國(guó)產(chǎn)替諾福韋說(shuō)明書(shū)919

---------------------------------------------------------【商品名】倍信富馬酸替諾福韋二吡呋酯片【通用名】富馬酸替諾福韋二吡呋酯片blets丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]-丙基]腺嘌呤富馬酸鹽(1:1)。【性狀】本品為淡藍(lán)色杏仁狀薄膜衣片，除去包衣顯白色。療成人HIV-1感染。富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與含有替諾福韋的固定劑量復(fù)方制劑聯(lián)用，包括：成人腎功能損害患者使用劑量的調(diào)整韋二吡呋酯的給藥間期。血液透析的晚間腎病的患者中單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)模型得出。在中度至重度腎功能損害的患者中，尚未對(duì)這些給藥間期調(diào)整建議的安全性和療效進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，因此在這些患者中應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)對(duì)治療的臨床反應(yīng)和腎功能(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。對(duì)輕度腎功能損害(肌酐清除率50-80mL/分鐘)的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。在這些患者中應(yīng)表1對(duì)肌酐清除率發(fā)生改變患者的劑量調(diào)整1.使用理想(偏瘦)體重計(jì)算。2.一般每周一次(假定每周三次血液透析，每次大約持續(xù)4小時(shí))。富馬酸替諾福韋二吡呋酯應(yīng)當(dāng)在完成透析后給藥。在肌酐清除率＜10mL/分鐘的非血液透析患者中，尚未對(duì)替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)，所以對(duì)這些患者沒(méi)有給藥建議。尚無(wú)腎功能損害兒童患者的給藥建議數(shù)據(jù)。【藥理毒理】微生物學(xué)------------------------------------------------------------------------------------------------------------------抗病毒活性：在淋巴母細(xì)胞系、原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞中評(píng)估了替諾福8.5μM之間。在替諾福韋與核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(阿巴卡韋、去羥基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定)、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平)、蛋白酶抑制劑(安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋)聯(lián)合用藥的研究中，發(fā)現(xiàn)有增效或者協(xié)同作用。在細(xì)胞培養(yǎng)中替諾福韋對(duì)HIV-1的亞型A、B、C、D、E、F、G、O在對(duì)未接受過(guò)治療的受試者進(jìn)行的研究903中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯+拉米夫定+依非韋倫與司他夫定+拉米夫定+依非韋倫)，對(duì)144周內(nèi)病毒學(xué)失敗受試者中分離的病毒株進(jìn)行了基因分析結(jié)果顯示與依非韋倫和拉米夫定耐藥有關(guān)的突變最為常見(jiàn)，兩個(gè)治療組之間沒(méi)有差異。在所分析的患者分離病毒株中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中K65R突變的發(fā)生率為8/47(17%)，司他夫定組為2/49(4%)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組144周內(nèi)病毒出現(xiàn)K65R現(xiàn)其他導(dǎo)致對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥的突變。在對(duì)未經(jīng)治療的受試者進(jìn)行的研究934中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+依非韋倫與mL曲他濱和拉米夫定耐藥有關(guān)的M184V突變?cè)诟获R酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱組發(fā)生頻率含有這種突變的HIV分離病毒株對(duì)恩曲他濱和拉米夫定的敏感性下降。因此，在攜有K65R轉(zhuǎn)錄酶突變(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的患者中分離出的HIV-1病毒株顯示，對(duì)替諾福韋的敏感性下降了3.1倍。發(fā)轉(zhuǎn)錄酶中含有T69S雙插入突變的多核苷在對(duì)接受過(guò)治療的受試者進(jìn)行的研究902和907中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯+標(biāo)準(zhǔn)背景治療在基線和失敗時(shí)分離出的病毒株進(jìn)行基因型分析的結(jié)果表明，HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶基因中出現(xiàn)了在參加臨床研究的接受過(guò)治療的患者中，在基線病毒基因型(N=222)方面評(píng)價(jià)了患者對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學(xué)反應(yīng)。T215Y/F、或K219Q/E/N)，與阿巴卡韋/恩曲他濱/拉米夫定耐藥相關(guān)的突變(M184V)以及------------------------------------------------------------------------------------------------------------------幾項(xiàng)探索性分析評(píng)價(jià)了特定突變和突變模式對(duì)病毒學(xué)結(jié)果的影響。因?yàn)榇嬖诖罅康谋容^方變)的HIV-1患者對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答降低；然而與安慰劑相比，這些受試者應(yīng)答仍顯示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突變的出現(xiàn)，似乎不影響對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答。在試驗(yàn)方案規(guī)定的分析中，出現(xiàn)與阿巴卡韋/恩曲他濱/拉米夫定耐藥相關(guān)的M184V突變的突變的情況下，M184V并不影響HIV-1RNA對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的平均應(yīng)答。這表型分析：在參與試驗(yàn)的部分接受過(guò)治療的患者中，在基線型(N=100)方面評(píng)價(jià)了患者對(duì)富病毒對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性和患者對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答之藥物毒理學(xué)在小鼠和大鼠中進(jìn)行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長(zhǎng)期經(jīng)口給藥致癌性研究，暴露水平最高致癌性結(jié)果。富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小鼠淋巴試驗(yàn)中能導(dǎo)致基因突變，在體外細(xì)菌致突變性檢驗(yàn) (Ames檢驗(yàn))中結(jié)果為陰性。在一項(xiàng)體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對(duì)雄性小鼠給藥結(jié)果為陰性。果顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯對(duì)生育能力、交配行為和早期胚胎發(fā)育均未見(jiàn)影響。然而，在雌性大鼠中出現(xiàn)發(fā)情周期的改變。【藥代動(dòng)力學(xué)】在健康志愿者和HIV-1感染者中評(píng)價(jià)了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動(dòng)力學(xué)。這些人群中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)相似。---------------------------------------------------------馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，替諾福韋的口服生物利用度大約為25%。在空腹?fàn)顟B(tài)下，在富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量為75-600mg之間時(shí)，替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)和劑量呈比例關(guān)系，不受重復(fù)給藥的影響。食物對(duì)口服吸收的影響：在進(jìn)食高脂肪餐(約700-1000kcal，含40%-50%的脂肪)后，口服約增加14%。然而當(dāng)富馬酸替諾福韋二吡呋酯和清淡食物一起給藥時(shí)，與空腹給藥相比，對(duì)替諾福韋靜脈注射給藥后72小時(shí)內(nèi)，在尿液中以替諾福韋藥物原型的形式大約回收了給藥劑量的70%-80%。富馬酸替諾福韋二吡呋酯單次口服給藥后，替諾福韋的終末半衰期大約為在尿液中可回收給藥劑量的32%±10%。替諾福韋通過(guò)腎小球過(guò)濾和腎小管主動(dòng)清除結(jié)合的方式被清除。與其他通過(guò)腎臟被清除的藥物可能產(chǎn)生清除方面的競(jìng)爭(zhēng)。特殊人群在的藥代動(dòng)力學(xué)差異。性別：在男性和女性患者中，替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)相似。一次后，替諾福韋的暴露量與HIV-1感染成人及兒童暴露量相似。能損害的患者中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的改變。在肝功能損害的患者中不需要改變富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥劑量。腎功能損害：腎功能損害的受試者中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)-腎功能損害”)。在肌酐清除率低于50mL/分鐘或晚期腎病(ESRD)要求透析的受試者中，替諾福要求透析的患者中更改富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期(參見(jiàn)【用法用量】)。替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54%。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg諾福韋給藥劑量的10%。端腎小管病變(包括Fanconi綜合征)的發(fā)生，并已有導(dǎo)致骨骼異常的報(bào)道(有時(shí)導(dǎo)致骨折)。推薦服用本品者進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。---------------------------------------------------------不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)通常是輕到中度的消化道事件。接近1%服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的成年患者因?yàn)橄啦涣挤磻?yīng)而中斷治療。乳酸酸中毒、嚴(yán)重脂肪性肝腫大與富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)。(HBV)急性惡化的報(bào)告。以下不良反應(yīng)基于文獻(xiàn)(包括臨床試驗(yàn)和上市后報(bào)告)：不良反應(yīng)以器官系統(tǒng)、發(fā)生頻率分類列于表2。每一組的發(fā)生頻率以降序排列，各發(fā)生頻率定義如下：非常常見(jiàn)(≥1/10)，常見(jiàn)(≥1/100，＜1/10)，不常見(jiàn)(≥1/1000，＜1/100)，罕見(jiàn)(≥1/10000，＜1/1000)。表2富馬酸替諾福韋二吡呋酯不良反應(yīng)發(fā)生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。免疫系統(tǒng)：過(guò)敏反應(yīng)，包括神經(jīng)性水腫；代謝和營(yíng)養(yǎng)：低磷血癥、低鉀血癥、乳酸性酸中毒；胃腸道：腹痛、淀粉酶升高和胰腺炎；---------------------------------------------------------肌肉骨骼和結(jié)締組織：橫紋肌溶解癥、骨軟化癥(表現(xiàn)為骨痛，可能造成骨折)、肌無(wú)力、肌病(都與近端腎小管病變有關(guān))；肌酐升高、急性腎小管壞死、腎性尿崩癥、多尿和間質(zhì)性腎炎(包括急性病例)；全身與用藥部位狀況：衰弱。骨軟化癥、低鉀血癥、肌無(wú)力、肌病、低磷血癥。【注意事項(xiàng)】乳酸性酸中毒/嚴(yán)重脂肪性肝腫大單獨(dú)使用核苷類似物治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時(shí)，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴(yán)的長(zhǎng)期暴露可能是危險(xiǎn)因素。在有已知肝病危險(xiǎn)因素的患者中給予核苷類似物時(shí)要特別注如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒(méi)有顯著升高)，應(yīng)當(dāng)暫停富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。中斷治療后乙肝惡化訪在停止治療后還要持續(xù)至少幾個(gè)月的時(shí)間。如果條件適當(dāng)，可以準(zhǔn)許患者重新開(kāi)始抗乙肝病毒治療。新出現(xiàn)的或更嚴(yán)重的腎功能損害替諾福韋主要通過(guò)腎臟清除。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯時(shí)，曾有其引起腎功能損害的報(bào)Fanconi嚴(yán)重低磷酸血癥)的病例。建議在開(kāi)始治療前以及使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間臨床上適當(dāng)時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行肌酐清除率計(jì)算。對(duì)有腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括先前在接受阿德福韋酯治療時(shí)經(jīng)歷過(guò)腎臟不良事件的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)計(jì)算出的肌酐清除率和血清磷。建議對(duì)所有肌酐清除率低于50mL/分鐘的患者調(diào)整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期，并密切監(jiān)測(cè)其腎功能。在按照劑量調(diào)整指導(dǎo)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的腎功能損害患者中，目前還沒(méi)有可用的安全性或療效數(shù)據(jù)，所以應(yīng)當(dāng)對(duì)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的潛在受益和腎毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。如果目前或近期曾使用過(guò)有腎毒性的制劑，應(yīng)當(dāng)避免使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。與其他藥物聯(lián)用富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與含有替諾福韋的固定劑量復(fù)方制劑聯(lián)用，包括：·依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，·利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，·艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，或·恩曲他濱替諾福韋。因存在HIV-1耐藥風(fēng)險(xiǎn)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯僅可作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療方案的一IVHIV-1感染患者開(kāi)始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前進(jìn)行慢性乙肝的檢查。---------------------------------------------------------藥物相互作用與富馬酸替諾福韋二吡呋酯同時(shí)給藥，去羥肌酐緩釋片或腸溶制劑的最大血清濃度(Cmax)和血漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)顯著升高(參見(jiàn)表5)。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。較高的去羥肌酐濃度有可能導(dǎo)致與去羥肌酐相關(guān)的不良事件，包括胰腺炎和外周神經(jīng)病變。在體重＞60kg的成人中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)用時(shí)，去羥肌酐的劑量應(yīng)當(dāng)減至250mg。在體重＜60kg的成人或兒童患者中，目前還沒(méi)有去羥肌酐劑量調(diào)整建議的數(shù)據(jù)。聯(lián)合給藥時(shí)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐腸溶劑可以在空腹?fàn)顟B(tài)下或進(jìn)食清淡食物 富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌酐聯(lián)合服用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，接受聯(lián)合用藥的患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)因?yàn)樘嬷Z福韋主要是通過(guò)腎臟清除，所以富馬酸替諾福韋二吡呋酯與能夠?qū)е履I功能減低或與腎小管主動(dòng)清除競(jìng)爭(zhēng)的藥物合用，能夠使替諾福韋的血清濃度升高和/或使其他經(jīng)腎臟清類藥物包括但不限于阿德福韋酯、西多福韋、阿昔洛韋、萬(wàn)乃洛韋、更昔洛韋和纈更昔洛韋。較高的替諾福韋濃度有可能導(dǎo)致富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的不良事件，包括腎臟疾病。阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋可使替諾福韋濃度增加。這種相互作用的機(jī)制尚不清楚。接受阿扎那韋、洛匹那韋/利托那韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)的不良事件。在出現(xiàn)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的不良事件的患者中，應(yīng)當(dāng)停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯。富馬酸替諾福韋二吡呋酯能夠降低阿扎那韋的AUC和Cmin。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯合與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥。骨效應(yīng)BMD驗(yàn)的前24~48周，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中骨代謝的生化標(biāo)記物(血清骨特異性堿性磷酸酶、血清降鈣素、血清羧基端肽、尿氨基端肽)顯著升高，提示骨轉(zhuǎn)化增加。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中血和生化標(biāo)記物變化對(duì)長(zhǎng)期骨健康和未來(lái)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響仍然未明確。曾經(jīng)報(bào)道過(guò)與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)的骨軟化癥(與近端腎小管病變有關(guān))病例。(參見(jiàn)【不良反應(yīng)】)V有對(duì)補(bǔ)充鈣和維生素D的作用進(jìn)行研究，但這樣的補(bǔ)充可能對(duì)所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臅?huì)診。脂肪重新分布---------------------------------------------------------免疫重建炎癥綜合征對(duì)此有必要更進(jìn)一步評(píng)價(jià)和治療。此外，曾有在免疫重建時(shí)發(fā)生自身免疫失調(diào)(例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利綜合征)的報(bào)告，然而，發(fā)病的時(shí)間更多樣化，也可能在開(kāi)始治療后數(shù)個(gè)月內(nèi)發(fā)生。早期病毒學(xué)失敗抑制劑(NRTI)的藥物治療方案總體上效用性較弱。尤其應(yīng)考慮到已有早期病毒學(xué)失敗和高耐細(xì)監(jiān)測(cè)并考慮改進(jìn)療法。替諾福韋二吡呋酯禁用于先前對(duì)本藥物中任何一種成份過(guò)敏的患者。【孕婦及妊娠用藥】女中進(jìn)行過(guò)充分及有良好對(duì)照的研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究并不是總能預(yù)測(cè)人的反應(yīng)，所以在自產(chǎn)后一周內(nèi)的五名HIV-1感染婦女的乳液樣本顯示，有少量替諾福韋被分泌到乳汁中。這歲患者的體內(nèi)藥代特征與臨床試驗(yàn)中建立的成人安全有效劑量的藥代特征是相似的。他們的應(yīng)答是否與較年輕的受試者的應(yīng)答不同