白血病研究的進(jìn)展

白血病研究的進(jìn)展概述定義發(fā)病率：2.71/10萬；男:女約為1-1.6:1。AML>ALL>CML>CLL病因：病毒；化學(xué)毒物；藥物；射線；遺傳因素分類：急性白血?。宦园籽?；特殊類型白血病急性白血病分類：

FAB分類：ANLL(AML):M0-7ALL:L1-3MIC-M分類：

急性白血病的骨髓象表現(xiàn)急性粒細(xì)胞白血病（M1型）骨髓象：原粒細(xì)胞＞90%，呈圓形或橢圓形，胞體較大，胞漿較豐富，呈不透明藍(lán)色，不含顆粒，有的可見大空泡。核橢圓形或不規(guī)則形，核染質(zhì)細(xì)粒狀，有的有大而清楚的核仁。急性粒細(xì)胞白血?。∕2型）骨髓象：Ⅰ型及Ⅱ型原始細(xì)胞＞30%，早幼粒細(xì)胞以下的粒細(xì)胞＞10%，也可見到Auer小體。圖中有3個(gè)細(xì)胞胞漿中均含1條Auer小體。急性粒細(xì)胞白血?。∕2b）骨髓象：此型據(jù)天津血液學(xué)會議建議暫定名，原稱為亞急性粒細(xì)胞白血病。片中以體積增大，核漿發(fā)育不平衡的中幼粒細(xì)胞增生為主。這類細(xì)胞已發(fā)育為中幼粒階段，而胞核發(fā)育落后于胞漿。（接上頁）有的細(xì)胞核染質(zhì)細(xì)致疏松，核仁明顯，似仍處于原粒階段。胞漿中顆粒減少，分布不勻，或出現(xiàn)空泡。部分早幼粒細(xì)胞也同樣可出現(xiàn)核漿發(fā)育不平衡的現(xiàn)象。本例骨髓中紅系細(xì)胞增生活躍，部分幼紅細(xì)胞呈巨幼樣變。急性早幼粒細(xì)胞白血?。∕3型）骨髓象：顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞明顯增生，常＞90%。細(xì)胞大小不一，外形不規(guī)則，有明顯的偽足突起。有的細(xì)胞漿有明顯內(nèi)外漿之分，內(nèi)漿呈淡紅色，布滿粗大、形狀不一的嗜天青顆粒；外漿呈藍(lán)色，常不含顆粒。核形不規(guī)則，核染質(zhì)粗，不見核仁或有1-2個(gè)小核仁。急性早幼粒細(xì)胞白血?。∕3b，或稱細(xì)顆粒型）骨髓象：胞漿中顆粒細(xì)小，但仍可有少數(shù)細(xì)胞含有典型的粗顆粒，并見到Auer小體。急性粒一單核細(xì)胞白血?。∕4型）骨髓象：片中原始細(xì)胞（體積較小者）增多，并可見幼稚單核細(xì)胞增多，后者體積較大，胞漿豐富，呈灰藍(lán)色，核形不規(guī)則，有的呈凹陷或折疊，核染質(zhì)細(xì)胞致疏松，可見1-2個(gè)核仁。急性單核細(xì)胞白血病（M5a型）骨髓象：原單核細(xì)胞增多（明顯超過80%）。細(xì)胞呈圓形，胞漿灰藍(lán)色，外緣有較多偽足狀突起，無顆粒。核大多呈圓形，核染質(zhì)細(xì)胞致，可見1-2個(gè)核仁。急性單核細(xì)胞白血?。∕5b型）骨髓象：幼單核細(xì)胞＞20%，外形不規(guī)則，有偽足，核染質(zhì)細(xì)致疏松，可見核仁，但胞漿中已可見細(xì)小紫紅色顆粒，有的顆粒較多，均勻布滿整個(gè)胞漿。AML-M6:紅系增生活躍，超過50%，并有形態(tài)改變。原始髓細(xì)胞超過30%（NEC分類）。圖中原始粒細(xì)胞及幼紅細(xì)胞增加，伴紅系巨幼變。急性紅白血病骨髓象中出現(xiàn)的超巨紅細(xì)胞。巨紅細(xì)胞直徑約30-35微米，胞漿著色與其他成熟紅細(xì)胞相似。圖中一個(gè)呈多染性，著色均勻，無中央淡染區(qū)。小原巨及原始粒細(xì)胞（M2合并M7）。小原始巨核細(xì)胞。小原巨及產(chǎn)血小板的小巨核細(xì)胞。急性淋巴細(xì)胞白血?。↙2型）骨髓象：原淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，胞漿量較多。核形不規(guī)則，有較大而明顯的核仁。臨床表現(xiàn)：正常造血受抑制的表現(xiàn)：貧血、出血、感染。器官臟器受浸潤：肝、脾、淋巴結(jié)腫大；骨骼疼痛；中樞；皮膚黏膜；睪丸AML-M5的患者常有牙齦增生。實(shí)驗(yàn)室檢查血象：WBC、Hb、Plt骨髓象：常規(guī)+細(xì)胞化學(xué)血液生化：白血病細(xì)胞免疫標(biāo)記：白血病細(xì)胞染色體檢查：急性粒細(xì)胞白血病骨髓象過氧化酶（POX）染色。急性粒細(xì)胞白血病骨髓象蘇丹黑（SB）染色。AML-M5的細(xì)胞化學(xué)染色：NSE陽性，并且被NaF抑制AML-M3的細(xì)胞遺傳學(xué)改變t(15;17)診斷與鑒別診斷診斷鑒別診斷：急性再生障礙性貧血特發(fā)性血小板減少性紫癜傳染性單核細(xì)胞增多癥

治療聯(lián)合化療：誘導(dǎo)緩解治療：AML：DA、HAALL：VDCP、VDLPM3：維甲酸、三氧化二砷支持治療：輸血、細(xì)胞因子、抗感染鞏固治療干細(xì)胞抑制治療預(yù)后預(yù)后因素：染色體年齡白細(xì)胞數(shù)量免疫標(biāo)記急性髓細(xì)胞性白血病發(fā)病機(jī)理－

“二次打擊”模式

Gilliland于2001年提出I類突變導(dǎo)致細(xì)胞增殖或抵抗凋亡，如Ras或受體酪氨酸激酶如Flt3,c-Kit，通過各種下游途徑組成性激活改變造血祖細(xì)胞的壽命導(dǎo)致無限制的增生；II類突變導(dǎo)致細(xì)胞分化受抑,如HOX基因的過渡表達(dá)或者形成融合基因如PML/RAR,AML/ETO等阻斷了細(xì)胞分化。白血病患者很少同時(shí)存在兩種以上同一類突變，但幾乎均同時(shí)存在一種Ⅰ類突變和一種Ⅱ類突變。涉及到MLL基因的白血病，有證據(jù)表明此類白血病源于單次遺傳學(xué)打擊預(yù)后因素預(yù)后不良因素高齡體能狀態(tài)差不良的細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)染色體是最主要的預(yù)后因素前期的病態(tài)造血前期的骨髓增值性疾病細(xì)胞毒藥物導(dǎo)致的白血病染色體核型與預(yù)后不同細(xì)胞遺傳學(xué)分組的生存率（第2個(gè)療程后）75%42%18%P<0.0001MRCAML10臨床試驗(yàn)AML10&12(n=3453)：額外細(xì)胞遺傳學(xué)異常對生存率的影響:1005075250012345Yearsfromentry%stillaliveFavourableonly(n=478)Favourable+intermediate(n=331)Favourable+adverse(n=22)Intermediateonly(n=2235)Adverse+intermediate(n=297)Adverseonly(n=478)71%65%59%42%17%14%預(yù)后好的類型早幼粒白血病t(15;17)占10％80％可以治愈核心結(jié)合因子白血?。赫?5－20％1、RUNX1/MTG8—t(8;21)(q22;q22)2、CBFB/MYH11—inv16(p13q22)與t(16;16)p13q22)t(8;21)andinv(16)ImportanceofHDara–cmultiplecyclest(8;21):60%5yrDFSAcutemyeloidleukaemiawitht(8;21)(q22;q22);AML1/ETOPrognosisGoodresponsetochemotherapyandhighcompleteresponserateLongtermdiseasefreesurvivalAdversefactorsExtra-medullarydiseaseCD56+腫瘤基因與預(yù)后NPM1核磷蛋白

(Nucleophosmin,NPM1),見于45％－62％的正常核型AML病人在25-35%的AML中檢測到NPM1+/FLT3-ITD(-)基因型與良好預(yù)后相關(guān)這類患者CR1進(jìn)行異基因移植無益處CEBPA主要見于細(xì)胞遺傳學(xué)正常的AML患者以及9q缺失。與高CR率和良好RFS和OS相關(guān)。雙位點(diǎn)突變預(yù)后好。Flt3-ITD見于28-34%的細(xì)胞遺傳學(xué)正?；颊吲c預(yù)后差相關(guān)AML患者FLT3基因突變對預(yù)后的影響MRCdataMLL見于5-11%的正常核型AML患者與CR維持時(shí)間短或RFS與EFS差相關(guān)自體移植可能改善預(yù)后體外研究表明使用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和/或組蛋白脫乙酰基酶抑制劑對該類型有效。WT1見于超過10%的正常核型AML患者。小樣本研究顯示其與誘導(dǎo)緩解治療失敗具有相關(guān)性。RASNRAS突變在超過9%的正常核型AML患者中檢測到與預(yù)后沒有明顯相關(guān)性。DNMT3A見于約20%的AML患者。中危核型者多見，M4,M5患者多見。突變患者一般年齡較大，WBC和PLT較高。DNMT3A突變患者OS短，預(yù)后差。完全緩解的嚴(yán)格定義提出AML完全緩解的嚴(yán)格定義：除原有的CR指標(biāo)外，多參量流式細(xì)胞儀檢測不到原有的原始細(xì)胞群殘留，且原有異常核型消失。CRp的概念：除血小板計(jì)數(shù)偏低以外，達(dá)到了其它所有CR指標(biāo)，被定義為CRp。雖然CRp患者預(yù)后無法與CR患者相比，但他們明顯要優(yōu)于難治患者?；熀蠊撬柙技?xì)胞數(shù)量與預(yù)后的關(guān)系1療程化療后原始細(xì)胞的數(shù)量與預(yù)后的關(guān)系5yearsurvivalBlastcountaftercourse1<5%=53%Blastcount5-15%=46%Blastcount>15%=21%Blastcount>15%+unfavourablechromosomes=4%治療治療目的誘導(dǎo)緩解鞏固治療一般3年無復(fù)發(fā)生存，再復(fù)發(fā)的幾率不到10％初發(fā)病人的誘導(dǎo)緩解治療蒽環(huán)類藥物（DNR60-90mg/M2,IDA10-12mg/M2

）+Ara-C100mg/M2

（3＋7方案）是主要的化療方案CR率65-75%NCCN2010誘導(dǎo)緩解治療年齡≥60歲---未更改蒽環(huán)類藥物的種類和劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量IDA和DNR依然是誘導(dǎo)治療推薦方案改進(jìn)方案以提高療效提高柔紅霉素的劑量或以其他蒽環(huán)類抗腫瘤藥物替代柔紅霉素；提高阿糖胞苷的劑量；在DA方案中加入細(xì)胞因子或另外的化療藥物如表鬼臼毒素（VP-16），氟達(dá)拉賓或拓樸替康等[26]三藥聯(lián)合一個(gè)III期臨床試驗(yàn)在標(biāo)準(zhǔn)DA方案中加入依托泊苷，無病生存率得到提升，但CR率未見改善。天津血研所與我們所在以高三尖杉加阿糖胞苷組成的HA方案中加入蒽環(huán)類藥物或依托泊苷，使AML的CR率和三年OS得到明顯提高。HAA方案治療AMLHAA方案單中心結(jié)果單次誘導(dǎo)緩解率高達(dá)79%，總體緩解率達(dá)83%低?；颊逤R率達(dá)到100%，中?；颊哌_(dá)82%

JJin,D-ZJiang,W-YMai,etal.Homoharringtonineincombinationwithcytarabineandaclarubicinresultedinhighcompleteremissionrateafterthefirstinductiontherapyinpatientswithdenovoacutemyeloidleukemia.Leukemia.2006.20:1361–1367.3年生存率為53％3年無復(fù)發(fā)生存率為52％

JJin,D-ZJiang,W-YMai,etal.Homoharringtonineincombinationwithcytarabineandaclarubicinresultedinhighcompleteremissionrateafterthefirstinductiontherapyinpatientswithdenovoacutemyeloidleukemia.Leukemia.2006.20:1361–1367.使用HAA方案的AML患者三年生存情況擴(kuò)大病例80例AML患者CR率為81％1個(gè)療程CR率為75％3年總生存率為51％3年無復(fù)發(fā)發(fā)生率為53％劉輝錢文斌，金潔，等，以HAA方案誘導(dǎo)治療成人初發(fā)急性髓系白血病療效觀察.中華血液學(xué)雜志.2008，29(1):1-4

AML多中心臨床試驗(yàn)

863課題協(xié)作組

研究設(shè)計(jì)前瞻性、隨機(jī)對照、多中心臨床試驗(yàn)全國18家中心參加初發(fā)AML，年齡14-59歲CR，繼續(xù)完成后續(xù)7個(gè)不同的化療，包括中劑量Ara-C方案2個(gè)，MA、HA、DA、AA各一個(gè)化療后原始細(xì)胞減少60%以上，繼續(xù)原方案化療后原始細(xì)胞下降<60%，退出本試驗(yàn)（退組）評

估Goyetal.JCO2006;24:24:4867-4874Study1HAA方案HAD方案DA方案一療程后研究目標(biāo)主要終點(diǎn)：三種方案的CR率，EFS次要終點(diǎn)：OS，PFS，DOR參加單位天津血研所浙醫(yī)一院華中同濟(jì)蘇州大學(xué)附屬一院上海瑞金醫(yī)院福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院上海長海醫(yī)院北京人民醫(yī)院溫州醫(yī)學(xué)院附屬一院山東齊魯醫(yī)院哈爾濱血液研究所上海華山醫(yī)院浙江省中醫(yī)院廣東省人民醫(yī)院南京江蘇省人民醫(yī)院廣州南方醫(yī)院化療方案HAA：

Hom2mg/m2，qd連用7天，IMorivgttAcla20mgqdivgtt1－7天

Ara-C100/m2ivgtt（皮下，分二次），1-7天HAD:Hom2mg/m2qd連用5-7天，IMorivgttDNR40mg/m2iv第1-3天

Ara-C100mg/m2ivgtt（皮下，分二次），1-7天DA:

DNR40（45

）mg/m2iv第1-3天

Ara-C100/m2ivgtt（皮下，分二次），1-7天

化療流程

病人入組，隨機(jī)進(jìn)入HAA,HAD,DA治療組

CRPR(白血病細(xì)胞下降60%)NR/(白血病細(xì)胞下降<60%)

繼續(xù)原方案治療其它治療方案

中劑量Ara-C鞏固治療2個(gè)療程

DA,MA,HA,AA,EA,各鞏固治療一次退出試驗(yàn)觀察3年DFS,RFS,OS,CRPR/NR鞏固方法選擇選擇化療方案（鞏固）:中劑量Ara-C：2g/m2，q12h，連用三天，連用2個(gè)療程DA,MA,HA,AA各1次，停藥觀察結(jié)果Homoharringtonine-basedinductionregimens

(HAA&HAD)患者總數(shù):609例中位年齡：37歲（14-59）中位隨訪時(shí)間:32.7月結(jié)果-CR率DA:61%(125/205)HAA:73%(150/206)HAD:67%(133/198)HAAvsDA:P=0.0108HADvsDA:P=0.20

結(jié)果JinJ,WangJXetal.LancetOncology2013May11副反應(yīng)結(jié)論多中心臨床研究證實(shí)HAA方案比DA方案增加了EFS和RFSHAA方案延長了中低危成人AML的總生存時(shí)間和無復(fù)發(fā)的生存時(shí)間HAA方案可作為中低危AML的一線治療方案緩解后治療：分層治療緩解后治療－分層治療根據(jù)染色體核型來選擇方案具有預(yù)后良好染色體核型的病人，給予3-4個(gè)療程的大劑量阿糖胞苷或1個(gè)大劑量阿糖胞苷再與以其他聯(lián)合化療具有預(yù)后中等染色體核型的病人，給予3-4個(gè)療程的大劑量阿糖胞苷或者1-2個(gè)療程的大劑量阿糖胞苷結(jié)合自體骨髓移植或者部分（表達(dá)不良預(yù)后基因的）接受同胞供者異基因骨髓移植。具有預(yù)后不良染色體核型的病人，給予同胞供者或其他供者的異基因骨髓移植評價(jià)對于t(8;21)和inv(16)白血病患者，緩解后給予三個(gè)療程大劑量Ara-C還是一療程仍有不同看法，但是有一點(diǎn)是肯定的，即三個(gè)療程的大劑量Ara-C鞏固治療療效優(yōu)于或相當(dāng)于一個(gè)療程的大劑量Ara-C。對于正常染色體核型患者，在第一次CR后，四個(gè)中劑量或大劑量Ara-C方案與自體移植相比，DFS相似。低?；颊邔τ诘臀Ｍ耆徑獾腁ML患者，無論是給予自身外周血造血干細(xì)胞移植還是異基因造血干細(xì)胞都沒有任何超過聯(lián)合化療的優(yōu)勢。因此，大的研究中心對這類病人已經(jīng)不再采取移植作為緩解后治療。中?；颊邔τ谥形ML，自體造血干細(xì)胞移植或異基因造血干細(xì)胞移植獲得與化療相似的總體生存時(shí)間，但異基因造血干細(xì)胞移植病人的生活質(zhì)量明顯不及聯(lián)合化療病人。同時(shí)，雖然移植物抗宿主病的存在使移植后疾病的復(fù)發(fā)明顯減少，但移植物抗宿主病又導(dǎo)致10－25％的病人死亡，兩者相抵消，異基因移植并不存在優(yōu)勢。中?；颊吣壳罢谠噲D尋找一些新的非干細(xì)胞移植的方法來減少化療后病人的復(fù)發(fā)。但是，對于那些準(zhǔn)備進(jìn)行常規(guī)劑量異基因造血干細(xì)胞移植的病人，則移植前無需進(jìn)行大劑量Ara-C或其他緩解后化療。中?；颊逜ML伴Flt3-ITD是否進(jìn)行移植意見不一。德國－澳大利亞小組認(rèn)為移植對于Flt-ITD有好處。對于NPM1而無Flt-ITD的AML，化療的長期無病生存達(dá)到60％，因此不需要移植。而對于一些表達(dá)預(yù)后不良基因的中危核型AML，應(yīng)該評估異基因造血干細(xì)胞移植或非親緣造血干細(xì)胞移植的效果?？傊?，對于預(yù)后中等的AML，除了個(gè)別類型外，移植沒有優(yōu)勢。高?；颊呒?xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后不良的患者，即高?；颊?，異基因骨髓移植提供了最佳的治愈機(jī)會。

新的試驗(yàn)藥物復(fù)發(fā)性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療獲得CR的白血病患者骨髓內(nèi)發(fā)現(xiàn)原始細(xì)胞大于5％髓外出現(xiàn)白血病浸潤難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)1）標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲完全緩解的初治病例2）第1次完全緩解后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者3）第1次完全緩解后6個(gè)月后復(fù)發(fā)、經(jīng)原方案再誘導(dǎo)化療失敗者4）2次或2次以上復(fù)發(fā)者。

難治復(fù)發(fā)性AML的治療策略治療原則包括：①使用無交叉耐藥的新藥組成聯(lián)合化療方案；②中、大劑量的阿糖胞苷組成的聯(lián)合方案；

③造血干細(xì)胞移植(HSCT)；④使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑；⑤新的靶向治療藥物或生物治療等。后3種方法由于療效有限或?qū)幱谠囼?yàn)階段，暫均歸為臨床試驗(yàn)方法。1、使用與原方案無交叉耐藥的新藥組成的化療方案或加大藥物劑量。如將柔紅霉素?fù)Q為去甲氧柔紅霉素(IDA)、阿克拉霉素或米托蒽醌(MTZ)，或加用原治療方案中未用過的藥物如高三尖杉酯堿（HHT）、氟達(dá)拉濱（Flu）、足葉乙甙(VP-16)、咹丫啶類(AMSA)藥物或聯(lián)合三種化療藥物等。2、中、大劑量阿糖胞苷聯(lián)合一線藥物或聯(lián)合新藥。利用其不同作用機(jī)制協(xié)同作用使化療效果增強(qiáng)。在選擇化療方案時(shí)應(yīng)考慮患者的年齡、全身狀況以及早、晚期（<或>6個(gè)月）復(fù)發(fā)等因素。慢性白細(xì)胞分類：CML、CLL、HCL發(fā)病年齡：CML、CLL慢性粒細(xì)胞性白血病慢性粒細(xì)胞性白細(xì)胞臨床表現(xiàn)：實(shí)驗(yàn)室檢查：血象、骨髓象、染色體

(ph)、bcr/abl、白細(xì)胞

NAP治療化學(xué)治療：Hu、Bu生物治療：干擾素基因治療：格列衛(wèi)干細(xì)胞移植治療慢粒的靶向治療開辟了腫瘤靶向治療的里程碑開辟了從疾病認(rèn)識到藥物開發(fā)的典范BCR-ABL的結(jié)構(gòu)與起源1.FaderlS,etal.NEnglJMed.1999;341:164-172.2.MeloJV.Blood.1996;88:2375-2384.9號染色體22號染色體ABLBCRT（9;22）（q34;