帕金森病的診療和治療專家講座

帕金森?。≒D），又稱震顫麻痹，由英國(guó)醫(yī)生JamesParkinson首先描述，是一個(gè)中老年人常見(jiàn)運(yùn)動(dòng)障礙疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直及姿勢(shì)步態(tài)異常等。65歲以上老年人群患病率為2%。當(dāng)前我國(guó)PD患者人數(shù)已超出200萬(wàn)。帕金森病的診療和治療專家講座第1頁(yè)帕金森病帕金森病的診療和治療專家講座第2頁(yè)帕金森病進(jìn)展過(guò)程帕金森病的診療和治療專家講座第3頁(yè)基因突變（遺傳原因）氧化應(yīng)激蛋白降解功效障礙炎性/免疫反應(yīng)環(huán)境毒素線粒體功效障礙年紀(jì)老化興奮性氨基酸……當(dāng)前發(fā)病機(jī)制還未明確---研究表明以下原因均與PD發(fā)生相關(guān)帕金森病帕金森病發(fā)病機(jī)制帕金森病的診療和治療專家講座第4頁(yè)帕金森病病理診療標(biāo)準(zhǔn)①多巴胺能神經(jīng)元降低(>50%)和黑質(zhì)中存在膠質(zhì)細(xì)胞②在黑質(zhì)或藍(lán)斑中最少存在一個(gè)路易小體(在這些區(qū)域3~4張病理切片，不重合)③沒(méi)有能產(chǎn)生其它帕金森癥病理證據(jù)帕金森病的診療和治療專家講座第5頁(yè)帕金森病神經(jīng)病理正常人帕金森患者黑質(zhì)：正常中腦黑質(zhì)脫色黑質(zhì)神經(jīng)元丟失黑質(zhì)神經(jīng)元存在帕金森病的診療和治療專家講座第6頁(yè)帕金森病病理并非始于黑質(zhì)致密部

——Braak病理分級(jí)運(yùn)動(dòng)前期1：（延髓:IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球,中央網(wǎng)狀帶）嗅覺(jué)障礙。運(yùn)動(dòng)前期2：（延髓和橋腦被蓋：中縫核尾側(cè)，網(wǎng)狀巨細(xì)胞核(NRMC)，藍(lán)斑－藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體LC）睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)降低，情感障礙。運(yùn)動(dòng)前期3：（中腦:黑質(zhì)致密部SN，杏仁核A，中腦被蓋部橋腦大腦腳核PPN，基底前腦巨細(xì)胞核）色覺(jué)，體溫調(diào)整，認(rèn)知，抑郁，背疼。期4：（丘腦和基底節(jié)）四主癥。期5：（新皮層多模式）運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞。期6：（新皮層單模式）錯(cuò)亂，視幻覺(jué)，癡呆，精神癥狀。大腦中腦橋腦延髓帕金森病的診療和治療專家講座第7頁(yè)腦內(nèi)存在多條DA遞質(zhì)通路，主要是黑質(zhì)—紋狀體通路，該通路DA能神經(jīng)元在黑質(zhì)致密部，正常時(shí)自血流攝人酪氨酸羥化酶

(

TH）左旋酪氨酸左旋多巴(L-Dopa)多巴脫羧酶（DDC）DADA經(jīng)過(guò)黑質(zhì)—紋狀體束作用于殼核和尾狀核細(xì)胞。單胺氧化酶抑制劑（細(xì)胞內(nèi)）

DA

抑制高香草酸(HVA)兒茶酚—氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（外周）對(duì)該病治療藥品研制多基于這些理論帕金森病生化病理帕金森病的診療和治療專家講座第8頁(yè)帕金森病的診療和治療專家講座第9頁(yè)運(yùn)動(dòng)癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢(shì)平衡障礙非運(yùn)動(dòng)癥狀:精神癥狀：抑郁、焦慮，認(rèn)知障礙，幻覺(jué)，冷淡，睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，多汗，性功效障礙，排尿障礙，流涎感覺(jué)障礙：嗅覺(jué)障礙，麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征

累及非多巴胺能經(jīng)元(膽堿、腎上腺素、五羥色胺、GABA)帕金森病臨床特征帕金森病的診療和治療專家講座第10頁(yè)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀運(yùn)動(dòng)步態(tài)和軸位姿勢(shì)軸位上姿勢(shì)改變?cè)诖采戏砝щy步態(tài)遲緩，拖步

慌張步態(tài)上、下肢遠(yuǎn)端癥狀小字癥精細(xì)動(dòng)作損害靜息性震顫足趾扭轉(zhuǎn)痙攣頭部癥狀面具臉說(shuō)話猶豫、語(yǔ)氣低平及構(gòu)音障礙瞬目降低眼球調(diào)整障礙強(qiáng)迫性閉眼吞咽困難流涎帕金森病的診療和治療專家講座第11頁(yè)帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀非運(yùn)動(dòng)性精神和睡眠？發(fā)生于疾病前人格改變抑郁焦慮非常逼真夢(mèng)斷續(xù)睡眠感覺(jué)麻木和刺痛感感覺(jué)異常：如溫?zé)岣徐o坐不能：感覺(jué)不安嗅覺(jué)缺失視覺(jué)集中敏感性受損植物神經(jīng)直立性低血壓胃腸運(yùn)動(dòng)受損膀胱功效障礙體溫調(diào)整障礙瞳孔對(duì)光反射減弱脂溢性皮炎體重減輕性功效障礙帕金森病的診療和治療專家講座第12頁(yè)

SleepBalanceMemoryPainAnxietyDepression調(diào)查顯示：帕金森患者非運(yùn)動(dòng)癥狀帶來(lái)生活質(zhì)量下降更甚于運(yùn)動(dòng)癥狀帶來(lái)影響UKParkinson’sdiseasesocietysurvey,帕金森病的診療和治療專家講座第13頁(yè)帕金森病輔助檢驗(yàn)血、腦脊液常規(guī)化驗(yàn)均無(wú)異常CT、MRI檢驗(yàn)亦無(wú)特征性改變以下項(xiàng)目對(duì)診療有一定意義：

生化檢測(cè)：采取高效液相色譜可檢測(cè)到腦脊液和尿中高香草酸（HVA）含量降低。

基因診療：采取DNA印記技術(shù)、PCR、DNA序列分析等可能發(fā)覺(jué)基因突變。

功效顯像診療：采取PET或SPECT進(jìn)行特定放射性核素檢測(cè)，可顯示腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）功效顯著降低。但當(dāng)前輔助檢驗(yàn)在PD診療應(yīng)用中尚不能起到主要作用，臨床上當(dāng)前也不被廣泛采取。

帕金森病的診療和治療專家講座第14頁(yè)帕金森病診療標(biāo)準(zhǔn)

運(yùn)動(dòng)降低：隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)遲緩，疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動(dòng)作運(yùn)動(dòng)速度及幅度均降低。最少符合下述一項(xiàng)： ⑴肌肉僵直；⑵靜止性震顫4-6Hz；⑶姿勢(shì)不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺(jué)、前庭功效、腦功效及本體感受功效障礙造成）還需要最少符合以下各項(xiàng)條件中3個(gè)或3個(gè)以上： ⑴單側(cè)起病，⑵靜止性震顫，⑶逐步進(jìn)展，⑷發(fā)病后多為連續(xù)性不對(duì)稱性受累，⑸對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)非常好（70-100%），⑹左旋多巴造成嚴(yán)重異動(dòng)癥，⑺左旋多巴治療效果連續(xù)5年或5年以上，⑻臨床病程10年或10年以上帕金森病的診療和治療專家講座第15頁(yè)帕金森病判別診療1.特發(fā)性震顫2.帕金森綜合征

藥品性中毒性腦炎后外傷性血管性

3.帕金森疊加綜合征

多系統(tǒng)萎縮橄欖橋小腦萎縮（OPCA)Shy-Drager(SDS)

紋狀體黑質(zhì)變性（SND）

進(jìn)行性核上性麻痹

皮質(zhì)基底節(jié)變性帕金森病的診療和治療專家講座第16頁(yè)帕金森病治療目標(biāo)PD運(yùn)動(dòng)癥狀神經(jīng)保護(hù)特征延緩疾病進(jìn)展非運(yùn)動(dòng)癥狀預(yù)防/治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥帕金森病的診療和治療專家講座第17頁(yè)帕金森病藥品治療注意事項(xiàng)掌握好用藥時(shí)機(jī)，即疾病早期無(wú)需特殊治療，應(yīng)勉勵(lì)患者進(jìn)行適度活動(dòng)如體育鍛煉，若疾病影響患者日常生活和工作能力時(shí)可進(jìn)行藥品治療。堅(jiān)持”細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效“用藥標(biāo)準(zhǔn)。“LOW”和“slow”標(biāo)準(zhǔn)，即盡可能維持低劑量，增加劑量應(yīng)該遲緩。強(qiáng)調(diào)治療個(gè)體化。帕金森病的診療和治療專家講座第18頁(yè)帕金森病藥品療標(biāo)準(zhǔn)合理用藥有利延緩病程，降低副作用，改進(jìn)癥狀輕型及年輕患者以功效鍛煉為主，選取抗膽堿藥、多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑、金剛烷胺等藥品中一個(gè)，推遲使用左旋多巴。失代償期工作/生活已受影響，使用多巴制劑，或與以上藥品適用，以最小劑量取得最正確療效。帕金森病的診療和治療專家講座第19頁(yè)帕金森病藥品治療多巴胺受體激動(dòng)劑多巴替換治療:Madopar,Sinemet單胺氧化酶B抑制劑：Selegiline、Lazabemide、

Rasagiline、ZydisSelegiline兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：Tolcapone,Entacapone;Stalevo促多巴釋放劑：金剛烷胺抗膽堿能藥：安坦等腺苷A2A受體拮抗劑VitE;CoQ10;VitalineCoQ10帕金森病的診療和治療專家講座第20頁(yè)多巴胺替換療法

左旋多巴60年代用于臨床，至今仍是最有效藥品，L-多巴進(jìn)入腦內(nèi)脫羧成DA，補(bǔ)充黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)DA不足，到達(dá)治療目標(biāo)。為防止大量L·多巴外圍脫羧引發(fā)DA外圍副作用，臨床多用復(fù)方制劑，其中加入外周脫羧酶抑制劑（DDC-I）。脫羧酶抑制劑不能經(jīng)過(guò)血腦屏障，僅在外周發(fā)揮作用。帕金森病的診療和治療專家講座第21頁(yè)多巴胺替換療法美多巴(Madopar)：L-多巴+卞絲肼，為標(biāo)準(zhǔn)劑。息寧(Sinemet)：L-多巴+卡比多巴，為控釋劑，每日兩次口服即可。

因?yàn)槊蓝喟蜑闃?biāo)準(zhǔn)制劑，口服后起效快，有一個(gè)藥品作用高峰期，可使患者感覺(jué)到最正確治療效果，當(dāng)前我們臨床上常采取此種藥品。帕金森病的診療和治療專家講座第22頁(yè)多巴胺替換療法長(zhǎng)久（5-12年）服用左旋多巴出現(xiàn)主要并發(fā)癥：癥狀波動(dòng)：①療效減退或劑末惡化②開(kāi)關(guān)現(xiàn)象異動(dòng)癥：①劑峰運(yùn)動(dòng)障礙②雙相運(yùn)動(dòng)障礙③肌張力障礙精神癥狀：如抑郁、焦慮、幻覺(jué)、欣快、輕度躁狂及精神錯(cuò)亂等。長(zhǎng)久應(yīng)用L-多巴2-5年療效降低：考慮與病情進(jìn)展、藥品代謝產(chǎn)物，如單胺類物質(zhì)及自由基毒性作用相關(guān)。左旋多巴副作用：消化系統(tǒng)如惡心、嘔吐及腹部不適。心血管系統(tǒng)如心律失常，直立性低血壓等。泌尿系統(tǒng)如尿潴留、尿失禁及加重便秘等。神經(jīng)系統(tǒng)如不寧、失眠、幻覺(jué)及妄想等。帕金森病的診療和治療專家講座第23頁(yè)多巴胺替換療法配伍禁忌氟哌丁醇、利血平、芬太尼增加肌張力；苯妥英鈉、VitB6降低L-多巴療效；胍乙啶、甲基多巴致低血壓；泮可羅寧，單胺氧化酶A型致高血壓；吩噻嗪類致錐體外系副作用；擬交感神經(jīng)藥，如腎上腺素、麻黃素、異丙基腎上腺素，增加L-多巴外周副作用；與罌粟堿有反抗作用帕金森病的診療和治療專家講座第24頁(yè)多巴胺替換療法用藥禁忌癥：嚴(yán)重心衰精神病青光眼潰瘍病體位性低血壓癲癇心律失常妊娠帕金森病的診療和治療專家講座第25頁(yè)麥角類衍生物

溴隱亭(bromocriptine)

培高利特(pergolide)

麥角乙脲(lisuride)

α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar)

卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物

普拉克索(pramipexole，森福羅)

吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達(dá)）

羅匹尼羅(ropinirole)

阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑

羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹(shù)膠貼劑（透皮貼片）多巴胺受體激動(dòng)劑帕金森病的診療和治療專家講座第26頁(yè)在早期PD患者中單藥使用作用改進(jìn)運(yùn)動(dòng)功效及日?；顒?dòng)能力推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生推遲左旋多巴使用在晚期PD患者中合并左旋多巴治療作用降低關(guān)期時(shí)間，增加開(kāi)期時(shí)間降低左旋多巴劑量降低異動(dòng)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

詳細(xì)作用機(jī)制以下多巴胺受體激動(dòng)劑帕金森病的診療和治療專家講座第27頁(yè)激活受體Nigrostriatalnerveterminals紋狀體多巴胺受體紋狀體神經(jīng)元多巴胺正常神經(jīng)元功效正常人帕金森病的診療和治療專家講座第28頁(yè)未激活受體激活受體Nigrostriatalnerveterminals紋狀體多巴胺受體紋狀體神經(jīng)元多巴胺正常神經(jīng)元功效Nigrostriatalnerveterminals帕金森患者帕金森病的診療和治療專家講座第29頁(yè)紋狀體

多巴胺受體紋體神經(jīng)元未激活受體激活受體正常神經(jīng)元功效普拉克索Nigrostriatalnerveterminals服用多巴胺受體激動(dòng)劑帕金森患者帕金森病的診療和治療專家講座第30頁(yè)優(yōu)點(diǎn)

在體內(nèi)不經(jīng)轉(zhuǎn)化，可繞過(guò)發(fā)生退行性變DA神經(jīng)元，直接作用于受體。腸道吸收快，易經(jīng)過(guò)BBB。作用于特異受體，半衰期長(zhǎng)，有各種給藥路徑供選取。與L—多巴適用可降低L—多巴用量，降低其副作用。推遲L—多巴用藥有神經(jīng)保護(hù)作用：去除羥自由基、NO多巴胺受體激動(dòng)劑帕金森病的診療和治療專家講座第31頁(yè)缺點(diǎn)療效較L-多巴差；副作用：精神癥狀消化道癥狀神經(jīng)癥狀直立性低血壓紅斑狼瘡

副作用產(chǎn)生主要與激動(dòng)中樞及外周DA受體相關(guān)多巴胺受體激動(dòng)劑帕金森病的診療和治療專家講座第32頁(yè)抗膽堿能藥品-安坦經(jīng)過(guò)維持紋狀體內(nèi)乙酰膽堿和多巴胺兩種神經(jīng)遞質(zhì)平衡，使臨床癥狀到達(dá)改進(jìn)。對(duì)震顫和肌強(qiáng)直有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩療效差。適合用于震顫突出且年紀(jì)較輕患者?？捎锌诟?、唾液和汗液分泌降低、視物含糊、便秘和尿潴留等，也可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如妄想及精神錯(cuò)亂等。青光眼及前列腺肥大者禁用。長(zhǎng)久應(yīng)用抗膽堿能藥品可影響記憶功效，對(duì)老年患者尤應(yīng)引發(fā)注意。帕金森病的診療和治療專家講座第33頁(yè)增加多巴胺釋放藥品金剛烷胺可促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放多巴胺和降低多巴胺再攝取。能改進(jìn)帕金森病震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀。適適用于輕癥患者，可單獨(dú)使用，但療效維持不過(guò)數(shù)月。也可與其它抗帕金森藥品適用。副作用：頭暈、失眠、抑郁、踝部水腫、下肢網(wǎng)狀青斑帕金森病的診療和治療專家講座第34頁(yè)抑制多巴胺降解藥品

單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B)：司來(lái)吉林（丙炔苯丙胺）可阻止多巴胺降解，增加腦內(nèi)多巴胺含量。與復(fù)方左旋多巴適用有協(xié)同作用，可降低約1/4左旋多巴用量，能延緩開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象出現(xiàn)?？蓡为?dú)應(yīng)用或與左旋多巴聯(lián)適用于治療早期或中晚期帕金森病患者。副作用有疲憊、口干、惡心、失眠、多夢(mèng)、幻覺(jué)等。該藥與維生素E適用，被稱為經(jīng)典DATATOP方案。精神病患者慎用。帕金森病的診療和治療專家講座第35頁(yè)抑制多巴胺降解藥品兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI）：托卡朋、恩他卡朋經(jīng)過(guò)抑制左旋多巴在外周代謝，維持左旋多巴血漿濃度穩(wěn)定，加速經(jīng)過(guò)血腦屏障，增加腦內(nèi)紋狀體多巴胺含量。該藥品單獨(dú)使用無(wú)效，需與美多巴或息寧適用方可增加療效，降低波動(dòng)反應(yīng)。副反應(yīng)短暫而輕微，仍以運(yùn)動(dòng)障礙、惡心為主。其它不良反應(yīng)有腹瀉、食欲減退、尿色加深等。帕金森病的診療和治療專家講座第36頁(yè)其它治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子：包含酸性與堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、睫狀神經(jīng)