藥理學(xué)第二十九腎上腺皮質(zhì)激素類藥

藥理學(xué)第二十九腎上腺皮質(zhì)激素類藥第一頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日第五篇激素類藥物藥理第29章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素簡(jiǎn)稱皮質(zhì)激素,可分為糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素兩大類。前者由腎上腺皮質(zhì)最外層的球狀帶分泌,有11-去氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)酮和醛固酮，主要影響水鹽代謝，也有較弱的糖代謝作用。后者由腎上腺皮質(zhì)中層束狀帶分泌，主要有氫化可的松和可的松第二頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【構(gòu)效關(guān)系】

1、鹽皮質(zhì)激素mineralocorticoids2、糖皮質(zhì)激素glucocorticoids第三頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

【分泌調(diào)節(jié)】糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸調(diào)節(jié)，即受促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）-促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）-皮質(zhì)醇調(diào)節(jié)系統(tǒng)調(diào)節(jié)。CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌，并進(jìn)而調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的合成。糖皮質(zhì)激素可在下丘腦和垂體兩個(gè)水平反 饋性抑制ＡＣＴＨ的分泌；ＡＣＴＨ對(duì)ＣＲＨ又有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。短反饋和長(zhǎng)反饋互相合作，使得體內(nèi)ＣＲＨ、ＡＣＴＨ和糖皮質(zhì)激素三者的水平維持相對(duì)恒定。

第四頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【分泌調(diào)節(jié)】正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜１２時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午８～１０時(shí)最高，此晝夜節(jié)律變化主要是由ＡＣＴＨ引起的。人每日分泌氫化可的松正常為１５～３０mg，在應(yīng)激狀態(tài)下，氫化可的松的分泌量可達(dá)正常的１０倍左右。第五頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【藥動(dòng)學(xué)】【藥動(dòng)學(xué)】氫分可的松或可的松口服吸收快而完全，血藥濃度１～２h達(dá)峰濃度，一次給藥作用可持續(xù)８～１２h。水溶性針劑吸收快，肌注或皮下注射后１h血藥濃度達(dá)峰濃度?；鞈覄┘∽⒑笪章?，一次給藥可維持２４h。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可維持約１周。長(zhǎng)期大面積皮膚給藥，會(huì)因吸收而產(chǎn)生全身作用和不良反應(yīng)。

第六頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【藥動(dòng)學(xué)】氫化可的松入血后約９０％與血漿蛋白結(jié)合。其中８０％與皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白特異性結(jié)合，少量與白蛋白結(jié)合。人工合成品亦能與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，但結(jié)合率稍低，約７０％。肝中分布最多，血漿次之，腦脊液再次之。第七頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【藥動(dòng)學(xué)】氫化可的松主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合后由尿排出。血漿t1/2為１．５～２．５h?？傻乃珊蜐娔崴尚柙诟蝺?nèi)轉(zhuǎn)分為其Ｃ１－２氫化物－氫化可的松和和氫化潑尼松才有生物活性。合成的皮質(zhì)激素不易被代謝破壞，t１／２可達(dá)３～４h或更長(zhǎng)。第八頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【生理效應(yīng)】主要是對(duì)代謝的效應(yīng)。１、糖代謝能促進(jìn)糖異生，減少外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，從而使血糖升高，因而得名糖皮質(zhì)激素。同時(shí)，可使肝糖原、肌糖原合成增加。第九頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日２、蛋白質(zhì)代謝使許多肝外組織蛋白質(zhì)分解代謝加強(qiáng)，蛋白質(zhì)合成抑制，血清中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成負(fù)氮平衡。大量長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致生長(zhǎng)減慢、肌肉消瘦、創(chuàng)傷難愈、皮膚變薄等。第十頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日３、脂肪代謝促進(jìn)脂肪水解代謝，減少合成代謝，所以血漿中甘油和脂肪酸增加。它們進(jìn)入肝，可促進(jìn)糖異生作用。大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)升高血漿膽固醇，激活四肢皮下的脂酶，使脂肪分解，重新分布在臉、上胸、頸背、腹及臀部，形成諸如水牛背、滿月臉之類的向心性肥胖。第十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日４、水鹽代謝有較弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用，度期大量應(yīng)用可顯示留鈉排鉀作用。一些合成物，如地塞米松、倍他米松等，此作用極弱。然而，在繼發(fā)性醛固酮增多癥時(shí)，糖皮質(zhì)激素有抗醛固酮和拮抗利尿藥激素的作用，顯示排鈉利尿的功效。糖皮質(zhì)激素對(duì)鈣磷的腸道吸收和在腎小管內(nèi)重吸收，皆有抑制作用，使用權(quán)尿鈣排出增加，血鈣降低，長(zhǎng)期使用會(huì)造成骨質(zhì)疏松。第十二頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【藥理作用】

１.抗炎作用糖皮質(zhì)激素對(duì)各種原因引起的炎癥和炎癥病理發(fā)展過(guò)程的不同階段都有明顯的非特異性抑制作用。在炎癥的急性階段，糖皮質(zhì)激素可抑制局部血管的擴(kuò)張，降低毛細(xì)血管通透性，使充血、血漿滲出、白細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬減弱，從而改善和消除紅、腫、熱、痛等局部癥狀。在炎癥后期，能抑制成纖維細(xì)胞的增生和肉芽組織的形成，從而減輕組織粘連和抑制瘢痕的形成，同時(shí)亦延緩傷口的愈合過(guò)程。第十三頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素抗炎作用機(jī)理：（1）通過(guò)抑制表達(dá)細(xì)胞粘附因子和有關(guān)細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞滲出血管向炎癥部位募集，抑制這些細(xì)胞的活動(dòng)，減少它們?cè)谘装Y區(qū)域血管內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附和聚集。（2）通過(guò)減少環(huán)氧合酶2（COM-2）的表達(dá)，抑制前列腺素的產(chǎn)生。（3）抑制有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而降低許多細(xì)胞因子的產(chǎn)生：如白介素1~6，8、腫瘤壞死因子-γ（TNF-γ）、細(xì)胞粘附因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。（4）降低血漿補(bǔ)體濃度。（5）通過(guò)抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因轉(zhuǎn)錄，減少NO的產(chǎn)生。第十四頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日

【藥理作用】

２.免疫抑制作用糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫反應(yīng)的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用，（1）抑制巨噬細(xì)胞吞噬及加工抗原;（2）阻礙原淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，破壞淋巴細(xì)胞；可治療急性原淋巴細(xì)胞白血?。?）抑制淋巴因子引起的炎癥反應(yīng)，故可抑制遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)和異體組織臟器移植的排斥反應(yīng)。（4）小劑量抑制細(xì)胞免疫，大劑量抑制體液免疫，抑制抗原抗體反應(yīng)后引起的有害物質(zhì)的釋放第十五頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日藥理作用3.增強(qiáng)對(duì)應(yīng)激的抵抗力（1）糖皮質(zhì)激素可以增加血管對(duì)其它血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性，中等度升高血壓。（2）糖皮質(zhì)激素可以增加腎上腺素受體的表達(dá)。（3）糖皮質(zhì)激素通過(guò)提高血糖水平，使機(jī)體有足夠的能量對(duì)抗創(chuàng)傷、感染、出血、恐懼等應(yīng)激。第十六頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日藥理作用4.血液與造血系統(tǒng)作用（1）糖皮質(zhì)激素能降低外周血單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性和嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)。這是由于血細(xì)胞從外周血向淋巴組織的重新分布所致。（2）糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血功能，使血液中血紅蛋白和紅細(xì)胞含量增加。（3）使血小板和纖維蛋白原增多，凝血時(shí)間縮短。第十七頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日藥理作用5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用通過(guò)對(duì)中樞糖皮質(zhì)激素受體的作用，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常，大劑量有時(shí)可致兒童驚厥或癲癇樣發(fā)作。6.允許濃度的糖皮質(zhì)激素對(duì)維持肌肉的正常功能是必須的。缺乏時(shí)表現(xiàn)為軟弱、疲勞等。過(guò)量則可致類固醇肌病。7.其他：促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果體褪黑激素的分泌；減少甲狀腺對(duì)碘離子的攝取、清除和轉(zhuǎn)化等。第十八頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞后，與胞質(zhì)特異性受體結(jié)合，受體激活，發(fā)生變構(gòu)，暴露出一個(gè)DNA結(jié)合域，激素-受體復(fù)合物形成二聚體，然后進(jìn)入胞核，結(jié)合到DNA的類固醇反應(yīng)元件上。效應(yīng)可以是阻遏或誘導(dǎo)特殊基因轉(zhuǎn)錄。第十九頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【用途】糖皮質(zhì)激素應(yīng)用廣泛，幾乎各系統(tǒng)、各科疾病都有使用，主要用于補(bǔ)充機(jī)體分泌不足和大劑量的藥理作用諸方面。１、替代療法。治療急性或慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（Addison`sdisease)，腦垂體功能減退癥和腎上腺次全切后的補(bǔ)充治療。第二十頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【用途】２、急性嚴(yán)重感染。主要用于中毒性感染和伴有休克者，一般感染不用。利用其抗炎、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)應(yīng)激的耐受力等作用，迅速緩解癥狀，使機(jī)體度過(guò)危險(xiǎn)期，必須在使用同時(shí)配以足量有效的抗生素，控制感染。對(duì)病毒感染一般不宜應(yīng)用，以免減弱防御功能，有促使病毒擴(kuò)散的危險(xiǎn)。第二十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【用途】3、自身免疫性疾病和過(guò)敏性疾?。褐饕靡种泼庖咦饔檬拱Y狀緩解。1）自身免疫性疾?。喝鐚?duì)類風(fēng)濕性疾病、風(fēng)濕病、全身性紅斑狼瘡、腎病綜合癥等，可緩解癥狀但不能根治，長(zhǎng)期應(yīng)用易引起不良反應(yīng)，故不做首選或單用，而采用綜合治療。2）過(guò)敏性疾?。阂话阍趹?yīng)用其他抗過(guò)敏藥物無(wú)效時(shí)，才選用或并用本類藥物。3）抑制異體皮膚或臟器移植后的排斥反應(yīng)，常與其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。4）支氣管哮喘：吸入應(yīng)用，效果較好。第二十二頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【用途】4、解除炎癥癥狀及抑制瘢痕形成：腦膜、胸膜、腹膜、心包、關(guān)節(jié)以及眼部等重要器官的炎癥，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可防止或減輕嚴(yán)重?fù)p害，炎癥后期可抑制粘連、阻塞，改善瘢痕過(guò)度形成造成的功能障礙。第二十三頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【用途】5、血液?。嚎捎糜诩毙粤馨托园籽?、淋巴瘤、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過(guò)敏性紫癜等，但療效不一，且短暫緩解，停要后易復(fù)發(fā)。6、皮膚?。豪闷淇寡鬃饔弥委熌承┢つw病，如接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、神經(jīng)性皮炎等。第二十四頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【用途】7、眼部疾病：8、腦水腫：可減輕或預(yù)防寄生蟲(chóng)或新生物所致的水腫，對(duì)創(chuàng)傷或腦血管病所致的水腫效果不明顯。9、急性脊髓損傷：在損傷發(fā)生24~36h內(nèi)用大劑量靜脈給予糖皮質(zhì)激素，可減輕神經(jīng)損害，這可能是由于抑制了自由基介導(dǎo)的細(xì)胞損傷所致。第二十五頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【不良反應(yīng)及防治】單劑大量一般不產(chǎn)生有害反應(yīng)；應(yīng)用數(shù)日，除非劑量特大，一般也不產(chǎn)生有害反應(yīng)。長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用易產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，主要有：（一）持續(xù)超生理劑量應(yīng)用1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥2、誘發(fā)或加重感染或使體內(nèi)潛在的病灶擴(kuò)散第二十六頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【不良反應(yīng)及防治】3、刺激胃酸或胃蛋白酶的分泌，降低胃腸粘膜對(duì)胃酸的抵抗力，誘發(fā)或加重胃、十二指腸潰甚至發(fā)生出血和穿孔。4、少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎和脂肪肝。5、妊娠頭三個(gè)月使用可引起胎兒畸形。6、白內(nèi)障：兒童更易發(fā)生。7、個(gè)別病人有精神或行為改變，可能誘發(fā)精神病或癲癇。第二十七頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【不良反應(yīng)及防治】（二）停藥后1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全2、反跳現(xiàn)象與停藥癥狀。第二十八頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【禁忌癥】抗菌藥物不能控制的病毒、真菌等感染、活動(dòng)性結(jié)核病、骨質(zhì)疏松癥、庫(kù)欣病、妊娠早期、骨折或創(chuàng)傷修復(fù)期等、心或腎功能不全者、有精神病史者禁用。第二十九頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【用法】宜因人因病而異，并根據(jù)病情隨時(shí)調(diào)整。

1.小劑量替代療法

2.大劑量突擊療法

3.一般劑量長(zhǎng)程療法，維持量有兩種給法：（1）每日晨給藥法（2）隔晨給藥法

4.中程療法：2~3個(gè)月。第三十頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素

【分泌調(diào)節(jié)】以醛固酮為主的鹽皮質(zhì)激素的分泌主要受腎素-血管緊張素系統(tǒng)，以及血K+、血Na+濃度的調(diào)節(jié)。當(dāng)失血、失水、水腫、血K+升高或血Na+降低時(shí)，可通過(guò)腎小球旁裝置壓力感受器和鈉敏感器促使腎小球旁裝置細(xì)胞釋放腎素，進(jìn)而通過(guò)腎素-血管緊張素Ⅱ直接刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成和分泌醛固酮，以維持機(jī)體的電解質(zhì)平衡。第三十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日【作用】主要促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)Na+的主動(dòng)重吸收，伴有Cl-和水的重吸收，同時(shí)使K+和H+排出增加，即有留Na+排K+，潴留水、Na+的作用。第三十二頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日鹽皮質(zhì)激素的用途與不良反應(yīng)【用途】主要用于治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，補(bǔ)充病人因皮質(zhì)功能減退而引起的鹽皮質(zhì)激素分泌不足