藥物作用生物學(xué)基礎(chǔ)

藥物作用生物學(xué)基礎(chǔ)第一頁，共六十七頁，2022年，8月28日本章內(nèi)容1.生物靶點(diǎn)2.藥物與靶點(diǎn)作用的化學(xué)本質(zhì)3.藥物結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第二頁，共六十七頁，2022年，8月28日藥物在生物體內(nèi)能夠發(fā)揮各種生理作用，本質(zhì)在于藥物與生物體內(nèi)的各種靶點(diǎn)產(chǎn)生特異性和非特異性結(jié)合，從而影響生物的各種生理過程。根據(jù)藥物與靶點(diǎn)在分子水平上的作用方式，藥物分為兩種類型：非特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructuralNonspecificDrug)和特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructuralSpecificDrug)。第一節(jié)生物靶點(diǎn)第三頁，共六十七頁，2022年，8月28日非特異性結(jié)構(gòu)藥物與藥物的其化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系較小，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。如全身麻醉藥，主要是一些低沸點(diǎn)的鹵代烴，醇，醚，烯烴等，作用強(qiáng)度主要受藥物脂水分布系數(shù)的影響。第四頁，共六十七頁，2022年，8月28日特異性結(jié)構(gòu)藥物的作用主要通過藥物分子與受體（生物大分子）的有效結(jié)合，包括在立體空間上的互補(bǔ)、電荷分布上的匹配、以及其他各種分子間相互作用。第五頁，共六十七頁，2022年，8月28日藥物作用的生物靶點(diǎn)受體(包括離子通道）酶核酸載體蛋白類脂糖類在目前的上市藥物中，以受體為靶點(diǎn)的占58％，以酶為靶點(diǎn)的占22％，核酸的占3％，其他靶點(diǎn)占17％。第六頁，共六十七頁，2022年，8月28日一、受體受體是位于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別相應(yīng)化學(xué)信使并與之結(jié)合，產(chǎn)生某些生物學(xué)效應(yīng)的一類物質(zhì)。受體具有飽和性、親和性和特異性等特征。1、受體的分類受體細(xì)胞質(zhì)膜受體細(xì)胞內(nèi)受體通道性受體G蛋白偶聯(lián)受體催化性受體第七頁，共六十七頁，2022年，8月28日第八頁，共六十七頁，2022年，8月28日（1）通道性受體通道性受體是細(xì)胞膜上的跨膜蛋白質(zhì)，受體本身構(gòu)成離子通道，能識(shí)別配體并與其特異性結(jié)合。當(dāng)受體與配體結(jié)合后，分子構(gòu)象改變，使其離子通道打開，選擇性地促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)外離子快速流動(dòng)，產(chǎn)生極化或去極化作用。在幾個(gè)毫秒內(nèi)引起膜電位變化，從而傳遞信息，產(chǎn)生生物效應(yīng)。（2）G蛋白偶聯(lián)受體這類受體的共同作用模式為：受體與配體結(jié)合后，導(dǎo)致受體變構(gòu)，之后受體在胞漿側(cè)與G蛋白結(jié)合，后者再激活或抑制質(zhì)膜上一定的酶。改變了活性的酶可催化（或抑制）胞內(nèi)信使分子的產(chǎn)生或減少，引發(fā)特定的生物學(xué)效應(yīng)。第九頁，共六十七頁，2022年，8月28日（3）催化性受體受體本身就具有酶的活性，這類受體在結(jié)構(gòu)上分為三個(gè)區(qū)域：①位于質(zhì)膜外的配體結(jié)合區(qū)域；②跨膜區(qū)域；③處于胞漿側(cè)的催化區(qū)域，具有酶的活性。當(dāng)配體與受體結(jié)合時(shí)，可激活受體胞內(nèi)區(qū)的酶活性，進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)信息傳遞體系，產(chǎn)生生物效應(yīng)。（4）胞內(nèi)受體這類受體位于可溶性胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，脂溶性配體分子透過質(zhì)膜進(jìn)入胞內(nèi)，與胞漿或核內(nèi)受體特異結(jié)合，調(diào)節(jié)某一特異基因的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，從而調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的代謝。第十頁，共六十七頁，2022年，8月28日二、化學(xué)信使化學(xué)信使主要有神經(jīng)遞質(zhì)和激素化學(xué)信使與受體的結(jié)合啟動(dòng)很多的生理活動(dòng)，在此過程中，化學(xué)信使可以不進(jìn)入細(xì)胞。第十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日（1）神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢釋放的一些化學(xué)物質(zhì)，用于神經(jīng)系統(tǒng)向細(xì)胞傳遞信息，通常是一些小分子化合物，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺和5－羥基色胺等。第十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日（2）激素激素由特別的腺體或細(xì)胞分泌，隨血液流遍全身并激活所有能識(shí)別它們的受體。如：皮質(zhì)激素、性激素、生長激素、胰島素等。第十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日三、作用于受體的藥物藥物受體拮抗劑受體激動(dòng)劑直接作用激動(dòng)劑間接作用激動(dòng)劑直接作用拮抗劑間接作用拮抗劑第十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日藥物能與受體直接結(jié)合，激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)的藥物。其中有分為完全激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑。（1）直接作用激動(dòng)藥（2）間接作用激動(dòng)藥通過多種間接的方式來增強(qiáng)內(nèi)源性配體的作用，通常這種藥通過增加內(nèi)源性配體的水平或延長內(nèi)源性配體的作用時(shí)間。第十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日（3）直接作用拮抗藥藥物能與受體結(jié)合，具有較強(qiáng)的親和力而無內(nèi)在活性，并可拮抗激動(dòng)劑的藥物。（4）間接作用拮抗藥間接作用拮抗藥通過各種間接的方式來降低內(nèi)源性配體對(duì)受體的作用。第十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日四、作用于酶的藥物1、酶抑制劑這類藥物的作用對(duì)象是酶本身，通過各種作用方式，降低或消除酶的功能，從而影響由該酶催化的特定反應(yīng)而發(fā)揮療效作用。酶的催化過程第十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日酶的作用機(jī)制第十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日2、酶抑制劑的類型（1）競爭性抑制劑競爭性抑制劑與天然的底物競爭酶的活性位點(diǎn)第十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日（2）非競爭性抑制劑非競爭型抑制劑結(jié)合在酶的變構(gòu)位點(diǎn)上，使酶的活性位點(diǎn)發(fā)生變形，使其不能與正常的底物結(jié)合。第二十頁，共六十七頁，2022年，8月28日（3）不可逆抑制劑不可逆抑制劑一般與酶的氨基或羥基發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使酶的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生不可逆變化，從而完全失活。第二十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日五、作用于核酸的藥物核酸有DNA和RNA兩種，RNA有三種類型：信使RNA（mRNA),核糖體RNA（rRNA)，轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA)。第二十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日1、DNA嵌如劑這類藥物以嵌如折疊的堿基對(duì)的方式與DNA結(jié)合，引起DNA雙螺旋扭曲，從而抑制DNA復(fù)制，阻止蛋白質(zhì)合成。主要有抗菌藥物和抗腫瘤藥物。第二十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日2、烷化劑烷化劑含有一個(gè)親電性的官能團(tuán)，能夠與DNA或RNA上的堿基進(jìn)行反應(yīng)，破壞DNA或RNA的正常功能。第二十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日3.鏈切斷劑某些藥物能夠與DNA反應(yīng)，導(dǎo)致DNA鏈被切斷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。第二十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日4、反義治療藥物一些具有特殊結(jié)構(gòu)的寡核苷酸，含有與靶mRNA碎片互補(bǔ)的堿基對(duì)結(jié)構(gòu)，因此能夠結(jié)合到mRNA的特定部位，阻斷目標(biāo)蛋白質(zhì)的合成。第二十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日六、作用于載體蛋白的藥物載體蛋白是一類特殊的蛋白質(zhì)，能夠自由地在細(xì)胞膜上游動(dòng)，達(dá)到細(xì)胞的內(nèi)外表面，在生物體內(nèi)負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)重要的極性分子，使之通過細(xì)胞膜。第二十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日載體蛋白抑制劑某些藥物能夠抑制載體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)它的自然宿客。如三環(huán)類抗抑郁藥物，可卡因等。第二十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日藥物“偷運(yùn)”藥物與一個(gè)自然底物結(jié)合，然后被載體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。第二十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日七、作用于類脂的藥物細(xì)胞膜是由磷脂雙分子層構(gòu)成的薄膜，具有疏水性，水、離子和極性分子必須借助離子通道或載體蛋白才能進(jìn)入細(xì)胞。全身麻醉藥如乙醚、氯仿等能夠溶解在細(xì)胞膜內(nèi)，增加細(xì)胞膜的流動(dòng)性而產(chǎn)生麻醉作用。第三十頁，共六十七頁，2022年，8月28日一些抗菌藥物能夠在細(xì)菌的細(xì)胞膜上形成通道，使得離子和其他的極性小分子能夠自由進(jìn)出細(xì)胞，從而殺死細(xì)菌。如多黏菌素等。第三十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日此外還有少數(shù)藥物能夠與類脂載體作用，如萬古霉素能夠與運(yùn)送糖肽的類脂載體作用，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的構(gòu)建。第三十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日八、作用于糖類的藥物糖類在以前很少作為藥物作用的靶點(diǎn)，然而近年來的研究表明糖類，特別是細(xì)胞表面的糖類對(duì)于細(xì)胞的識(shí)別、聯(lián)系和黏合具有重要意義。將有很大的希望作為新型抗腫瘤、抗病毒、避孕藥物的作用靶點(diǎn)。第三十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)

藥物與靶點(diǎn)作用的化學(xué)本質(zhì)藥物與靶點(diǎn)的相互作用包括多種的分子間作用,如離子鍵,氫鍵,配位鍵,共價(jià)鍵,疏水作用,范德華力,電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物,偶極-偶極作用等.第三十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日幾種分子間作用類型-作用第三十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日1.共價(jià)鍵鍵能一般大于10kCal?mol-1的鍵，沒有酶催化，不可能斷裂。多數(shù)藥物不與受體或生物大分子形成共價(jià)鍵。但一旦形成共價(jià)鍵結(jié)合，受體就不能再復(fù)原，這類藥物具有較大毒性或效用很長。第三十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日2.氫鍵

氫鍵僅短距離有效，在生理情況下，藥物分子中含有孤對(duì)電子的O，N和鹵素特別是F能與受體，生物大分子間形成氫鍵，藥物與受體的相互作用中氫鍵非常重要，另外氫鍵對(duì)增加藥物的溶解度起重要的作用。第三十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日3.靜電作用靜電鍵包括離子－離子相互作用，偶極－偶極相互作用和離子－偶極相互作用。當(dāng)同時(shí)存在氫鍵等短距離鍵時(shí)，靜電鍵可得到加強(qiáng)。第三十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日4.范德華力

分子間的范德華引力由組成分子的原子所提供，又稱為色散力。引力強(qiáng)度隨相對(duì)原子質(zhì)量增大而增大。當(dāng)藥物分子和生物大分子接觸時(shí)，特別是藥物和受體結(jié)構(gòu)可達(dá)到相嵌互補(bǔ)時(shí)，這種引力將對(duì)藥物-受體復(fù)合物穩(wěn)定性有較明顯的影響。第三十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日5.疏水性相互作用在水中烴類或烴結(jié)構(gòu)部分可相互吸引，排擠水分子，因此描述為疏水性。藥物與蛋白質(zhì)（包括受體和酶）相互作用中亦存在疏水性相互作用,藥物（特別是脂溶性藥物）和血漿蛋白結(jié)合時(shí)，疏水性相互作用是一個(gè)明顯因素。第四十頁，共六十七頁，2022年，8月28日第四十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日6.電荷轉(zhuǎn)移相互作用富電子分子（電子供體）和缺電子分子（電子受體）間可通過電荷轉(zhuǎn)移相互作用形成復(fù)合物，這種作用相距較遠(yuǎn)。藥物-受體相互作用常常存在電荷轉(zhuǎn)移相互作用，在一些情況中是藥物作用機(jī)制的最初階段。第四十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日7.配位鍵

由電荷密度低的金屬離子和電荷密度高的配體之間的成鍵.第四十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日8.-作用

平面的芳香環(huán)之間的一種特殊的作用力,使芳香環(huán)趨向以平行的方式排列.第四十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日藥物-受體作用的強(qiáng)度作用類型強(qiáng)度(kCal/Mol)共價(jià)鍵4-110離子鍵5-10配位鍵2-5靜電作用1-7氫鍵1-7電荷轉(zhuǎn)移1疏水作用1范德華力0.5-1-作用0.5-1第四十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日藥物與受體的作用－多種分子間作用力的存在！莨菪堿類藥物與M膽堿受體的作用第四十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日一般來說，藥物與受體間非共價(jià)鍵弱的相互作用只有當(dāng)分子平面有互補(bǔ)結(jié)構(gòu)，才能發(fā)生,有類似于鎖-鑰的匹配關(guān)系.藥物與受體間通過非共價(jià)作用形成的鍵較弱,其產(chǎn)生的影響是可逆的.當(dāng)藥物在細(xì)胞外的濃度降低時(shí),藥物-受體之間的鍵就裂解,藥物的作用停止.然而在少數(shù)情況下,希望藥物產(chǎn)生持續(xù)的作用,如對(duì)于抗病菌和寄生蟲的藥物,此時(shí)可以設(shè)計(jì)藥物與受體發(fā)生共價(jià)結(jié)合.第四十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)藥物結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物活性之間的關(guān)系,稱為構(gòu)效關(guān)系(Structure-ActivityRelationships,SAR)第四十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日早期的研究發(fā)現(xiàn),具有類似生物活性的化合物很多具有共同的結(jié)構(gòu)單元,稱為藥效團(tuán)(pharmacophore).后來的發(fā)展擴(kuò)展了藥效團(tuán)的概念,廣義的藥效團(tuán)指藥物與靶標(biāo)結(jié)合時(shí)在三位空間結(jié)構(gòu)上具有的類似疏水,電性和立體結(jié)構(gòu).第四十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日藥物與受體結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性藥物作用的受點(diǎn)通常是生物大分子（蛋白質(zhì)，核酸等）上的一個(gè)小的區(qū)域，在三維空間上具有一定的特異性和相對(duì)剛性的結(jié)構(gòu)。雖然受體與藥物作用時(shí)，其構(gòu)象會(huì)發(fā)生改變，但是受體區(qū)域本身不產(chǎn)生大的變化，所以結(jié)構(gòu)特異性藥物一般具有特定的構(gòu)象，與受體上的受點(diǎn)產(chǎn)生互補(bǔ)性。第五十頁，共六十七頁，2022年，8月28日藥物與受體的互補(bǔ)性需要兩個(gè)方面的匹配：藥物與受體在電荷分布上的匹配藥物與受體在空間排列上的匹配第五十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日酸性非甾類抗炎藥的結(jié)構(gòu)特征

及其與受體的互補(bǔ)性第五十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日一、藥物的理化性質(zhì)與藥效的關(guān)系藥物進(jìn)入體內(nèi)后,需要經(jīng)歷吸收/分布/起效/代謝和排泄等過程,藥物的活性受到藥物代謝性質(zhì)和與靶點(diǎn)結(jié)合能力的影響.藥物最重要的理化性質(zhì)包括溶解度(Solubility),分配系數(shù)(Partitioncoefficient),離解度(degreeofionization),氧化還原電勢(oxidiation-reductionpotentials)等.第五十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日1、藥物的溶解度和分配系數(shù)物質(zhì)在極性溶劑（如水）和非極性溶劑（如類脂）中的濃度比例叫分配系數(shù)。藥物在生物體內(nèi)主要是在水和脂肪、類脂之間分配，故通常稱脂水分配系數(shù)，可用下式表示：P＝Co/CwlgP＝lgCo/CwCo表示藥物在有機(jī)相中的平衡濃度(Mol/L)Cw表示藥物在水相中的平衡濃度(Mol/L)P值越大,說明藥物的脂溶性越高第五十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日

分子結(jié)構(gòu)改變對(duì)分配系數(shù)產(chǎn)生顯著影響，一般在藥物分子內(nèi)引入非極性基團(tuán)使其脂水分配系數(shù)增大，引入極性基團(tuán)使其脂水分配系數(shù)減小。引入下列基團(tuán)至藥物中，其lgP遞降順序大致為－C6H5>－CH3>－Cl>－COOCH3>－N(CH3)2>－OCH3>－COCH3>－NO2>－OH>－NH3>－COOH>－CONH2不同的藥物根據(jù)其作用方式的不同,有不同的最佳P值!第五十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日一些需通過血腦屏障的藥物一般須具有較大的脂水分配系數(shù)，如作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。巴比妥同系物R＝－CH2CH=CH2R’＝短時(shí)R＝－CH2CH3R’＝－CH2CH2CH(CH3)2中時(shí)R＝－CH2CH3R’＝－C6H5長時(shí)奎尼卡因同系物R＝H局麻持續(xù)時(shí)間為10minR＝－C2H5局麻持續(xù)時(shí)間為121minR＝－C4H9局麻持續(xù)時(shí)間為514min第五十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日2、藥物的離解度弱酸和弱堿類藥物具有一定的離解度，由于藥物僅以非離解形式通過生物膜，它們的生物利用度直接和它們?cè)隗w內(nèi)的離解程度相關(guān)，實(shí)際上較大地受體內(nèi)介質(zhì)pH的影響。弱酸HAH++A－pKa＝pH-pKa＝pH-弱堿BH+

弱酸類藥物主要被胃吸收；而弱堿類藥物則主要通過小腸吸收（一般胃中pH＝1，小腸pH＝8）。B+H+第五十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日大多數(shù)藥物和受體作用度涉及電荷間的相互作用，因此藥物分子結(jié)構(gòu)中有關(guān)原子的電荷狀況會(huì)對(duì)藥效產(chǎn)生明顯的影響。局麻活性RED50

(

mol?ml-1

)C2H5O－0.25CH3O－0.60H2N－0.75HO－1.25H－6.00O2N－7.43.電子云密度第五十八頁，共六十七頁，2022年，8