配液系統(tǒng)清潔驗證

配液系統(tǒng)清潔驗證演示文稿當前1頁，總共36頁。配液系統(tǒng)清潔驗證當前2頁，總共36頁。1、引言當前3頁，總共36頁。1、引言

1.1概述PYG300-550型配液系統(tǒng)是凍干粉針劑車間2＃生產線的配液設備，位于C級潔凈區(qū)內的濃配和稀配間內。該系統(tǒng)主要由進濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過濾器、微孔膜過濾器、分裝罐、管道和控制器組成，物料與濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過濾器、微孔膜過濾器、分裝罐、管道內表面直接接觸。當前4頁，總共36頁。1、引言1.2驗證目的通過試驗結果證明所制定的PYG300-550型配液系統(tǒng)的清潔規(guī)程能夠清除濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過濾器、微孔膜過濾器、管道內表面上的活性藥物殘留，使設備的清洗效果達到潔凈要求，避免產品被殘留物料和微生物污染。

當前5頁，總共36頁。1、引言1.3驗證人員及其職責：

部門姓名職務職責凍干粉針車間XX主任組長：負責驗證方案、報告的起草，組織驗證實施。負責對驗證涉及的操作人員進行驗證方案的培訓凍干粉針車間XX技術員參與并協助組長完成驗證

中心化驗室XXQC化驗員取樣及樣品的檢驗質量保證中心XXQA質檢員QA質檢員現場監(jiān)控并復核凍干粉針劑車XX操作工按本方案實施清潔操作當前6頁，總共36頁。1、引言1.4驗證周期：●

每年進行一次再驗證?！?/p>

出現下列情況之一時，必須進行清潔規(guī)程的再驗證：

☆增加新產品；

☆設備、生產工藝或清潔規(guī)程發(fā)生變更；

☆清潔/污染設備保留時間發(fā)生改變；

☆清潔劑發(fā)生變更；

☆處方發(fā)生變更。1.5驗證進度安排：2013年XX月XX日——2013年XX月XX日當前7頁，總共36頁。2、清潔驗證前的準備工作2.1驗證所需文件序號文件名稱存放處1PYG300-550型配液系統(tǒng)標準操作規(guī)程凍干粉針車間2PYG300-550型配液系統(tǒng)維護保養(yǎng)標準操作規(guī)程3PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔標準操作規(guī)程（草案）4PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔驗證文件（立項申請、方案審批、驗證方案）5PYG300-550型配液系統(tǒng)的驗證報告6PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔驗證方案7檢驗方法驗證文件當前8頁，總共36頁。2、清潔驗證前的準備工作2.2人員培訓文件的檢查●參與PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔驗證的人員均接受了驗證前的培訓；●驗證人員已熟練掌握了驗證原理和操作方法。當前9頁，總共36頁。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程3.1清潔規(guī)程及其編號PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔標準操作規(guī)程（草案）

文件編號SOP-FZ-2310-003.2清潔匯總●

清潔劑：注射用水、0.5%氫氧化鈉溶液。

●

清潔工具：絲光毛巾。 ●

清潔方式：☆手工清潔；

☆在線清潔（CIP）；

☆離線清潔（COP）。

當前10頁，總共36頁。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程3.3清潔步驟●更換狀態(tài)標識摘下PYG300-550型配液系統(tǒng)狀態(tài)標識卡框中的綠色“正在生產中”卡，填寫并插入黃色“待清潔”狀態(tài)標識●

拆卸☆

打開濃配罐、稀配罐的排污閥，排空配液罐；

☆擰開快裝卡箍、拆下砂棒過濾器、筒式過濾器和平板式過濾器（另行清潔）；

☆

用專用短管替代上述濾器，擰緊快裝卡箍。當前11頁，總共36頁。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●

預洗☆完全開啟濃配罐頂部的注射用水閥門，用熱水（70～80℃）噴淋沖洗罐體內表面3分鐘以上；☆關閉排污閥，繼續(xù)沖洗濃配罐體內表面2分鐘以上；☆啟動濃配罐磁力攪拌器、攪拌清洗3分鐘以上。在攪拌清洗過程中，不斷開啟取樣閥，至少10次；☆啟動1﹟衛(wèi)生泵，將濃配罐內的熱水送至稀配罐內；☆啟動2﹟衛(wèi)生泵，用稀配罐內的熱水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；當前12頁，總共36頁。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●

預洗（續(xù)）☆打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內的清洗水；☆關閉排污閥，完全開啟稀配罐頂部的注射用水閥門，用熱水（70～80℃）噴淋沖洗罐體內表面3分鐘以上；☆啟動稀配罐磁力攪拌器（45轉/分），用稀配罐內的熱水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；在攪拌清洗過程中，不斷開啟取樣閥，至少10次；☆打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內的清洗水。

當前13頁，總共36頁。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●清洗☆開啟濃配罐頂部的注射用水閥門，送熱水（70～80℃）約250Kg至濃配罐內；☆啟動濃配罐磁力攪拌器（45轉/分），加入1.5kg氫氧化鈉，攪拌5分鐘以上，補加注射用水至300kg；☆攪拌清洗濃配罐15分鐘后，啟動1﹟衛(wèi)生泵，將濃配罐內的0.5%氫氧化鈉溶液送至稀配罐內；☆啟動2﹟衛(wèi)生泵，用稀配罐內的堿液循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道15分鐘以上。☆打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內的堿液。當前14頁，總共36頁。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●沖洗☆完全開啟濃配罐頂部的注射用水閥門，連續(xù)噴淋沖洗罐體內表面，直至排出液的pH值與沖洗水的pH值一致（±0.2）；☆關閉排污閥，繼續(xù)沖洗濃配罐體內表面2分鐘以上；☆啟動1﹟衛(wèi)生泵，將水送至稀配罐內；☆啟動2﹟衛(wèi)生泵，用稀配罐內的水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；☆打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內的清洗水。當前15頁，總共36頁。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●沖洗（續(xù)）☆關閉稀配罐排污閥門，啟動磁力攪拌器，完全開啟稀配罐頂部的注射用水閥門，連續(xù)噴淋沖洗3分鐘以上、循環(huán)沖洗3分鐘以上；☆重復上述沖洗、循環(huán)，直至排出液的pH值與沖洗水水的pH值一致（±0.2）；☆打開稀配罐排污閥門，排盡稀配罐內的清洗水。當前16頁，總共36頁。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●最終沖洗☆關閉濃配罐、稀配罐閥門，完全開啟濃配罐頂部的的注射用水閥門，噴淋沖洗罐體內表面1分鐘?！顔訚馀涔薮帕嚢杵?，攪拌1分鐘以上；☆將濃配罐內的最終沖洗水送至濃配罐內，啟動2﹟衛(wèi)生泵，循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；☆打開濃配罐、稀配罐的排污閥，排盡罐內存水。當前17頁，總共36頁。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●滅菌

☆關閉濃配罐、稀配罐排污閥，打開純蒸汽疏水閥；☆打開濃配罐體頂部的純蒸汽閥門，向罐體通入純蒸汽。待純蒸汽疏水閥噴出汽水混合物時，分別打開濃配罐、稀配罐排污閥，排水（冷凝水）1分鐘以上；☆關閉濃配罐、稀配罐排污閥，待管道終端溫度達到121℃后，計時滅菌30分鐘。當前18頁，總共36頁。4、最難清潔部位的確定

由于藥液在PYG300-550型配液系統(tǒng)中的濃配罐、稀配罐、分裝罐內停留時間最長，加之噴淋球距罐底距離最遠，清洗劑的流速相對較低，我們據此確定濃配罐、稀配罐內表面底部為最難清潔部位。當前19頁，總共36頁。5、清洗驗證標記產品的選擇產品名稱毒性溶解性已知的清洗問題注射用胸腺肽1.84g/kg易溶無注射用促肝細胞生長素--易溶無注射用鹿瓜多肽--易溶無注射用骨瓜提取物--易溶無注射用穿琥寧675mg/kg溶解無注射用炎琥寧675mg/kg易溶無●從活性成分的毒性來講，注射用穿琥寧和注射用炎琥寧的毒性最大。●從溶解性方面來講，注射用穿琥寧屬于溶解?；谏鲜隼碛?，注射用穿琥寧被確定為清洗驗證的標記產品。當前20頁，總共36頁。6、可接受的殘留限度6.1目檢可接受限度：●最終沖洗水與空白溶劑無顏色差異；●可見異物符合規(guī)定。當前21頁，總共36頁。6、可接受的殘留限度6.2化學殘留可接受限度●最低日治療劑量的1/1000☆計算公式：L1/1000=(MTDa/1000)×(Nb/MDDb)×F÷V式中：MTDa為清洗前產品最小每日給藥劑量中的活性成分含量；Nb清洗后產品的批量（285Kg）；MDDb為清洗后產品的最大日給藥劑量的活性成分含量；F為安全因子（F=50%）；V為最終淋洗循環(huán)水體積(100000ml)。當前22頁，總共36頁。6、可接受的殘留限度6.2化學殘留可接受限度（續(xù)1）☆化學殘留可接受限度列表清洗后產品清洗前產品（穿琥寧）胸腺肽7.13mg/ml促肝細胞生長素5.70mg/ml鹿瓜多肽23.75mg/ml骨瓜提取物5.70mg/ml炎琥寧1.43mg/ml當前23頁，總共36頁。6、可接受的殘留限度6.2化學殘留可接受限度（續(xù)2）●濃度限度10ppm（10mg/kg）☆計算公式：L=10BF/V式中：L為化學殘留物可接受限度（mg/ml）；10為化學殘留可接受限度（10ppm）；B為下批產品的最小生產批量（285Kg）；F為安全因子（F=50%）；V為最終淋洗循環(huán)水體積(100000ml)。當前24頁，總共36頁。6、可接受的殘留限度6.2化學殘留可接受限度（續(xù)3）☆化學殘留可接受限度列表清洗后產品清洗前產品（穿琥寧）胸腺肽14.25mg/ml促肝細胞生長素14.25mg/ml鹿瓜多肽14.25mg/ml骨瓜提取物14.25mg/ml炎琥寧14.25mg/ml●從最低日治療劑量的1/1000和濃度限度10ppm計算可知，穿琥寧在最終沖洗循環(huán)水中的殘留限度不得超過1.43mg/ml。當前25頁，總共36頁。6、可接受的殘留限度6.3最終沖洗水微生物可接受限度：

最終沖洗水微生物≤8CFU/100ml當前26頁，總共36頁。7、取樣

7.1取樣點的確認●對于配液系統(tǒng)而言，設備不便拆卸，也就不可能對“最難清潔部位”進行直接擦拭取樣。●選擇清洗線路相對最下游的排污口（濃配罐、稀配罐）作為取樣點，也能夠體現系統(tǒng)的整體清潔效果。當前27頁，總共36頁。7、取樣7.2取樣方法(淋洗法)●化學殘留取樣☆反復開關取樣閥5次以上（含5次），沖洗取樣閥；☆用試劑瓶接取水樣，沖洗瓶內壁兩次，裝樣200～250ml，加塞密封；☆在瓶簽上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱及取樣目的。當前28頁，總共36頁。7、取樣●微生物限度取樣☆執(zhí)行先取化學殘留樣，后取微生物限度樣的原則；☆用75%酒精棉球擦拭取樣閥外表面、滅菌試劑瓶口外表面各二遍；☆用滅菌試劑瓶接取水樣，沖洗瓶內壁兩次，裝樣200～250ml，密封；☆在瓶簽上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱及取樣目的?！裨跇悠穫鬟f和儲存期間，應避免樣品受熱（＞25℃）或過冷（＜8℃），并在取樣的當日處理完畢。當前29頁，總共36頁。7、取樣7.3取樣方法(淋洗法)的驗證●淋洗法限度檢查不需做回收率驗證，只需對最終沖洗水直接檢測或稀釋后檢測即可。如：注射用穿琥寧在最終沖洗水中的殘留限度為1.43mg/ml，則沖洗水樣的峰面積低于該限度值對應的峰面積即可?！窳芟捶ǘ繖z查需作回收率驗證，可以將已知量的活性成分（在限度附近）溶液均勻涂抹在配液罐內表面，用淋洗溶劑沖洗，回收率應不低于95%。當前30頁，總共36頁。8.檢驗方法驗證8.1專屬性試驗●試驗方法：精密稱取葡萄糖約7.5mg（與10mg穿琥寧相對應），置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻。按穿琥寧含量測定方法，精密量取10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。●

接受標準：輔料（葡萄糖）不干擾穿琥寧的限度檢測。當前31頁，總共36頁。8.檢驗方法驗證8.2檢測限試驗●試驗方法：精密稱取約穿琥寧10mg，置100ml容量瓶中，加流動相溶解稀釋至刻度，搖勻，作為母液。分別取母液稀釋成10μg/ml、5μg/ml、1μg/ml、0.2μg/ml、0.04μg/ml的溶液，精密量取10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。●接受標準：以信噪比為3：1計算檢測限。當前32頁，總共36頁。8.檢驗方法驗證8.3化學殘留限度測定

●色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑劑；以0.05%磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節(jié)PH值至2.5±0.05）-甲醇（3：7）為流動相；檢測波長為251nm。理論板數按脫水穿心蓮內酯琥珀酸半脂峰計算不低于3000?！駵y定法：精密量取最終沖洗水7.5ml（約相當于殘留穿琥寧10mg），置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10μl