2021年醫(yī)藥mRNA疫苗行業(yè)研究報告

2021年醫(yī)藥mRNA疫苗行業(yè)研究報告

1、新冠病毒變異逐漸削弱現(xiàn)有疫苗有效保護率

變異定義及作用原理：病毒變異指的是部分病

毒的遺傳信息發(fā)生了改變。病毒在感染其他細胞后,

將自身的遺傳信息（DNA或RNA）注入宿主細胞內(nèi)，

并開始分裂增殖。在分裂增殖的過程中，遺傳信息

可能會發(fā)生隨機的“筆誤”，導致新的病毒攜帶了

有所不同的遺傳信息，這一過程被稱為變異。由于

變異是隨機的，因此有些變異可能會使病毒更易被

降解、有些可能會降低傳染性，有一些則相反，可

能會增強病毒的毒性、傳染性。病毒復制頻次越高，

出現(xiàn)變異的次數(shù)也越高。變異次數(shù)越高，則發(fā)生加

強病毒傳染性、毒性等危害的變異就有更大可能出

現(xiàn)。因此，當病毒流行程度越來越高，出現(xiàn)難纏的

變異株的可能性就越大。

人體免疫系統(tǒng)可分為固有性和獲得性免疫。固

有性免疫是人體天生帶有的免疫系統(tǒng)，具有非特異

性、反應快速等特點。獲得性免疫則具有特異性，

在首次感染時反應較慢，待首次感染人體產(chǎn)生免疫

記憶后，二次感染時特異免疫將能夠快速啟動清除

感染源，此時獲得性免疫殺傷效率高于固有免疫。

疫苗的作用便是激活獲得性免疫，在去除毒性的前

提下使人體免疫系統(tǒng)能夠形成特異性的免疫記憶。

固有免疫和獲得性免疫系統(tǒng)

INNATEIMMUNITY

(rapidresponse)

ADAPTIVEIMMUNITY

(slowresponse)

MacrophageBCell

(primarywhitebloodcell)

Natural

◎Antibodies

KillerCellTCell

籥Dendriticcello

TCell

NeutrophilNaturalKiller

?TCell?

EosinophilCD4+CD8+

TCellTCell

Basophil

根據(jù)上述介紹，疫苗激活的獲得性免疫是特異

性的，當病毒抗原發(fā)生變化時，人體的免疫記憶和

變異病毒的匹配度下降，可能導致免疫系統(tǒng)無法識

別變異病毒。因此疫苗應對變異病毒的有效率便會

下降。隨著病毒變異，任何疫苗種類均會出現(xiàn)類似

的免疫逃逸情況，但不同技術(shù)路線、不同變異株免

疫逃逸的程度有所不同。

在本次新冠疫情中，第一代的原型病毒已逐漸

被眾多變異株所取代，這也對已上市甚至處于臨床

階段的新冠疫苗帶來了不小挑戰(zhàn)。2021年中

CureVac發(fā)布的臨床數(shù)據(jù)顯示，公司mRNA疫苗臨

床實驗中，所有感染者中只有1%感染的是第一代

原型病毒。同時公司也將臨床失敗的主要原因歸結(jié)

于變異株的大肆流行，使得原本針對第一代病毒研

制的疫苗有效率大幅下降。

根據(jù)WHO的信息，各主流疫苗的保護率如下:

牛津/阿斯利康AZD1222對有癥狀感染保護率

63.09%；強生的Ad26.CoV2.S有癥狀感染保護率

66.9%,重癥保護率為85.4%,住院保護率為93.1%；

摩德納Moderna保護率為94.1%；BioNTech的

BNT162b2有癥狀感染保護率為95%；科興新冠疫苗

有癥狀感染保護率為51%,重癥保護率為100%；

國藥新冠疫苗有癥狀感染保護率為79%o

2、刺突蛋白與RBD：新冠疫苗的優(yōu)秀靶點

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)是一種正向單鏈

的RNA病毒。與其他病毒相似，新冠病毒擁有蛋白

外殼和被包裹于中央的遺傳物質(zhì)內(nèi)核。新聞中，我

們常常聽到某重組蛋白疫苗或核酸疫苗采用了全長

S蛋白或RBD作為疫苗表達的目標，在此部分，我

們簡單介紹了S蛋白與RBD的特征以及作用，同

時嘗試分析不同的選擇可能對疫苗產(chǎn)生的影響。

2.1S蛋白：新冠病毒入侵武器，大范圍搜尋

半徑及靈活性給予強傳染性

新冠病毒的感染路徑依賴于刺突蛋白(S蛋白)。

病毒進入人體后，S蛋白搜尋人體細胞表面的ACE2

受體，并與其結(jié)合，使病毒的遺傳物質(zhì)得以進入人

體細胞，并破壞人體細胞本身的遺傳復制，轉(zhuǎn)而大

量復制并生產(chǎn)病毒。S蛋白分為兩個亞單位部分：

S1和S2oS1包括了受體結(jié)合域(Receptor

bindingdomain,RBD)。RBD位于S蛋白頭部，

負責識別人體細胞上的ACE2受體。RBD同時也是

中和抗體的一個重要靶點，中和抗體通過與RBD結(jié)

合，使其喪失與ACE2受體的結(jié)合能力。因此，S1亞

單位和RBD是疫苗開發(fā)的重中之重。

S蛋白結(jié)構(gòu)

當S蛋白的RBD與人體細胞受體配對后，病

毒殼膜與人體細胞膜逐漸融合，使病毒的遺傳物質(zhì)

能夠自由進入人體細胞，并開始復制繁殖。這一過

程就是我們常說的病毒感染。

S蛋白具有較鏈結(jié)構(gòu)，因此非常靈活。S蛋白

可分為4個部分，3個連接關(guān)節(jié)：臀部（hip）、

膝部（knee）、ankle（踝部）。連接關(guān)節(jié)可大角度

扭動，使S蛋白頭部具有很大的活動空間和方向自

由，因此，S蛋白可能擁有更大的搜尋面積。同時，

由于S蛋白可以通過較鏈調(diào)整RBD與受體的連接

姿態(tài)，因此，病毒蛋白與人體細胞受體連接更為穩(wěn)

固，使病毒能夠從容不迫地開始感染過程。粉色三

角結(jié)構(gòu)為S蛋白與人體細胞結(jié)合區(qū)域，黑點為三個

可靈活扭動的連接關(guān)節(jié)，S蛋白可通過連接關(guān)節(jié)的

姿態(tài)調(diào)整，保持與人體細胞ACE2受體穩(wěn)定的連接,

延長病毒殼膜與人體細胞膜的融合時間窗口。

較鏈結(jié)構(gòu)可能擴大RBD活動范圍并增強受體結(jié)合穩(wěn)定性

2.2S蛋白：變異特征

新冠病毒基因組穩(wěn)定性較差，更容易積累變異，

其變異積累速率約為每年9.8X10-4替代/位點。

截至2021年5月初，共有約140萬個變異序列

被報告并收錄至GlobalInitiativeonSharing

AvianInfuenzaData(GISAID),其中3913個被

定義為具有代表性的主要變異基因組。然而，并非

所有變異都會造成病毒傳染性、傳染機理或其他屬

性的重大變化，所以并非任何變異株都會成為主流

株型之一。以目前情況來看，對疫苗或康復者血清

的有效性造成重大影響的變異主要發(fā)生在刺突蛋白

(S蛋白)。由于S蛋白是新冠病毒傳染機制的重

要組成部分，因此，發(fā)生在S蛋白的突變更有可能

造成病毒傳染感染屬性的改變，更容易使病毒逃脫

人體免疫的識別，無論是自然感染產(chǎn)生的特異免疫

或是疫苗激活的免疫。

S蛋白氨基酸鏈編碼區(qū)域?qū)Y(jié)構(gòu)

S蛋白本質(zhì)是由1273個氨基酸組成的多肽。

S1與S2的邊界位于第685個氨基酸。RBD編碼

區(qū)域為第331至第524個氨基酸之間的肽鏈片段,

占S蛋白總長度的15.2%。截至2021年2月3

日，GISAID記錄了5106個不同的氨基酸替代變異,

它們發(fā)生在1267個不同位點上。1267/1273,此數(shù)

據(jù)表明幾乎所有的位點都可能會發(fā)生變異，且其中

不包括插入或刪減變異。5106個替代變異中，161

個被認為會顯著影響血清中抗體對其的識別能力。

S蛋白變異發(fā)生區(qū)域頻率

上圖展示了S蛋白上各個位點發(fā)生變異的頻

率，變異近乎均勻地分布在1273個單位的肽鏈上,

NTD區(qū)域發(fā)生變異的頻率略高于其他部分。而RBD

區(qū)域發(fā)生變異的頻率并不高，因此，以RBD區(qū)域作

為靶點的疫苗在面對變異株時應不會出現(xiàn)大量的脫

靶案例。

如上文所提，變異是一個隨機過程，某些變異

株能夠獲得更強的傳染性逐漸成為最主流的病毒亞

型。

由于國內(nèi)疫情控制較好，樣本不足，因此我們

以WHO統(tǒng)計的數(shù)據(jù)詳細羅列了最流行的幾種變異

株。

常見變異株

WHO及美國SARS-CoV-2聯(lián)合調(diào)查組(SIG)對

新冠病毒變異株按照流行程度和危害性進行了分類,

由輕至重分別為VariantofInterest(VOI)、

VariantofConcern(VOC)、VariantofHigh

Consequence(VOHC)o

造成嚴重后果的的變異株型(VOHC)

目前暫未有變異株型被列入VOHCo

令人擔憂的變異株型(VOC)

B.1.1.7/Alpha

首次發(fā)現(xiàn)于英國。此變異株型傳染性增強50%o

可能導致住院率和死亡率上升。未顯示對單抗治療

的抵抗或耐藥性。未顯示會削弱康復者血清或疫苗

的中和能力。

變異位點:69del,70del,144del,(E484K*),

(S494P*),N501Y,A570D,D614G,P681H,T716I,

S982A,D1118H(K1191N*)

B.1.351,B.1.351.2,B.1.351.3/Beta

首次發(fā)現(xiàn)于南非。此變異株型傳染性增強50%o

此變異株型可明顯降低巴尼韋單抗(bamlanivimab)

與埃特司韋單抗(etesevimab)聯(lián)合治療效果。同

時導致康復者血清和疫苗接種后血清中和能力下降。

變異位點:D80A,D215G,241del,242del,

243del,K417N,E484K,N501Y,D614G,A701V

B.1.617.2,AY.1-12/Delta

首次發(fā)現(xiàn)于印度。此變異株型擁有更強的傳染

性?？赡軐е戮o急使用(EUA)的單抗治療方案中和

能力下降，疫苗接種后血清中和能力下降。

變異位點：T19R,(V70F*),T95I,G142D,E156-,

F157-,R158G,(A222V*),(W258L*),(K417N*),

L452R,T478K,D614G,P681R,D950N

P.1,P.1.1,P.1.2/Gamma

首次發(fā)現(xiàn)于日本和巴西。此變異株型可明顯降

低降低巴尼韋單抗(bamlanivimab)與埃特司韋單

抗(etesevimab)聯(lián)合治療效果，康復者血清和疫

苗接種后血清中和能力下降。

變異位點:L18F,T20N,P26S,D138Y,R190S,

K417T,E484K,N501Y,D614G,H655Y,T1027I

需要關(guān)注的變異株型(VOI)

C.37/Lambda

首次于2020年12月發(fā)現(xiàn)于秘魯。

變異位點：G75V,T76I,A246-252,L452Q,

F490S,D614G,T859N

B.1.621/Mu

首次于2021年1月發(fā)現(xiàn)于哥倫比亞。

變異位點：T95I,Y144S,Y145N,R346K,E484K,

N501Y,D614G,P681H,D950N。

此前V0I(現(xiàn)已被降級)

B.1.427/Epsilon

首次發(fā)現(xiàn)于美國加利福尼亞州。與原型病毒相

比，傳染性上升20%；病毒變異株對巴尼韋單抗

(bamlanivimab)與埃特司韋單抗(etesevimab)

聯(lián)合治療的敏感度略微下降，機理未知。康復者血

清和疫苗接種后血清中和能力下降。因感染比例降

低，2021年6月29日由V0C降級為V0I。

變異位點：L452R,D614Go

B.1.429/Epsilon

首次發(fā)現(xiàn)于美國加利福尼亞州。與B.1.427變

異株特性相似。因感染比例降低，2021年6月29

日由V0C降級為V0I。

變異位點:S13I,W152C,L452R,D614G。

B.1.525/Eta

2020年12月，首次發(fā)現(xiàn)于英國和尼日利亞。

此變異株可能導致緊急使用(EUA)的單抗治療方案

中和能力下降、康復者血清和疫苗接種后血清中和

能力下降。

變異位點：A67V,69del,70del,144del,E484K,

D614G,Q677H,F888LO

B.1.526/Iota

2020年11月，首次發(fā)現(xiàn)于美國紐約。病毒變

異株對巴尼韋單抗(bamlanivimab)與埃特司韋單

抗(etesevimab)聯(lián)合治療的敏感度略微下降，機

理未知?？祻驼哐搴鸵呙缃臃N后血清中和能力下

降。

變異位點：L5F,(D80G*),T95I,(Y144-*),

(F157S*),D253G,(L452R*),(S477N*),E484K,

D614G,A701V,(T859N*),(D950H*),(Q957R*)。

B.1.617.1/Kappa

2020年12月，首次發(fā)現(xiàn)于印度。此變異株可

能導致緊急使用（EUA）的單抗治療方案中和能力下

降。疫苗接種后血清中和能力下降。

變異位點:（T95I）,G142D,E154K,L452R,

E484Q,D614G,P681R,Q1071Ho

P.2/Zeta

2020年4月，首次發(fā)現(xiàn)于巴西。此變異株可

能導致緊急使用（EUA）的單抗治療方案中和能力下

降，康復者血清和疫苗接種后血清中和能力下降。

變異位點：E484K,（F565L*）,D614G,V1176FO

B.1.617.3

2020年10月，首次發(fā)現(xiàn)于印度。此變異株可

能導致緊急使用（EUA）的單抗治療方案中和能力下

降，接種疫苗后血清的中和能力下降。

變異位點：T19R,G142D,L452R,E484Q,D614G,

P681R,D950No

3、MRNA新冠疫苗真實世界數(shù)據(jù)解析：高保護

率應證

mRNA疫苗的臨床運用開始于2020年新冠疫

情。輝瑞/復星/BioNTech聯(lián)合研發(fā)的BNT162b2,

以及由Moderna研發(fā)的mRNA-1273是全球最早廣

泛使用的mRNA疫苗。

3.1in期臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)優(yōu)秀的有效性

2020年11月18日，輝瑞發(fā)布了BNT162b2

的III期臨床試驗結(jié)果，結(jié)果顯示疫苗整體保護率

高達約95%O2021年3月31日，Moderna發(fā)布

了mRNA-1273的III期臨床試驗結(jié)果，結(jié)果顯示

疫苗整體保護率也達到94.1%,與BNT162b2的數(shù)

據(jù)非常接近。同時，mRNA疫苗在65歲及以上的老

年群體中的保護率仍舊接近90%,能夠高效地激發(fā)

免疫反應。

(1)輝瑞/BioNTechmRNA疫苗(BNT162b2)

有效性

臨床試驗數(shù)據(jù)分為兩部分。第一部分，樣本人

群為在實驗前或?qū)嶒為_始時均未感染新冠病毒的人

群，本樣本人群共有36523人。在完成2劑接種

7天后，疫苗有效保護率達到95.0%o第二部分樣

本人群包括感染和未感染新冠病毒的人群，樣本人

數(shù)40137人。疫苗有效保護率達到94.6%。根據(jù)年

齡段劃分，BNT162b2對16-64歲人群的保護率為

95.1%,對65歲及以上的老年群體保護率則維持在

了94.7%。數(shù)據(jù)顯示了mRNA疫苗在人群中激活免

疫系統(tǒng)的能力基本不受接種者年齡的影響。

(2)ModernamRNA疫苗(mRNAT273)有效

性

Moderna公司與美國國家過敏及傳染疾病研究

所(NIAID)研發(fā)的mRNA-1273也給出了相似的III

期臨床結(jié)果。在本次針對18歲以上人群的臨床試

驗中，樣本人數(shù)為28207人。在完成第2劑接種

14天后，測得mRNA1273疫苗保護率約為94.1%

(95%CI：89.3%-96.8%)。在3583位65歲及以

上的老年人群樣本中，測得疫苗保護率為86.4%,

維持在較高水平。

mRNA-1273對18歲以上人群有效保護率III期臨床數(shù)據(jù)

ModernaCOVID-19VaccinePlacebo

ParticipantsCOVID-19IncidenceParticipantsCOVID-19incidence%Vaccine

(、)CasesRateof(N)CasesRateofEfficacy

(n)COVID-19(n)COVID-19(95%Cl)t

per1.000perL000

Person-Person-

YearsYears

14.134H3.32814.07318556.51094.1

(89.3.96.8)

Moderna于2021年上半年業(yè)績發(fā)布會上披露

了mRNA-1273最終的III期臨床實驗結(jié)果。COVE

分析數(shù)據(jù)顯示，mRNA-1273能夠提供93.2%的整體

保護率保5%CI：91.0-94.8%)；98.2%的重癥保護

率(95%CI：92.8%-99.6%)；100%的死亡保護率。

同時，mRNA-1273展現(xiàn)了較為持久的保護力。接種

第二針14天后，疫苗整體保護率為93.l%o細分

時段：接種第二劑14天后，且不超過2個月期

間，保護率為91.8%；接種第二劑2個月后，且不

超過4個月期間，保護率為94.0%；接種第二劑4

個月后，保護率為92.4%o

mRNA-1273對65歲及以上人群有效保護率III期臨床數(shù)據(jù)

2

1RrstCOVID-19OccurrenceVE(%)

(95%Cl)3

93.1%

214daysQ什erdose2*

(90.9,94.9)

91.8%

4daysafterdose2to<2months。什erdose2*

(86.9,95.1)

94.0%

N2monthsQ什dose2to<4monthsQ什dose2*

(91296.1)

>4monthsafterdose2**92.4%

(84.3,96.8)

III期臨床數(shù)據(jù)顯示mRNA疫苗對新冠病毒的

保護率高達94%以上，國藥傳統(tǒng)滅活疫苗的保護率

雖遠遠高于WHO和FDA建議標準的50%,但仍與

mRNA疫苗差距明顯。同時，mRNA疫苗對65歲及

以上的老年群體的保護作用也非常可觀：BNT162b2

對64歲以上群體的保護率為94.7%,僅比16-64

歲群體數(shù)據(jù)低0.4%。Moderna的mRNA1273對64

歲以上人群的保護率為86.4%,甚至高于滅活疫苗

的整體保護率。

mRNA疫苗與滅活疫苗有效保護率對比

3.2真實世界數(shù)據(jù)應證mRNA疫苗高保護率，

仍能有效應對變異株

隨著BNT162b2和mRNA1273在全球多個國家

開始接種，mRNA疫苗真實世界保護率

(Effectiveness)開始揭開面紗。目前，BNT162b2

已在全球大范圍接種。近期，不斷有各個國家地區(qū)

的科學研究提供了mRNA疫苗在真實世界的保護率,

同時也給科學家提供了關(guān)于變異株的流行情況和免

疫逃逸的信息。

(1)輝瑞/BioNTechmRNA疫苗(BNT162b2)

以色列-真實世界有效性研究

2021年4月15日，一篇關(guān)于BNT162b2在

真實世界有效率的文獻發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志

(NEJM)上。文中數(shù)據(jù)來自于以色列最大的醫(yī)療服

務組織之一ClalitHealthServices(CHS),CHS

會員約470萬人，約占以色列總?cè)丝诘?3%O樣

本人群為16歲以上，此前未有新冠感染記錄的

CHS會員。由于年齡、性別、生活地區(qū)、環(huán)境、身

體狀況、疾病史等眾多因素都有可能顯著影響感染

率，每1位疫苗接種者都有1位未接種者作為

對照。為盡量減少干擾，居住地不明者、醫(yī)療機構(gòu)

工作者及密接者、療養(yǎng)院居住者、居家者被排除在

樣本人群外。最終，接種者和未接種者人群數(shù)量分

別為596618人。觀察期為2020年12月20

日至2021年2月1日。記錄數(shù)據(jù)分為三組：第

一劑接種后14-20天、第一劑接種后21-27天

和第二季接種后7天。文獻追蹤了5個數(shù)據(jù)：記

錄感染(documentedinfection)、有癥狀感染

(symptomaticinfection)、住院

(hospitalization)、重癥(severeillness)、

死亡(death)。

接種第一劑后14-20天各項保護率數(shù)據(jù)如下：

記錄感染保護率46%、有癥狀感染保護率57%、住

院保護率74%、重癥保護率62%、死亡保護率72%O

接種第一劑后21-27天各項保護率數(shù)據(jù)如下：記錄

感染保護率60%、有癥狀感染保護率66%、住院保

護率78%,重癥保護率80%、死亡保護率84%O接

種第二劑7天后各項保護率數(shù)據(jù)如下：記錄感染保

護率92%、有癥狀感染保護率94%、住院保護率87%、

重癥保護率92%O因沒有死亡病例，因此此數(shù)據(jù)無

法進行數(shù)學計算。

文獻指出，有癥狀感染保護率從第一劑接種后

12天開始逐漸顯著。在完成2劑接種7天后，

保護率約94%,達到了非常理想的水平。從以上數(shù)

據(jù)來看，接種1劑后，疫苗便能提供較好的預防中

癥和重癥的效果。對于無癥狀或輕度癥狀感染，接

種2劑疫苗后的保護率有顯著提升，真實世界數(shù)據(jù)

與此前臨床III期數(shù)據(jù)接近，均接近90%o以上

數(shù)據(jù)均來源于以色列的真實世界數(shù)據(jù)，BNT162b2在

本次真實世界的考驗中表現(xiàn)優(yōu)秀，并且展現(xiàn)兩大特

點：一是接種一劑后便能大幅降低中、重癥的發(fā)生

概率；二是完全接種后，對無癥狀或輕癥的保護率

也高達90%以上，可以有效阻礙或減緩新冠病毒的

傳播。

由于保護率來源于真實世界，因此疫苗效力面

臨著復雜的變異株型的考驗。本次數(shù)據(jù)收集期間，

在以色列流行的新冠病毒株型主要為B.1.L7,即

最早發(fā)現(xiàn)于英國的Alpha變異株，Alpha變異株引

起的感染約占80%o因此，本次實驗應證了

BNT162b2對于B.1.1.7變異株仍具有較高效力。

(2)輝瑞/BioNTechmRNA疫苗(BNT162b2)

卡塔爾-真實世界有效性研究

2021年7月8日，新英格蘭醫(yī)學雜志刊登

了一篇關(guān)于BNT162b2在卡塔爾的真實世界數(shù)據(jù)報

告。從2020年12月21日至2021年3月31

日，卡塔爾共有385853人接種了至少1劑

BNT162b2,265410人完成了2劑接種。根據(jù)病毒

基因測序，2021年2月23日至3月18日期間，

在卡塔爾發(fā)生的新冠感染中，有50.0%由B.1.351

變異株引起，44.5%由B.1.1.7變異株引起。

文中數(shù)據(jù)反映了疫苗在真實世界面對這兩種變

異株的有效保護率。同時文獻將疫苗針對兩種變異

株型分別進行了數(shù)據(jù)分析。本次保護率數(shù)據(jù)分為感

染保護率和重癥保護率。感染的判斷標準定義為

PCR陽性，重癥的判斷標準與WHO標準一致。本

次檢測、接種、感染等數(shù)據(jù)均取于2021年2月1

日-3月31日之間。若以2020年12月21日

卡塔爾大規(guī)模接種疫苗開始計算，此真實數(shù)據(jù)反映

了完成兩劑常規(guī)接種后2-3月疫苗所提供的保護

率。

根據(jù)本次卡塔爾的真實世界數(shù)據(jù)，接種2劑

BNT162b2后，對B.1.1.7(Alpha)的感染保護率

為89.5%,重癥保護率為100%。對于由任何一種

新冠病毒株型引起的感染，BNT162b2能夠提供

97.4%的重癥保護率；對B.1.351(Beta)的感染

保護率為75.0%,重癥保護率為100%。由以上數(shù)據(jù)

可以看出，完整接種完BNT162b2后，疫苗能夠?qū)?/p>

任何新冠病毒株型引起的重癥感染，提供極高的重

癥保護率。BNT162b2對新冠病毒感染的保護率由所

下滑，HI期臨床數(shù)據(jù)顯示的感染保護率高達94%,

而本次真實世界數(shù)據(jù)顯示疫苗對B.1.1.7(Alpha)

或B.1.351(Beta)的感染保護率均略低于90%o

不過疫苗仍舊提供了理想的感染保護率。

需要注意文獻正文采用了檢測陰性病例-控制

(test-negativecase-controlstudy)的方法計

算有效性，即：疫苗有效性二1-(感染者中接種

過疫苗*未感染者中未接種疫苗)/(未感染者中接

種過疫苗*感染者中未接種疫苗)，因此，部分保

護率與BNT162b2的III期數(shù)據(jù)有所出入。文獻補

充材料中也運用了HI期的保護率計算公式：疫苗

有效性=1-(接種者感染率)/(抗體陰性者感

染率)。完成接種2劑新冠疫苗14天后，以此計

算的真實世界保護率中，針對B.1.1.7的感染保護

率為87.0%,針對B.1.351的感染保護率為72.1%,

針對不明變異株的感染保護率為69.0%o

(3)輝瑞/BioNTechmRNA疫苗(BNT162b2)

卡塔爾-真實世界有效性研究

2021年7月9日，NatureMedicine刊登

了一篇關(guān)于mRNA-1273在卡塔爾的真實世界數(shù)據(jù)

報告。從2020年12月28日至2021年5月

10日之間，卡塔爾共有256037人接種了至少1

劑mRNA-1273新冠疫苗，181304人完成了2劑

mRNA-1273的接種。根據(jù)接種記錄，所有接種者接

種第一劑的時間中位數(shù)是2021年4月5日，接

種第二劑的時間中位數(shù)是2021年4月29日。

接種后不同時段，疫苗提供的保護率差異較為明顯。

只接種一劑與完成完整的兩劑保護率差異尤其明

顯。接種第一劑后2周內(nèi)，疫苗提供的保護率幾乎

可忽略，原因在于首次感染后需要1-2周左右的

時間訓練免疫系統(tǒng)形成特異免疫。接種第一劑后第

3周開始，保護率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢，直到90%

左右的保護率水平。接種第二劑后，保護率進一步

提升至95%左右水平，重癥以上保護率為100%。從

變異株型來看，疫苗針對B.1.1.7(Alpha變異株，

英國)的保護率高于對B.1.351(Beta變異株，南

非)的保護率。此前，多個實驗及真實世界數(shù)據(jù)顯

示Beta變異株能夠較為明顯地降低抗體的中和能

力。此真實世界數(shù)據(jù)展示的趨勢與此相吻合。

(4)輝瑞/BioNTechmRNA疫苗(BNT162b2)

及阿斯利康/牛津大學病毒載體疫苗(ChAdOxl)英

格蘭-真實世界有效性研究

2021年7月21日，一項由英格蘭公共衛(wèi)生

部主導的關(guān)于BNT162b2和ChAdOxlnCoV-19(阿

斯利康腺病毒載體新冠疫苗)抵抗Delta變異株

的真實世界研究，并在新英格蘭醫(yī)學雜志上刊登了

數(shù)據(jù)和分析。研究采用了檢測陰性病例-控制

(test-negativecase-controlstudy)方法。疫

苗接種率數(shù)據(jù)采集于2021年5月17日，疫苗

接種情況分為，1.接種第一劑21天后且尚未接種

第二劑；2.接種第二劑14天后。實驗結(jié)果顯示，

接種1劑BNT162b2針對Alpha變異株的保護

率為47.5%(95%CI：41.6%-52.8%),針對Delta

變異株的保護率為35.6%(95%CI：22.7%-46.4%)。

接種2劑BNT162b2針對Alpha變異株的保護

率為93.7%(95%CI：91.6%-95.3%),針對Delta變

異株的保護率為88.0%(95%CI：85.3%-90.1%)。

以上數(shù)據(jù)清晰顯示，相較于不接種疫苗或只接種1

劑疫苗，完整接種2劑疫苗后，疫苗提供的保護率

顯著提高，并且對Alpha和Delta兩種強傳染性

變異株的保護率均達到了約90%的水平。

(5)ModernamRNA疫苗(mRNA-1273)真實

世界有效性研究

2021年9月15日，Moderna在其新聞發(fā)布

會上更新了其mRNA路線新冠疫苗mRNA-1273的

數(shù)據(jù)表現(xiàn)。根據(jù)KaiserPermanente在南加州的

數(shù)據(jù)，樣本人群為352878位接種了2劑次

mRNA-1273的接種者和相同數(shù)量的未接種疫苗者。

疫苗接種時間為2020年12月18日至2021

年3月31日，數(shù)據(jù)收集時間截止于2021年6

月30日。接種者與隨機選擇的非接種者根據(jù)年齡、

性別、種族等屬性一一對應形成對照組。最終結(jié)果

顯示，mRNA-1273疫苗有效性如下：對確診新冠的

保護率為87.4%,對新冠引起的住院的保護率為

95.8%o同時，在接種者感染病例中：Delta引起了

其中47.1%的感染案例，Alpha21.4%,Gamma11.4%,

Epsilon4.3%,Iota4.3%。在非接種者感染病例中：

Alpha引起了其中41.2%的感染案例，Epsilon

18.2%,Delta11.0%,Gamma8.6%o

4、MRNA新冠疫苗加強針-三個問題

在討論加強針時，我們面對三個核心問題，首

先，我們需不需要加強針？如果答案是肯定的話，

我們在什么時間節(jié)點需要加強針？加強針以何種

方式接種？以下內(nèi)容對這三個問題進行了探究和分

析。

4.1我們需不需要加強針？

第一個問題，我們需不需要加強針？在上篇報

告中，我們根據(jù)疫苗的保護周期以及病毒變異做出

了肯定的預測。從目前形勢來看，這一預測正逐步

兌現(xiàn)。

(1)疫苗效力隨時間遞減

任何技術(shù)路徑的疫苗產(chǎn)生的抗體水平都會隨時

間推移而遞減，導致人體在遭到病毒侵襲時反應速

度下降，造成核酸檢測結(jié)果陽性，因此疫苗提供的

感染保護率也會逐漸下滑。不同技術(shù)路線的疫苗效

力衰減的時間有所區(qū)別。不同疫苗初始誘導的抗體

滴度不同，因此抗體下降速度不同。因為抗體滴度

與保護率呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)關(guān)系，因此，高保護率

常常伴隨高抗體滴度。初始保護率越高，有效保護

時間越長。因此，具有高保護率的BioNTech和

Moderna的mRNA疫苗應同時具有最持久的保護力。

其他疫苗的保護周期應短于這兩款疫苗。根據(jù)目前

數(shù)據(jù)，疫苗對抗感染的保護周期應在半年左右。

0月4日-7日，國際衛(wèi)生組織WHO的SAGE專

家會紀要中專門提到：接種國藥或科興滅活新冠疫

苗的60歲及以上人群，應(should)及時接種第

三針，原則上推薦使用同源疫苗，但也可根據(jù)供需

情況考慮非同源的疫苗。而此前WHO多次表達反對

過早開始加強針接種，尤其是在全球疫苗缺口巨大,

大量發(fā)展中國家需求遠未滿足的情況下。WHO僅僅

建議(recommended)中重度免疫缺陷者接種加強針。

(2)變異株對疫苗效力的削弱

隨著疫情的大肆流行，病毒開始出現(xiàn)多種變異。

變異株的出現(xiàn)對于已有的新冠疫苗提出了挑戰(zhàn)。由

于國內(nèi)接種的國藥、科興疫苗均是以第一代野生型

新冠病毒為基礎，因此，誘導的免疫細胞的識別對

象也是第一代野生型病毒。變異株有可能無法被識

別，造成疫苗效力削弱。以科興疫苗在一次假病毒

試驗的數(shù)據(jù)為例，科興新冠疫苗面對D614G單位點

突變使疫苗誘導的50%假病毒中和抗體滴度下降

至面對野生型病毒(WT)的0.8倍，面對B.1.1.7

(Alpha)時降至WT的0.5倍，面對B.1.351

(Beta)時降至WT的0.3倍，且有多個樣本中檢

測不到中和抗體。因此，在考慮到變異株的情況下，

疫苗能夠提供的保護率或許下降得更快。

（3）行政防疫手段終將放松

此次疫情中，國內(nèi)疫情控制表現(xiàn)非常優(yōu)異。除

2020年初剛剛爆發(fā)時出現(xiàn)了大規(guī)模感染，2020年

3月以后，每月新增確診均在3000例以下。對于

一個14億人口的大國來說，此次疫情控制充分展

現(xiàn)了我國體制在應對突發(fā)性公共事件時的反應力

和執(zhí)行力。然而，緊縮的政策是有代價的，國際交

流、國際貿(mào)易等受到?jīng)_擊，相關(guān)經(jīng)濟較為萎靡。限

制國際交流短期能夠保護國民不受疫情影響，但似

乎不是長久之計。因此，可以預見未來重新開放國

門與國際接軌確定性高。屆時，一個由高效疫苗筑

起的免疫屏障非常必要。目前來看，初代滅活疫苗

或難以勝任這一角色。

（4）以色列加強針廣泛接種后，疫情再次得到

壓制

以色列已率先開展了大規(guī)模的加強針接種。

2021年以來，以色列經(jīng)歷了2波疫情沖擊，但是

當疫苗接種數(shù)增加后，2輪疫情均得到了明顯壓制。

2021年年初，以色列單日新增新冠病例長期處于

6000例以上，1月份平均每日新增病例約7100例。

與此同時，以色列開始了大規(guī)模的疫苗接種，截至1

月底，共接種疫苗495.8萬劑。疫苗接種在2月

份便初顯成效，2月份平均每日新增4727.6例，

較1月份有明顯下滑。隨著疫苗接種的不斷提升,

以色列疫情得到了有效控制。

截至4月30日，以色列共接種1046.8萬

劑新冠疫苗，5月份時以色列每日新增病例數(shù)已下

降至兩位數(shù)。以色列的第二輪疫情開始于2021年

7月，與第一輪疫苗接種開始時間間隔6個月。此

后，每日新增病例數(shù)于8-9月達到第二輪疫情的

區(qū)域高峰，其中9月份平均每日新增病例數(shù)為

7710,并有數(shù)日單日新增超過10000例。以色列在

8月份加快了加強針的接種，8月以色列共接種新

冠疫苗257.3萬劑，其中，226.4萬劑為加強針。

截至9月底，以色列共接種新冠疫苗1518.76劑，

其中包括341.5萬劑加強針。隨著加強針的鋪開,

當?shù)匾咔樵俅纬霈F(xiàn)明顯地好轉(zhuǎn)，10月份單日新增病

例數(shù)已由萬例級別逐漸下降至三位數(shù)水平。兩輪疫

情爆發(fā)初期，以色列能夠及時地提升疫苗接種數(shù)。

隨著疫苗接種的提升，單日新增病例數(shù)能夠在約1

個月后出現(xiàn)明顯的下滑，與疫苗的生效時間相呼應,

證明了疫苗對于疫情控制的有效性。此外，第二輪

疫情爆發(fā)的時間與第一輪疫苗有效期的結(jié)束時間幾

乎吻合，對于評估疫苗有效期的長短起到一定作用，

為未來疫情疫苗的走勢提供了預測依據(jù)。

4.2什么時間節(jié)點？

在肯定了加強針的必要性后，我們需要預測開

展加強針接種的時間節(jié)點。時間節(jié)點與疫苗的保護

周期密切相關(guān)。

(1)卡塔爾-BNT162b2疫苗效力下滑趨勢

卡塔爾一項研究顯示，BNT162b2的感染保護率

在接種第二劑1個月后便開始逐步下降，4個月后

感染保護率僅為51.7%,僅與科興滅活新冠疫苗的

III期數(shù)據(jù)相當；5個月后，BNT162b2保護率降至

22.5%,隨后維持在類似水平。令人欣慰的是，

BNT162b2的住院及死亡保護率較為穩(wěn)定，自完成完

整的2劑接種后的半年內(nèi)，保護率基本維持在95%

左右。

(2)美國-BNT162b2疫苗效力下滑趨勢

另一項在美國開展的研究得到了類似的結(jié)果。

結(jié)果顯示，完全接種BNT162b2疫苗1個月后，疫

苗感染保護率為88%；5個月后，感染保護率僅剩

47%。針對65歲以上老年群體，疫苗展現(xiàn)了相似的

保護率：完全接種1個月后，感染保護率為80%；

5個月后，感染保護率降至43%。不過，BNT162b2的

重癥(住院)保護率仍舊穩(wěn)定地維持在接近90%o

由此可推測，第一輪mRNA疫苗的接種程序?qū)垢?/p>

染僅有半年左右的保護時長。

(3)加強針接種時點為完成免疫程序后6個

月

由以上兩個案例可以看到，mRNA疫苗在完成接

種程序后半年，保護率逐漸降低至50%以下，而其

他疫苗的保護周期應短于6個月，因此理論上完

成主要免疫程序后6個月便進入接種加強針的合

適時段。但是，由于目前新冠疫苗仍處于緊缺狀態(tài)，

WHO呼吁應盡早提高完成第一輪主要免疫程序的人

數(shù)，這一優(yōu)先級高于加強針。此外，過早接種加強

針對中和抗體的刺激并不可觀，經(jīng)濟效率較低。因

此，理想的接種時點應在完成主要免疫程序6個月

后。此外，加強針對接種間隔要求并不嚴苛，完成

主要免疫程序后間隔6個月以上接種加強針仍舊

能夠有很好的鞏固效果。

根據(jù)國內(nèi)新冠疫苗接種情況，5月中旬至8月

底，疫苗接種劑次較高。4月接種劑次為1.44億，

5月4.12億，6月5.82億，7月4.05億，8月

4.07億，9月1.36億。4-9月共計接種20.86

億劑次。加強針開始時段為對應月份的6個月之

后，據(jù)此預測，2021年11月下旬至2022年5

月將是加強針放量的時間段。加強針為每人1劑次,

對應需求量為10.43億劑次。

根據(jù)衛(wèi)健委公告，截至6月10日，完成主要

免疫程序的人數(shù)約為2.233億人。截至9月6

日，完成主要免疫程序的人數(shù)約為9.697億人。截

至10月23日，完成主要免疫程序人數(shù)為

10.676億人。由于疫苗供給緊張，且加強針與主要

免疫程序之間的間隔周期可根據(jù)實際情況延長，因

此，我們假設加強針的接種時間為免疫程序完成后

6-8個月。其余假設條件如下：加強針均為1劑次；

所有已完成主要免疫程序的公民均進行加強。由此

可預測2022年2月前，加強針市場需求對應

2.233億劑次；2022年2-5月，加強針需求約為

7.464億劑次；2022年5-7月，加強針需求接近

1億劑次。

由于以上預測基于所有適應人群均接受加強針

的假設，實際需求可能小于測算結(jié)果。導致需求不

及預期的情況包括但不僅限于：L全球疫情得到控

制，新冠成為地方性流行?。簩訌娽樀男枨笥绊?/p>

取決于疫情控制情況以及時點。根據(jù)目前海外疫情

的發(fā)展趨勢以及全球疫苗的接種率，全球范圍內(nèi)的

疫情有效控制出現(xiàn)的時機大概率晚于2022年7

月份。2.加強針為自愿接種：第二種情況取決于民

眾對疫苗的信任程度以及依賴度，同時也受全球及

全國疫情走勢的影響。若疫情持續(xù)惡化，則無法排

除全民加強的可能性。

4.3如何打？

在肯定了加強針的必要性，預測加強針接種時

點后，如何加強針是接下來需要考慮的問題。美國

批準加強針mix-and-match接種方案美國CDC

于10月21日發(fā)布了新聞公告，對加強針的建議

進行了背書，目前適合的加強針接種人群為1.65

歲及以上；2.18歲以上并長期進行照料工作的

(liveinlong-termcaresettings)；3.18歲

以上并患有一些基礎疾病的(haveunderlying

medicalconditions)4.18歲以上并長期居住于

或工作于高風險環(huán)境的(live/workinhigh-risk

settings)。CDC表示加強針的接種遵循

mix-and-match原則，即民眾無需考慮此前接種的

疫苗類型(除非曾出現(xiàn)嚴重不良反應)，可自行從

在美獲批的3種疫苗中選擇，包括：輝瑞/BioNTech

的BNT162b2,Moderns的mRNA-1273(50ug),強

生的Ad26.CoV2.S。根據(jù)主要免疫程序的疫苗類型，

加強針的接種時間有所不同。若此前接種的是mRNA

疫苗，即輝瑞/BioNTech或Moderna研制的疫苗，

應在至少6個月之后接種加強針。若此前接種的是

強生的病毒載體疫苗，在至少2個月之后可接種加

強針。CDC表示，接種時點的不同主要出于疫苗有

效性的考慮，由于強生的病毒載體疫苗有效性低于

另外兩款mRNA疫苗，因此要求間隔時間更短。

(1)多個國家政府已對加強針作出接種指引

包括比利時、法國、德國、匈牙利、愛爾蘭、

立陶宛、盧森堡、馬耳他、斯洛文尼亞、瑞典、英

國、塞爾維亞等歐洲國家已批準加強針的施打。其

中大部分政府表示，加強針將優(yōu)先分配給具有免疫

缺陷而更易感染新冠病毒的人群。對普通人群的加

強針接種計劃需要繼續(xù)評估，有可能將在未來放開。

(2)Moderna：加強針勢在必行，正同步推進

3條加強針管線

Moderna于2021年上半年業(yè)績發(fā)布會上表示,

公司經(jīng)過評估認為疫情將在Delta變異等因素的

催化下進一步惡化，接種加強針或?qū)⒃诮衲甓境?/p>

為一項必要的措施。Moderna正在同步推進3條加

強針的研發(fā)方案探索。目前加強針接種時間設計在

接種常規(guī)第二劑6個月后。第一種方案，繼續(xù)采用

原型mRNA-1273作為加強針。實驗數(shù)據(jù)顯示，接種

后第29天，針對新冠病毒原型的中和抗體幾何平

均滴度上升16.7倍。第二種方案，采用針對個別

變異株的特異加強針，如針對Beta的

mRNA-1273.351,針對Delta的mRNA-1273.617o

實驗數(shù)據(jù)顯示，接種后第15天，針對新冠病毒原

型的中和抗體幾何平均滴度上升11.1倍。接種后

第29天，中和抗體幾何平均滴度上升11.3倍。

第三種方案，采用多價平臺(mRNA-1273.211,

mRNA-1273.213)。實驗數(shù)據(jù)顯示，接種后第15天，

針對新冠病毒原型的中和抗體幾何平均滴度上升

38.7倍。接種后第29天，中和抗體幾何平均滴度

上升46.4倍。

Moderna同時也公布了加強針針對不同變異株

的中和抗體幾何滴度的變化。常規(guī)接種2劑次后，

經(jīng)過6-8個月，對各變異株的中和抗體均有所下降,

但仍能夠被檢測到。以常規(guī)接種完成6-8月后留

存的中和抗體滴度為基準，以50ug第一代

mRNA-1273疫苗作為加強針，接種14天后，得到

以下數(shù)據(jù)：針對原型病毒(WT)的中和抗體滴度增

加23.2倍，針對Beta變異株的中和抗體滴度增

加32.0倍，針對Gamma變異株的滴度增加43.6

倍，針對Delta變異株的滴度增加42.3倍。

以主要免疫程序完成后1個月留存的中和抗

體滴度為基準，加強針使針對野生型(WT)的中和

抗體滴度上升3.79倍，針對Beta變異株的中和

抗體滴度上升10.16倍，針對Gamma變異株的中

和抗體滴度上升6.96倍。加強針對抗體滴度的提

升在各年齡層均可觀察到，在65歲及以上的老年

群體中尤其明顯。加強針的安全性特征與前兩針常

規(guī)接種相似。

(3)BNT162b2加強針大幅提升抗體滴度

2021年7月28日，輝瑞發(fā)布21Q2季度報

告。報告披露，輝瑞和BioNTech正在推進

BNT162b2新冠疫苗第三劑加強針的臨床試驗。試

驗結(jié)果顯示，在完成第二劑接種至少6個月后接種

第三劑，加強針能夠非常明顯地提升對新冠病毒各

個變異株型的抗體滴度，同時維持與前兩針一致的

安全性。有效性方面，針對野生型(第一代新冠病

毒、原型)毒株，接種第三針后1個月所測得的中

和抗體滴度為接種第二針后1個月的5.48倍;

針對南非變異株(B.1.351,Beta),接種第三針后

1個月所測得的中和抗體滴度為接種第二針后1

個月的15.01倍；針對印度變異株(B.1.617.2,

Delta),在青少年群體中加強針能夠提高中和抗

體滴度5倍以上，老年群體提高11倍以上。

從以上數(shù)據(jù)可以看出加強針能夠非常顯著地提

升接種者體內(nèi)的抗體滴度，這表明此前2劑接種已

高效誘導了人體形成免疫記憶，因此B細胞能夠在

識別抗原后快速大量地擴增。2021年11月2日，

輝瑞三季度報告中提到加強針相對于僅完成主要免

疫程序能夠提供95.6%的保護率。即：1-接種加

強針后(3針)的感染概率/僅完成主要免疫(2針)

的感染概率=95.6%

(4)初步實驗結(jié)果顯示不同技術(shù)路徑接種能夠

誘導高抗體滴度

2021年9月，一篇由土耳其科學團隊貢獻的

有關(guān)異源新冠疫苗的文章發(fā)表在Journalof

MedicalVirology上。實驗初步探索了完成2劑

次科興滅活疫苗(CoronaVac)接種后，再以

BioNTech的mRNA疫苗(BNT162b2)作為加強針

的臨床效果，并與其他加強針方案進行了對比。本

實驗是為數(shù)不多的針對滅活/mRNA異源加強的實驗,

但實驗本身局限于過小的樣本量，因此參考價值有

限，后續(xù)類似實驗需要長期關(guān)注。實驗結(jié)果顯示，

接種2劑科興滅活疫苗后，針對S蛋白的IgG

(IgG_S)滴度平均值為1351.2au/ml；接種2劑

科興滅活疫苗+1劑科興滅活加強針后，IgG_S滴度

平均值為1215.8au/ml；接種2劑科興滅活疫苗

+1劑BNT162b2后，IgG_S滴度平均值為

31277.9au/ml,遠遠高于3劑科興滅活疫苗誘導

的滴度。

(5)有關(guān)國內(nèi)加強針

由以上分析我們可以得到以下信息，國內(nèi)加強

針的主要接種時段為2021年11月-2022年5

月，若按照全民接種進行假設，預計需求量約為10

億劑。2021年10月開始的本輪疫情已經(jīng)波及十幾

個省份，呈現(xiàn)多地零散爆發(fā)的特點。與此前預估的

第一輪新冠疫苗到期時間接近。由于加強針還未全

面鋪開，而大部分公民接種的第一輪疫苗的效力至

今已明顯衰減，因此2021年11月至2022年1

月期間將有可能出現(xiàn)疫苗保護期之間的斷檔期，加

之冬季到來，期間出現(xiàn)零散疫情的風險將增大。

2021年10月30日，中國疾控中心免疫規(guī)

劃首席專家王華慶先生在國務院聯(lián)防聯(lián)控機制新聞

發(fā)布會上表示，部分滅活疫苗接種完第三針滿一個

月后，和接種完第二針滿一個月后相比，接種者抗

體水平提升約