胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤詳解演示文稿

胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共68頁。（優(yōu)選）胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤當(dāng)前2頁，總共68頁。當(dāng)前3頁，總共68頁。當(dāng)前4頁，總共68頁。200420032002200120002000199919981987199619951994199319921991199019891988198719861985198419831982198119801979197819771976197519741973NENs發(fā)病率NENs是罕見的腫瘤， 但在過去40年其發(fā)病 率不斷上升6.005.004.003.002.001.0006005004003002001000

年

Annualage-adjustedincidencefromSurveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)9registrydata YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26(18):3063–3072惡性腫瘤的發(fā)病率神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率SEER9SEER13SEER17神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率（每100,000人）當(dāng)前5頁，總共68頁。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)流行病學(xué)其中”類癌”占56%胰腺來源NET占30%從有癥狀到診斷時間：5-10年發(fā)病高峰年齡為60-70歲(10年)5年生存率：病灶局限98%

局部浸潤64%82%

遠處轉(zhuǎn)移18%當(dāng)前6頁，總共68頁。

GEP-NETs概述●

胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Gastroenteropancreatic

Tumours，GEP-NETs)

–由起源于胚腸神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一組異質(zhì)性腫瘤組成 –原發(fā)灶最常見于胃粘膜、小腸和大腸、直腸或胰腺

–GEP-NETs是胃腸道腫瘤中，發(fā)病率僅次于大腸癌的腫瘤

胃NETsImamuraM.ThePancreas.2nded.Blackwell;Oxford,2008

胰腺NETsMassironiSetal.WorldJGastroenterol2008;14(35):5377–5384.

回腸NETsHausoO,GustafssonBI,KiddM,etal.Cancer2008;113(10):2655–64.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol2008;26(18):3063–72當(dāng)前7頁，總共68頁。通過活檢或手術(shù)切除獲得腫瘤組織

病理學(xué)診斷?手術(shù)標(biāo)本其他腫瘤信息?HE發(fā)現(xiàn)具有內(nèi)分泌特征?必選檢測和可選檢測

TNM分期?ENETS的TNM分期系統(tǒng)?AJCC/UICC的TNM分期系統(tǒng)NANETS/ENETS共識：GEP-NEN診斷流程提示NENs的 臨床表現(xiàn)基因檢測

預(yù)后分層?TNM分期?分級?腫瘤類型生化檢查組織學(xué)診斷影像學(xué)Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.NANETSENETS當(dāng)前8頁，總共68頁。NANETS共識：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程I.提示NENs的臨床表現(xiàn)

?潮紅，腹瀉，腹痛，消化不良，脂肪瀉，氣喘，潰瘍，低血糖，皮膚病(風(fēng)疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑)

II.生化檢查

?尿5-羥引跺乙酸（5H1AA），5-羥色胺（5HTP），分離的間甲腎上腺素，血液血 清素，降血鈣素，胰抑素，CgA，NKA，胰島素，PP，催乳激素GA，胃泌激素，胰高血糖素，IGF2，PTH-rP,類胰蛋白酶，組胺，NTx,骨堿性磷酸酶

III.基因檢測

?原癌基因(RET)，希佩爾-林道綜合癥(VHL)，MEN-I琥珀酸脫氫酶(B,C,D)

IV.腫瘤定位

?

小腸攝影，超聲內(nèi)鏡(EUS)，計算機斷層掃描(CT)，磁共振成象，[111銦-DTPA0]

奧曲肽掃描，123I間碘芐胍(123IMIBG)掃描，正電子成像術(shù)(PET)

V.組織診斷

?CgA，突觸素，Ki67，特定的激素，例如胰島素，胰高血糖素，胃泌激素VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.當(dāng)前9頁，總共68頁。?神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫染色–突觸素和嗜鉻粒蛋白A?增殖標(biāo)志物的免疫染色–Ki67/MIB1I.必選項目?諸如胰島素、胃泌素、5-羥色胺和其它等激素的免疫染色–激素綜合征、原灶不明肝轉(zhuǎn)移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪?生長抑素受體（如SSTR2）的免疫染色–診斷性/治療性的腫瘤處理?血管標(biāo)志物的免疫染色–血管侵犯II.可選項目ENETS共識：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.當(dāng)前10頁，總共68頁。ENETS必檢項目

突觸素 嗜鉻粒蛋白A

神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫染色●一種突觸囊泡（小的清亮囊泡，直徑約40-80nm）膜蛋白●在所有正常的和腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中均可出現(xiàn)●在NEN中廣泛表達●一種位于基質(zhì)中的大分泌顆粒（>80nm）中的蛋白●與突觸素不同，在腫瘤細胞的胞漿中呈不均勻表達甚至不 表達●其表達取決于細胞的類型和細胞中分泌顆粒的數(shù)量

–直腸NENs中常缺乏表達

–在大多數(shù)具有大量分泌顆粒的分化良好的NETs中呈強陽 性Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程當(dāng)前11頁，總共68頁。注：高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)的瘤細胞胞質(zhì)常彌漫強表達Syn和CgA低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEC)的瘤細胞胞質(zhì)則常弱表達Syn和cgA當(dāng)前12頁，總共68頁。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程必檢項目

Ki67/MIB1

增殖標(biāo)志物的免疫染色●一種在細胞核中表達的具有細胞周期依賴性的標(biāo)志物●用于區(qū)分腫瘤細胞分化增殖的程度●遵循WHO分類區(qū)分：分化良好和分化差的NENs●或者通過每高倍鏡視野的有絲分裂計數(shù)區(qū)分增殖活性O(shè)bergK,Akerstr?mG,RindiG,etal.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7.BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.IARCPress:Lyon,2010有絲分裂計數(shù)，10HPF1

<2 2-20 >20分級

G1 G2 G3Ki67指數(shù)，%2

≤2 3-20 >201.2.10HPF，1個高倍視野=2mm2，在有絲分裂密度最高的區(qū)域治療評價50個視野MIBI抗體，在核標(biāo)記最高區(qū)域中，500-2000個腫瘤細胞的比例ENETS當(dāng)前13頁，總共68頁。

病理報告的要求●

報告最低要求應(yīng)包括：標(biāo)本類型腫瘤的部位腫瘤大小和數(shù)目浸潤深度和范圍核分裂像數(shù)（/10HPF）和/或Ki67指數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：Syn和CgA切緣情況淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況特殊要求的細胞類型和功能活性病理診斷：腫瘤的類型（NET、NEC或其它特殊類型）、分級當(dāng)前14頁，總共68頁。Figureadaptedfrom:KulkeMH.EndocrRelatCancer.2007;14(2):207-219.*NCCN,Neuroendocrinetumors,V.2.2010,.局限性疾病 手術(shù)切除 肝為主導(dǎo)的病變手術(shù)切除非胰腺NEN系統(tǒng)化療

消融治療考慮臨床試驗或其他研究藥物

NEN治療流程診斷NEN

如果有癥狀可以考慮切除原 發(fā)灶胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌NEN

靶向治療，如舒尼替尼或依維莫司治療晚期胰 腺NET*

轉(zhuǎn)移性疾病生長抑素類似物 肝外病變當(dāng)前15頁，總共68頁。

ESMO治療流程

GEP-NET手術(shù)（根治切除、減瘤術(shù)、射頻、栓塞）

WHO1Ki67<2%

生物治療●●●●生長抑素類似物（SMS）α-干擾素聯(lián)合治療SMS+α-干擾素●●SMS+依維莫司SMS+貝伐單抗

WHO1-2Ki673～20%

化療●●●●STZ+5-Fu/DoxSTZ+Radoo1替莫唑胺+卡培他濱SMS控制癥狀

WHO3Ki67>20%

化療●順鉑+足葉乙甙●

替莫唑胺+卡培他 濱+貝伐單抗●

SMS控制癥狀

靶向放療Lu277DOTA-奧曲肽，Y90DOTATOC

試驗方案Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7SMS：生長抑素類似物當(dāng)前16頁，總共68頁?！窬窒扌圆∽兙窒奁谥委?/p>

手術(shù)是局限性腫瘤的主要治療手段并且可能達到治愈，可根治性切除患者的5年生存期達到80-100%。 迄今為止手術(shù)治療也是唯一的可治愈本病的治療手段。

不同分期NEN預(yù)后情況分化良好的NET

分化差的NEC

Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7YaoJC,JClinOncol.2008Jun20;26(18):3063-72.當(dāng)前17頁，總共68頁。局限期其他治療●癥狀控制–同廣泛期疾病–常用藥物

?生長抑素類似物

?質(zhì)子泵抑制劑●輔助治療–目前沒有證據(jù)表明，局限期GEP-NENs能夠從任何輔助藥物治療中獲 益–應(yīng)當(dāng)定期隨訪

KulkeMH,Pancreas.2010Aug;39(6):735-52 AnthonyLB,Pancreas.2010Aug;39(6):767-74 Boudreaux,Pancreas.2010Aug;39(6):753-66當(dāng)前18頁，總共68頁。治療藥物舉例理由/注釋生長抑素類似物(Category2B)奧曲肽蘭瑞肽主要用于控制癥狀;對控制疾病進展作用有限化療藥物鏈脲酶素多柔比星達卡巴嗪5-FU替莫唑胺舒尼替尼(cat2B)依維莫司(cat2B)細胞毒性化療藥物療效有限聯(lián)合化療鏈脲酶素+多柔比星鏈脲酶素+多柔比星+5-FU針對肝臟的治療(Category2B)動脈栓塞栓塞化療(射頻消融,冷凍療法,微波)可能是肝轉(zhuǎn)移病灶為主患者的姑息性治療的一種選擇

廣泛期治療（NCCN推薦）局部無法切除疾病伴或不伴遠處轉(zhuǎn)移*除特殊說明外，所有證據(jù)級別為2A級NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Neuroendocrinetumors.V.1.2010.當(dāng)前19頁，總共68頁?！?/p>

細胞毒性藥物治療對低增殖的GEP-NETs腫瘤的治療價值有限●

目前常用的化療藥物有下列藥物：–鏈脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（緩解率約30%），–替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩解率約35-40%）。–分化差的腫瘤（WHO分級3級）最常應(yīng)用順鉑/奧沙利鉑加足葉乙甙 （緩解率約40-60%），通常緩解期較短?！?/p>

1982年，鏈脲霉素因其在小樣本研究中觀察到的ORR，被FDA批準(zhǔn)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療，未在中國上市?！?/p>

之后未有化療藥物批準(zhǔn)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7化療當(dāng)前20頁，總共68頁。20例患者接受FOLFIRI雙周方案主要觀察終點：6個月的無進展率當(dāng)前21頁，總共68頁。6個月無進展率80%，24個月的總生存率65%，中位PFS9.1月，3~4度血液性毒性5例患者25%當(dāng)前22頁，總共68頁。當(dāng)前23頁，總共68頁。20例患者入組，19例完成治療并可評價療效13例患者（68%）獲得影像學(xué)的SD，3例（16%）PD,3例不能評價4例患者(21%)在>12m維持SD中位PFS9.9m，OS36.5m毒性反應(yīng)主要是腹瀉、疲乏卡培他濱安全可耐受，為卡培他濱聯(lián)合其他藥物治療提供了理論基礎(chǔ)當(dāng)前24頁，總共68頁。當(dāng)前25頁，總共68頁。30例患者入組卡培他濱750mg/m22/日d1~14，替莫唑胺200mg/m2d10~1428天ORR70%(21)當(dāng)前26頁，總共68頁。PFS18m2yOS92%當(dāng)前27頁，總共68頁。anemia《??nimi?》貧血leukopenia lu:k?'pi:n??白細胞減少癥thrombocytopeniaθr?mb??sa?t?'pi:ni:?血小板減少（癥）nausea 英n?:zi?惡心;反胃;作嘔;anorexia??n??reksi?厭食;厭食癥;食欲缺乏diarrhea[?da??'r??腹瀉labialis唇皰疹fatigue 英[f??ti:g疲勞herpesh?:pi:z皰疹zoster 英['z?st?]帶狀皰疹vaginal 英[v?'d?a?nl陰道的當(dāng)前28頁，總共68頁。當(dāng)前29頁，總共68頁。當(dāng)前30頁，總共68頁。當(dāng)前31頁，總共68頁。2004年—2009年，25例患者入組一線治療失敗后的PDEC獲得71%的客觀有效及穩(wěn)定率當(dāng)前32頁，總共68頁。替莫唑胺可作為PDEC的二線選擇當(dāng)前33頁，總共68頁?！?/p>

生長抑素類似物和α-干擾素已被證實可以有效控制由于激素產(chǎn)生和釋放引起的相關(guān)臨床綜合征（類癌綜合征，VIP瘤和胰高血糖素綜合征）●

這類藥物用于無功能性腫瘤仍有爭議，但PROMID研究提示，生長抑素 類似物對功能性和無功能性腫瘤均有抗增殖效應(yīng)●

對生長抑素類似物和α-干擾素其中一個藥物耐藥的患者，應(yīng)用生長抑 素類似物聯(lián)合α-干擾素依然有效，α-干擾素可以上調(diào)生長抑素2型受 體的數(shù)量。Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7生物治療當(dāng)前34頁，總共68頁。PROMID研究：長效奧曲肽VS安慰劑評價奧曲肽LAR的抗腫瘤作用隨機、雙盲、前瞻、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗2001-2008年，在德國18個研究中心開展計劃入組162例患者，有85例接受了治療(n=42奧曲肽LAR;n=43placebo）當(dāng)前35頁，總共68頁。PROMID研究：長效奧曲肽vs.安慰劑

主要終點?至疾病進展時間次要終點?總生存期

?癥狀控制率

?生化指標(biāo)緩解率

?生活質(zhì)量

?不良事件RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–4663.OctreotideLAR

30mg(n=42)every28daysPlacebo(n=43) every28days無法手術(shù)治愈的分化良好的轉(zhuǎn)移性中腸NETs(n=85). IIIB期當(dāng)前36頁，總共68頁。PROMID研究：主要終點（至疾病進展時間）061218243036424854606672780.21.00.80.60.4––Placebo,(n=43)––OctreotideLAR(n=42)HR=0.34P=0.000072Median:

6.0 months0

Median:14.3months

Timesincerandomallocation(months)HR=HazardRatio RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–4663.當(dāng)前37頁，總共68頁。06121824303642485460667278PROMID研究：次要終點（總生存期）

1.0 0.8 0.6

––Placebo––OctreotideLAR HR=0.81

P=0.770.40.2 0

Timesincerandomallocation(months) RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–4663.Patients(proportion)當(dāng)前38頁，總共68頁。PROMID研究:TTP預(yù)測因素

符合下列情況的患治療效果佳肝臟腫瘤負荷﹤10%(p﹤0.0009)

奧曲肽LAR與安慰劑相比是否獲益與以下因素?zé)o關(guān)

NETs是否具有功能

CgA是否升高推薦長效奧曲肽用于初治的肝臟腫瘤負荷較低的分化良好的轉(zhuǎn)移性中腸來源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者當(dāng)前39頁，總共68頁。GEP-NEN的靶向治療抗血管生成治療舒尼替尼貝伐單抗索拉非尼Pazopanib抗PI3K-AKT-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路替西羅莫司依維莫司當(dāng)前40頁，總共68頁。舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的歷程舒尼替尼●

舒尼替尼是口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，靶點包括VEGFR-1,-2和-3,PDGFR-a和b,KIT,FLT3,CSF-1R和RET1,2非臨床研究●

在RIP1-Tag2胰腺島細胞癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中,舒尼替尼:–減低腫瘤負荷并提高生存3–

減少內(nèi)皮細胞群(抑制VEGFR)4–減少周細胞覆蓋(抑制PDGFR)4I期臨床試驗●

舒尼替尼治療實體瘤的I期臨床試驗中包括4例非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者,5誘導(dǎo)1例確認(rèn)緩解和1例微效緩解/疾病穩(wěn)定II期臨床試驗●

一項開放性，多中心研究，舒尼替尼(50mg/天4/2)治療66例晚期胰腺NET6患者，產(chǎn)生16.7%PR,56.1%SD≥6月和中位TTP7.7月

1.PfizerInc.dataonfile.2.MendelDB,etal.ClinCancerRes.2003;9:327–37.3.PietrasK,HanahanD.JClinOncol.2005;23:939–52.4.YaoV,etal.EORTC-NCI-AACR,Prague,2007,Abstract78. 5.FaivreS,etal.JClinOncol.2006;24:25–35.6.KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26:3403–10.蘋果酸舒尼替尼在中國尚未批準(zhǔn)用于治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤當(dāng)前41頁，總共68頁。I期研究:舒尼替尼抗腫瘤活性●

計算機斷層掃描(CT)顯示，腹膜轉(zhuǎn)移的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者經(jīng)舒尼替尼治療后出現(xiàn)客觀緩解（持續(xù)21周）●

抗腫瘤活性支持了在RCC，GIST和NEN患者中進行進一步研究FaivreS,etal.JClinOncol.2006;24(1):25–35當(dāng)前42頁，總共68頁。II期研究:舒尼替尼治療晚期NEN●

目的–評價舒尼替尼治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和 非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即類癌）的安全性和療效●

試驗設(shè)計–開放性，雙隊列，平行設(shè)計

?每天口服舒尼替尼50mg，用4周停2周–主要研究終點

?客觀緩解率(ORR)–如果緩解率≥15%，每個隊列的患者數(shù)由38例擴大到63例

KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26(20):3403–3410.當(dāng)前43頁，總共68頁。II期研究:至腫瘤進展時間類癌(n=41)中位TTP:10.2月95%CI:9.2to17.4胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(n=66)中位TTP:7.7月95%CI:6.5to12.5時間(月)

KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26(20):3403–3410.02468101214161820100 90 80 70 60 50 40 30 20 100當(dāng)前44頁，總共68頁。類癌(n=41)中位OS:25.3月95%CI:18.4toNA胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(n=66)中位OS尚未達到時間(月)

KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26(20):3403–3410.02468101214161820222426283032

II期研究:總生存期100 90 80 70 6050403020100當(dāng)前45頁，總共68頁。II期研究:結(jié)論●

舒尼替尼在晚期NET患者中有抗腫瘤活性●

在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中的ORR(16.7%)高于類癌患者(2.4%)●

最常見的治療相關(guān)性毒性為全身性的（疲勞和食欲減退）或胃腸道的（腹瀉和惡心）●

基于上述發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼進行3期隨機方案研究KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26(20):3403–3410.當(dāng)前46頁，總共68頁。Ⅲ期研究：舒尼替尼治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和安全性當(dāng)前47頁，總共68頁。隨機化入組標(biāo)準(zhǔn)?分化良好的惡性神經(jīng)內(nèi) 分泌腫瘤(CDD)*III期研究:隨機，雙盲研究設(shè)計

A組

舒尼替尼37.5mg/天口服,持續(xù)用藥1:1主要研究終點:PFSRaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.

?在過去12個月中疾病進 展

?不適合根治性治療

地域分層均衡

?歐洲,亞洲,

美國/澳大利亞

N=340 (計劃)*最佳支持治療.允許應(yīng)用生長抑素類似物既往舒尼替尼每日劑量:EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:4068–75GeorgeS,etal.EurJCancer2009;45:1959–68BarriosCH,etal.EurJCancerSuppl2009;7:429次要研究終點:OS,ORR,t至腫瘤緩解時間(TTR),緩解期,安全性,患者報告的結(jié)果B組安慰劑*

試驗關(guān)閉后(由于死亡、嚴(yán)重不良事件和

PFS的差異),患者可以開放性進入舒尼 替尼組治療 試驗NCT00443534或NCT00428220當(dāng)前48頁，總共68頁。人口學(xué)特征和基線特征●

自2007年6月至2009年4月供入組171例患者舒尼替尼

(n=86)

安慰劑(n=85)中位年齡(范圍),歲≥65歲,n(%)56(25–84)22(26)57(26–78)23(27)性別,n(%)男性女性42(49)44(51)40(47)45(53)ECOG狀態(tài)評分,n(%)01253(62)33(38) 041(48)43(51)1(1.2)*種族,n(%)白人亞裔其他/不確定的?48(56)13(15)25(29)53(62)10(12)22(26)*方案違背?根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)，不是每一個參與國家都需要常規(guī)收集種族資料RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.當(dāng)前49頁，總共68頁?；€腫瘤特征舒尼替尼

(n=86)

安慰劑(n=85)腫瘤功能性,n(%)*非功能性功能性 胃泌素瘤 胰高血糖素 胰島素瘤

VIP瘤 生長抑素瘤 其他 未確定42(49) 9(10) 3(3) 2(2) 0 1(1)10(12)19(22)44(52)10(12) 2(2) 2(2) 2(2) 0 5(6)20(24)Ki-67指數(shù)有Ki-67指數(shù)報告的患者,n(%)

≤2% >2–5% >5–10% >10%

36 7(19)16(44) 5(14) 8(22)

36 6(17)14(39)10(28) 6(17)*腫瘤的功能性由研究者報告RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.當(dāng)前50頁，總共68頁?；€疾病特征舒尼替尼

(n=86)

安慰劑(n=85)中位(范圍)自疾病診斷時間,年*2.4(0.1–25.6)3.2(0.1–21.3)遠處轉(zhuǎn)移,n(%)患者任何部位(包括肝)

肝外轉(zhuǎn)移82(95)21(24)80(94)34(40)病灶數(shù)目,n(%)患者1個病灶2個病灶≥3個病灶未報告30(35)31(36)24(28) 1(1)23(27)26(31)35(41) 1(1)*N=每組85例RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.當(dāng)前51頁，總共68頁。既往治療和伴隨生長抑素類似物（SSA）應(yīng)用*包含了在第一次服用試驗藥物之前接受SSAs（主要為奧曲肽，醋酸奧曲肽和蘭瑞肽）的患者，無論在之后是否繼續(xù)持續(xù)接受SSAs治療直至研究中.RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.舒尼替尼

(n=86)安慰劑(n=85)既往治療,n(%)

手術(shù) 放射治療 化療栓塞 射頻消融 經(jīng)皮無水酒精注射

SSA既往系統(tǒng)治療n(%)

任何治療 鏈脲霉素 蒽環(huán)類藥物 氟脲嘧啶伴隨應(yīng)用SSA治療,n(%)

研究開始前應(yīng)用并持續(xù)應(yīng)用 在研究過程中開始應(yīng)用76(88.4) 9(10.5) 7(8.1) 3(3.5) 1(1.2)21(24.4)57(66.3)24(27.9)27(31.4)20(23.3)17(20.5)15(18.1) 2(2.4)77(90.6)12(14.1)14(16.5) 6(7.1) 2(2.4)19(22.4)61(71.8)28(32.9)35(41.2)25(29.4)18(22.0)12(14.6) 6(7.3)當(dāng)前52頁，總共68頁?；颊弑壤裏o進展生存期(主要研究終點)1.00.80.60.40.2 0051015202586391940085287210Numberatrisk舒尼替尼安慰劑時間(月)舒尼替尼安慰劑中位PFS11.4月(95%CI7.4,19.8)5.5月(95%CI3.6,7.4)HR=0.42(95%CI0.26,0.66)P<0.001RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.當(dāng)前53頁，總共68頁。

總生存期*100 80 60 40200051015202586603816308561331230Numberatrisk舒尼替尼安慰劑時間(月)舒尼替尼安慰劑HR=0.41(95%CI0.19,0.89)P=0.02*在數(shù)據(jù)關(guān)閉后仍繼續(xù)監(jiān)測總生存期數(shù)據(jù)

RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.當(dāng)前54頁，總共68頁。RECIST標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率應(yīng)用RECIST1.1評價腫瘤緩解情況客觀緩解率=完全緩解+部分緩解RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.

索坦(n=86)安慰劑

(n=85)腫瘤最佳緩解,n(%)

完全緩解 部分緩解 穩(wěn)定 進展 未評效客觀緩解率(95%CI)

治療差異的雙側(cè)p值中位緩解持續(xù)時間，月

2(2) 6(7) 54(63) 12(14) 12(14)9.3(3.2,15.4) 0.007 0.9–15.0+

0 051(60)23(27)11(13) 0 –當(dāng)前55頁，總共68頁。接受舒尼替尼治療完全緩解的患者2007年12月

2008年5月NiccoliP,etal.PresentedatASCO2010,Abstractno.4000.當(dāng)前56頁，總共68頁。索坦療效亞組分析012風(fēng)險比傾向舒尼替尼傾向于安慰劑*包括所有試驗之前和/或同時接受生長抑素類似物治療的患者RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.N風(fēng)險比(95%CI)

所有患者 年齡<65歲 年齡≥65歲 白人 非白人 男性 女性

ECOGPS0 ECOGPS1/2

≤2病灶 ≥3病灶 肝外遠處轉(zhuǎn)移疾病 局部性疾病 未應(yīng)用過生長激素類似物

*應(yīng)用過生長激素類似物既往應(yīng)用過0或1個系統(tǒng)治療方案 應(yīng)用過≥2系統(tǒng)治療方案 無功能性腫瘤 功能性腫瘤

Ki-67≤5% Ki-67>5%

自診斷時間<3年 自診斷時間≥3年171126 45101 70 82 89 94 77112 59 55114103 68121 50 86 46 43 29 89 82

0.42(0.26,0.66) 0.47(0.28,0.79) 0.22(0.07,0.70) 0.49(0.26,0.92) 0.35(0.18,0.70)0.37(0.20,0.701) 0.48(0.24,0.94) 0.40(0.22,0.74) 0.45(0.22,0.94) 0.44(0.24,0.77) 0.43(0.20,0.94) 0.54(0.24,1.17) 0.41(0.23,0.74) 0.41(0.22,0.75) 0.43(0.21,0.89) 0.33(0.19,0.59) 0.61(0.27,1.37) 0.26(0.13,0.54) 0.75(0.30,1.84) 0.38(0.16,0.92) 0.63(0.24,1.71) 0.43(0.24,0.79) 0.29(0.13,0.66)當(dāng)前57頁，總共68頁。最常見的所有原因的不良事件每組≥20%患者發(fā)生的所有級別不良事件,n(%)腹瀉惡心衰弱嘔吐疲勞發(fā)色改變中性粒細胞減少腹部疼痛高血壓HFS食欲減退口腔炎味覺障礙鼻衄便秘舒尼替尼

(n=83) 49(59) 37(45) 28(34) 28(34) 27(32) 24(29) 24(29) 23(28) 22(26) 19(23) 18(22) 18(22) 17(20) 17(20) 12(14)

安慰劑(n=82) 32(39) 24(29) 22(27) 25(30) 22(27) 1(1) 3(4) 26(32) 4(5) 2(2) 17(21) 2(2) 4(5) 4(5) 16(20)RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.當(dāng)前58頁，總共68頁。最常見的3級以上不良事件每組中≥4例患者發(fā)生的所有原因的3/4級不良事件n(%)舒尼替尼

(N=83)

安慰劑(N=82)患者經(jīng)歷的3/4級不良事件41(49)36(44)中性粒細胞減少高血壓手足綜合癥白細胞減少腹瀉衰弱疲勞腹部疼痛低血糖背部疼痛10(12) 8(10) 5(6) 5(6) 4(5) 4(5) 4(5) 4(5) 4(5) 0

0 1(1) 0 0 2(2) 3(4) 7(8)8(10) 1(1) 4(5)5級不良事件患者經(jīng)歷5級事件,n(%)4(4.8)6(7.3)治療相關(guān)事件,n(%)治療相關(guān)事件的性質(zhì)1(1.2)

心衰1(1.2)

脫水NiccoliP,etal.PresentedatASCO2010,Abstractno.4000.當(dāng)前59頁，總共68頁。III期研究結(jié)論●

進展性，分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤接受舒尼替尼37.5mg/天持續(xù)治療(vs.安慰劑):–顯著提高PFS:11.4vs.5.5月,HR0.42,P<0.001–提高總生存期:HR0.41,P=0.02–臨床顯著增加緩解率:9.3%vs0%,P=0.007●

在所有亞組中均見到有臨床意義的PFS的提高●

舒尼替尼的不良事件是可耐受的，可以通過中斷藥物/減量和/或標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療處理不良事件–最常見的不良事件與既往舒尼替尼試驗相一致1,2–兩組衰弱，嘔吐和疲勞的發(fā)生率相似3●

上述數(shù)據(jù)支持舒尼替尼在晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床安全性和療效

1.FaivreS,etal.JClinOncol.2006;24:25–35. 2.KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26:3403–10.3.RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.當(dāng)前60頁，總共68頁。當(dāng)前61頁，總共68頁。貝伐+奧曲肽組4例（18%）PR，17例(77%)SD,1例（5%）PD干擾素+奧曲肽組0例PR，15例（68%）SD