀胱功能障礙，脊髓感覺水平低于病灶水平為特征。伴隨癥狀包括發(fā)作性軀干或四肢強直性痙攣、神經(jīng)根痛、Lhermitte征。有較長的脊髓脫髓鞘，在MRI上常累及3個以上椎體節(jié)段，稱為縱向廣泛的橫貫性脊髓炎。第19頁/共47頁腦干綜合征：表現(xiàn)難治性嘔吐、呃逆，可導致急性神經(jīng)源性呼吸衰竭，甚至死亡。其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括腦病，暴發(fā)性大腦脫髓鞘，下丘腦功能紊亂和后段可逆性腦白質(zhì)病變。與下丘腦病變相關(guān)的癥狀，包括發(fā)作性嗜睡或過多的日間嗜睡、肥胖和各種自發(fā)癥狀，如低血壓、心動過緩、低體溫癥。第20頁/共47頁脊髓MRI：MRIT2加權(quán)上縱向廣泛脊髓病灶，超過3個椎體節(jié)段和主要侵犯軸突髓質(zhì)中心，高度支持NMO?！苞椦壅鳌敝С旨顾鑴用}缺血，在嚴重病例中可看到壞死、空洞。腦MRI：NMO中55~84%正常，病灶分布中央髓質(zhì)、下丘腦和中腦，也可在皮質(zhì)下的白質(zhì)區(qū)域。第21頁/共47頁腦脊液檢查在NMO急性發(fā)作期，CSF異常常見，包括細胞數(shù)增多和蛋白水平升高。13~35%NMO病人中CSF白細胞數(shù)>50個/mm3，縱向廣泛脊髓病灶比視神經(jīng)炎更易見到。

70~85%病人缺乏寡克隆條帶。AQP4抗體檢測第22頁/共47頁第23頁/共47頁第24頁/共47頁第25頁/共47頁第26頁/共47頁第27頁/共47頁NMO脊髓MRI特點MRINMOMS病變長度≥3個椎體≤2個椎體橫斷面上中央灰質(zhì)后和側(cè)索白質(zhì)脊髓腫脹急性期無脊髓萎縮慢性期罕見T1信號低正常第28頁/共47頁四、視神經(jīng)脊髓炎（診斷）（Wingerchuk2006年修訂的NMO診斷標準，視神經(jīng)脊髓炎診斷和治療中國專家共識2011）必要條件：1視神經(jīng)炎

2急性脊髓炎支持條件：下列3條支持標準中至少2條

3.1MRI上連續(xù)脊髓病灶長度≥3個椎體；

3.2發(fā)病時腦MRI不符合Barkhof對MS的診斷標準；

3.3血NMO-IgG陽性。第29頁/共47頁Barkhof對MS腦MRI診斷標準

Gd強化病灶近皮層病灶幕下病灶

3個室旁病灶

MRI上空間多發(fā)性，4項中3項異常第30頁/共47頁2008年國際多發(fā)性硬化協(xié)會（TheNationalMultipalSclerosisSociety，NMSS）工作組在MS鑒別診斷專題報告中提出的標準（1）主要標準：1）單眼或雙眼的視神經(jīng)炎；2）臨床上完全性或不完全性橫斷性脊髓炎，急性期T2加權(quán)像病灶長度超過3個椎體節(jié)段且T1加權(quán)像為低信號病灶；3）無結(jié)節(jié)病、血管炎、有臨床表現(xiàn)的SLE、SS，或臨床表現(xiàn)與其類似的其他疾病的證據(jù)。要求具備所有主要標準，但其間可有一定的時間間隔。第31頁/共47頁（2）次要標準（需要滿足其中至少1項）：1）腦影像學正常或不符合Barkhof的MRI的診斷標準，包括：非特異性的T2病灶，不符合Barkhof標準；延髓背側(cè)病灶，可與脊髓病灶延續(xù)或不延續(xù)；下丘腦和/或腦干病灶；腦室周圍/胼胝體線樣異常病灶，但并非卵圓形，也不延伸到大腦半球的實質(zhì)中（即不出現(xiàn)Dawson指）。2）血清或腦脊液的NMO-IgG/AQP4抗體陽性。第32頁/共47頁NMO疾病譜

（NMOspectrumdisorders）指潛在的免疫病理機制與NMO相近，但臨床受累局限，不完全符合NMO者。有以下4種類型：第33頁/共47頁1.受累部位局限的類型：（1）長節(jié)段橫斷性脊髓炎（longtudinallyextensivetransversemyelitis，LETM）；（2）復發(fā)性孤立性視神經(jīng)炎（recurrentisolatedopticneuritis，RION）；（3）雙側(cè)視神經(jīng)炎（bilateralopticneuritis，BON）。2.自身免疫性疾病相關(guān)性視神經(jīng)炎或長脊髓節(jié)段性脊髓炎；3.視神經(jīng)炎或脊髓炎伴隨典型NMO腦部MRIT2相損害如下丘腦、胼胝體、腦室周圍、室管周圍和腦干病變；4.亞洲國家的視神經(jīng)脊髓炎型MS（optic-spinalMS，OSMS).第34頁/共47頁隨著時間推移，NMO譜系疾病種類已擴展到包括具有AQP4抗體陽性的病人，尚不能滿足NMO診斷標準，或符合上述條件，但有單次或復發(fā)的視神經(jīng)炎、脊髓炎、腦干綜合征或大腦綜合征，常與MS不能區(qū)分的病例。新概念：NMO譜系疾病第35頁/共47頁NMO鑒別診斷其他自身免疫性疾病如SLE、pSS、神經(jīng)白塞病、結(jié)節(jié)病等類感染性疾?。ㄈ缂毙圆ド⑿阅X脊髓炎）鞘膜腫瘤血管?。ㄈ缂顾栌材X膜動靜脈瘺）代謝?。ㄈ鏥itB12缺乏導致的脊髓亞急性聯(lián)合變性）放療第36頁/共47頁第37頁/共47頁SLE與NMOSLE樣脊髓病變或視神經(jīng)炎一般是在SLE急性期出現(xiàn)，預后較其他類型的神經(jīng)系統(tǒng)損傷差。SLE脫髓鞘病與血栓和血管炎相關(guān)。CSF檢查無明顯特異性，往往輕度不正常。影像學檢查可見到類似MS改變，釓顯像增強。診斷SLE性脫髓鞘病，一定要排除原發(fā)性MS的證據(jù)，排除NMO。第38頁/共47頁NMO的治療急性發(fā)作和復發(fā)NMO，通常靜脈甲強龍沖擊治療。對難治的或進展病例予以血漿置換治療。預防復發(fā)，應予以系統(tǒng)的免疫抑制劑治療。無對照試驗評估NMO治療，推薦主要來源于觀察研究和專家臨床經(jīng)驗。基于NMO發(fā)病機制中體液免疫扮演重要角色，及急性發(fā)作相關(guān)的高殘疾發(fā)生率、預后不良，不治療患者高死亡率。第39頁/共47頁時間就是髓鞘第40頁/共47頁初治患者大劑量甲強龍靜脈沖擊治療，1g/d*3~5d；對嚴重癥狀、對激素不反應，推薦血漿置換。血漿置換隔日1次，共7次。靜脈丙球沒有特異性評估。預防發(fā)作推薦NMO一經(jīng)診斷，即開始長期免疫抑制劑治療以預防發(fā)作。系統(tǒng)免疫抑制治療包括AZA、MMF、美羅華、MTX、米托蒽醌和口服激素。大多認為一線單藥治療有AZA、美羅華和MMF。對于AQP4陽性，包括多次發(fā)作，免疫抑制治療至少5年。第41頁/共47頁EFNS治療指南2010和中國比較復發(fā)治療：甲基強的松龍1g/d3-5d；口服強的松逐漸減量；無效可以重復一次或血漿置換共7次/隔日；中國視神經(jīng)脊髓炎診斷和治療專家共識

甲基潑尼松龍1g，靜滴1/日×3天，500mg靜滴1/日×3天，240mg靜滴1/日×3天，120mg靜滴1/日×3天，60mg口服×3天，30mg口服1/日×3天，15mg口服1/日×3天，10mg口服1/日×3天，5mg口服1/日×3天?；蚣谆鶟娔崴升?g靜滴1/日×3~5天，后改強的松60mg口服1/日×14天，以后漸減量至停用。IVIG0.4g/kg/d*5d。血漿置換第42頁/共47頁免疫抑制劑推薦一線治療硫唑嘌呤+強的松2-3mg/kg/d口服，強的松1mg/kg/d,硫唑嘌呤使用2-3個月強的松減量。5年美羅華（利妥昔單抗）靜脈滴注375mg/m2，每周1次×4周二線治療環(huán)磷酰胺7-25mg/kg，一月一次。使用SSS和干燥米托蒽醌12mg/m2/月×6,以后12mg/m2