化學制藥的工藝研究

化學制藥的工藝研究第1頁/共62頁概述

one-potreaction(一勺燴）——多個化學單元反應合并成一個合成工序的生產(chǎn)工藝。也稱一鍋法。將多步反應或者多步操作置于一個反應釜內(nèi)進行，無需再分離中間產(chǎn)物。因而具有高效、高選擇性、操作條件溫和等特點?；瘜W制藥的工藝研究

后處理—包括產(chǎn)物的分離、精制。它是藥物工藝研究的重要組成部分，只有經(jīng)過后處理才能最終得到符合質(zhì)量規(guī)格的藥物。影響制藥工藝水平的反應條件和影響因素概括為七個方面。P29第2頁/共62頁現(xiàn)代有機合成的特點反應條件溫和，反應能在中性、常溫和常壓下進行高選擇性（立體、對應體）需要少量的催化劑（1%）無“三廢”或少“三廢”概述化學制藥的工藝研究第3頁/共62頁第三章化學制藥的工藝研究第一節(jié)概述第二節(jié)反應物的濃度與配料比第三節(jié)反應溶劑和重結(jié)晶溶劑第四節(jié)反應溫度和壓力第五節(jié)催化劑第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗濃度與配料比化學制藥的工藝研究第4頁/共62頁

定義

1.分類

2.配料比

3.第二節(jié)反應物的濃度與配料比濃度與配料比化學制藥的工藝研究第5頁/共62頁化學制藥的工藝研究基元反應—凡反應物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應稱為基元反應。非基元反應—凡反應物分子要經(jīng)過若干步，即若干個基元反應才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應，稱為非基元反應。

定義濃度與配料比第6頁/共62頁化學制藥的工藝研究濃度與配料比

伯鹵代烷的水解：

對于任何基元反應，反應速度總是與它的反應物濃度的乘積成正比。第7頁/共62頁

基元反應

非基元反應

簡單反應—由一個基元反應組成的化學反應，稱為簡單反應。如單分子、雙分子、零級反應。

復雜反應—兩個以上基元反應構(gòu)成的化學反應則稱為復雜反應。如可逆反應、平行反應和連續(xù)反應等。濃度與配料比化學制藥的工藝研究第8頁/共62頁濃度與配料比化學制藥的工藝研究質(zhì)量作用定律—當溫度不變時，反應的瞬間反應速度與直接參與反應的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應物濃度的指數(shù)等于反應式中各反應物的系數(shù)。例如：第9頁/共62頁分類（從反應機理）

單分子反應雙分子反應零級反應可逆反應平行反應濃度與配料比化學制藥的工藝研究第10頁/共62頁

單分子反應在一基元反應過程中，若只有一分子參與反應，則稱為單分子反應。反應速度與反應物濃度成正比。熱分解反應、異構(gòu)化反應、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。濃度與配料比化學制藥的工藝研究第11頁/共62頁

雙分子反應兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的反應稱為雙分子反應，也即二級反應。反應速度與反應物的乘積（相當于二次方）成正比。加成反應、取代反應、消除反應等；某些光化學反應、表面催化反應、電解反應濃度與配料比化學制藥的工藝研究第12頁/共62頁

零級反應

反應速度與反應物濃度無關(guān)，而僅受其它因素影響的反應為零級反應，其反應速度為常數(shù)。濃度與配料比化學制藥的工藝研究如光化學反應、電解反應第13頁/共62頁正反應速度=K1[CA-x].[CB-x]逆反應速度=K2x2總反應速度=？特點：正反應速度隨著時間逐漸減小，逆反應速度逐漸增大，直到兩個反應速度相等。利用影響化學平衡移動的因素，使得化學反應向有利于生產(chǎn)需要的方向移動。如何調(diào)整這類反應？

可逆反應濃度與配料比化學制藥的工藝研究第14頁/共62頁可逆反應濃度與配料比化學制藥的工藝研究各純組分沸點，℃三元共沸點，℃共沸物組成，wt%乙醇水乙酸乙酯乙醇水乙酸乙酯78.310077.1570.238.49.082.6第15頁/共62頁ClClNO2ClNO2+HNO3++H2OH2Ok1k2平行反應平行反應—一反應系統(tǒng)中同時進行幾種不同的化學反應。在生產(chǎn)上將需要的反應稱為主反應，其余稱為副反應。競爭性反應濃度與配料比化學制藥的工藝研究第16頁/共62頁平行反應濃度與配料比化學制藥的工藝研究氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應t時后，生成鄰位和對位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt第17頁/共62頁平行反應濃度與配料比化學制藥的工藝研究一般情況下，反應物濃度↗，反應速率↗，設備能力↗，溶劑用量↘；副反應速率↗。第18頁/共62頁

反應配料比配料比主要根據(jù)反應過程的類型來考慮：可逆反應可采取增加反應物之一點濃度（即增加其配料比），或從反應系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應速度和增加產(chǎn)物的收率。當反應生成物的生成量取決于反應液中某一反應物的濃度時，則增加其配料比。最適合的配料比應是收率較高，同時單耗較低的要求。濃度與配料比化學制藥的工藝研究第19頁/共62頁對乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取決于反應液中氯磺酸與硫酸兩者的比例關(guān)系。濃度與配料比化學制藥的工藝研究第20頁/共62頁配料比主要根據(jù)反應過程的類型來考慮：

可逆反應當反應生成物的生成量取決于反應液中某一反應物的濃度時若反應中，有一反應物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應。

催眠藥苯巴比妥的合成中：濃度與配料比化學制藥的工藝研究第21頁/共62頁配料比主要根據(jù)反應過程的類型來考慮：

可逆反應當反應生成物的生成量取決于反應液中某一反應物的濃度時若反應中，有一反應物不穩(wěn)定，當參與主、副反應的反應物不盡相同時，應利用這一差異，增加某一反應物用量，以增加主反應當競爭力。如：氟哌啶醇中間體4-對氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶：濃度與配料比化學制藥的工藝研究第22頁/共62頁配料比主要根據(jù)反應過程的類型來考慮：可逆反應當反應生成物的生成量取決于反應液中某一反應物的濃度時若反應中，有一反應物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應。當參與主、副反應的反應物不盡相同時，為防止連續(xù)反應（副反應）的發(fā)生，有些反應當配料比宜小于理論量，使反應進行到一定程度，停下來。如乙苯是在三氯化鋁催化下，將乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更為活潑，極易繼續(xù)引入第二個乙基。濃度與配料比化學制藥的工藝研究第23頁/共62頁控制乙烯與苯的摩爾比，過量苯可以循環(huán)套用工業(yè)上，乙烯：苯＝0.4：1.0濃度與配料比化學制藥的工藝研究第24頁/共62頁第三章化學制藥的工藝研究第一節(jié)概述第二節(jié)反應物的濃度與配料比第三節(jié)反應溶劑和重結(jié)晶溶劑第四節(jié)反應溫度和壓力第五節(jié)催化劑第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗反應溶劑和重結(jié)晶溶劑化學制藥的工藝研究第25頁/共62頁溶劑使反應分子能夠分布均勻、增加分子間碰撞和接觸的機會、有利于傳熱和散熱。不能與反應物或生成物反應，必須是不活潑的。

反應溶劑的選擇的作用和選擇

有機反應按其反應機理可分為兩大類：游離基反應；離子型反應。在游離基反應中，溶劑對反應并無顯著影響；在離子型反應中，溶劑對反應影響是很大。強酸鹽酸，它們在甲醇中的質(zhì)子化作用首先被溶劑分子所破壞而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“強度”將集中作用在反應物上，因而得到加強，導致更快的甚至不同的反應。

1.溶劑對反應速度的影響反應溶劑和重結(jié)晶溶劑化學制藥的工藝研究第26頁/共62頁

2.溶劑對反應的影響例甲苯與溴進行溴化時，取代反應發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。CH3CH2BrCH3BrCH3Br+Br2+98%C6H5NO2CS285.2%反應溶劑和重結(jié)晶溶劑化學制藥的工藝研究第27頁/共62頁

3.溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響由于溶劑極性不同，有的反應產(chǎn)物中順反異構(gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反應時，得到的烯烴是一對順反異構(gòu)體。C6H5HC2H5HC6H5HHC2H5C6H5CHO+(C6H5)3P=CHCH2CH3+

以前認為產(chǎn)品的立體構(gòu)型是無法控制的，因而，只能得到順反異構(gòu)體混合物。控制反應的溶劑和溫度可以使某種構(gòu)型的產(chǎn)物成為主要的。研究表明，當反應在非極性溶劑中進行時，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進行時則有利于順式異構(gòu)體的生成。反應溶劑和重結(jié)晶溶劑化學制藥的工藝研究第28頁/共62頁

4.溶劑極性對化學反應平衡的影響溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。ORRHOOCH2ORROHCHORRBAC在溶液中，開鏈1，3－二羰基化合物實際上完全烯醇式為順式－烯醇式B，這種形式可以通過分子內(nèi)氫鍵而穩(wěn)定化。反應溶劑和重結(jié)晶溶劑化學制藥的工藝研究第29頁/共62頁

重結(jié)晶溶劑的選擇1.重結(jié)晶的目的固體有機物在溶劑中的溶解度與溫度有密切關(guān)系。一般隨溫度的升高溶解度增大。重結(jié)晶就是利用固體有機物的這一特性。若把固體有機物溶解在熱的溶劑中使之飽和，冷卻時由于溶解降低，溶液變成過飽和而又重新析出晶體。利用溶劑對被提純物質(zhì)及雜質(zhì)的溶解度不同，使被提純物質(zhì)從過飽和溶液中析出，讓雜質(zhì)全部或大部分留在溶液中，從而達到提純的目的。如果固體有機物中所含雜質(zhì)較多或要求更高的純度，可多次重復此操作，使產(chǎn)品達到所要求的純度，此法稱之為多次重結(jié)晶。反應溶劑和重結(jié)晶溶劑化學制藥的工藝研究第30頁/共62頁

重結(jié)晶溶劑的選擇2.溶劑的性質(zhì)反應溶劑和重結(jié)晶溶劑化學制藥的工藝研究水﹥甲醇﹥乙醇﹥異丙醇﹥丙酮﹥乙酸乙酯﹥氯仿﹥冰醋酸﹥

二氧六環(huán)﹥四氯化碳﹥苯﹥石油醚等。第31頁/共62頁3.理想溶劑的選擇

不與被提純物質(zhì)起化學反應

在較高溫度時能溶解多量的被提純物質(zhì)而在室溫或更低溫度時只能溶解很少量；室溫下微溶、接近溶劑沸點時易溶

對雜質(zhì)的溶解度非常大或非常小，前一種情況雜質(zhì)留于母液內(nèi)，后一種情況趁熱過濾時雜質(zhì)被濾除反應溶劑和重結(jié)晶溶劑化學制藥的工藝研究第32頁/共62頁3.理想溶劑的選擇

溶劑的沸點不宜太低，也不宜過高。溶劑沸點過低時制成溶液和冷卻結(jié)晶兩步操作溫差小，固體物溶解度改變不大，影響收率，而且低沸點溶劑操作也不方便。溶劑沸點過高，附著于晶體表面的溶劑不易除去。能給出較好的結(jié)晶。反應溶劑和重結(jié)晶溶劑化學制藥的工藝研究在幾種溶劑都適用時，則應根據(jù)結(jié)晶的回收率、操作的難易、溶劑的毒性大小及是否易燃、價格高低等擇優(yōu)選用第33頁/共62頁

4、生產(chǎn)上溶劑的選擇

篩選法：少量結(jié)晶+多種溶劑按藥典測定溶解度反應溶劑和重結(jié)晶溶劑化學制藥的工藝研究第34頁/共62頁第三章化學制藥的工藝研究第一節(jié)概述第二節(jié)反應物的濃度與配料比第三節(jié)反應溶劑和重結(jié)晶溶劑第四節(jié)反應溫度和壓力第五節(jié)催化劑第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗反應溫度和壓力化學制藥的工藝研究第35頁/共62頁一.常用介質(zhì)的溫度范圍冰/水0℃冰/鹽-10～-5℃干冰/丙酮-60～-50℃液氮-196～-190℃蒸氣浴100℃油浴～300℃反應溫度和壓力化學制藥的工藝研究第36頁/共62頁二.反應溫度對反應速度的影響多數(shù)符合范特霍夫規(guī)則：阿累尼烏斯反應速率方程：

K=Ae-E/RT溫度和化學平衡的關(guān)系：㏒K=-△H/(2.303RT)+C反應溫度和壓力化學制藥的工藝研究第37頁/共62頁四種類型：（1）一般反應：（2）爆炸反應反應速率k與溫度t是指數(shù)關(guān)系可用阿累尼烏斯方程計算反應溫度和壓力化學制藥的工藝研究第38頁/共62頁（3）催化加氫或酶催化反應（4）特殊反應反應溫度和壓力化學制藥的工藝研究第39頁/共62頁三.反應壓力反應溫度和壓力化學制藥的工藝研究1、壓力影響化學平衡；2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度，促進反應進行；3、加壓可提高反應物或溶劑的沸點，提高反應溫度，縮短反應時間。第40頁/共62頁第三章化學制藥的工藝研究第一節(jié)概述第二節(jié)反應物的濃度與配料比第三節(jié)反應溶劑和重結(jié)晶溶劑第四節(jié)反應溫度和壓力第五節(jié)催化劑第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗催化劑化學制藥的工藝研究第41頁/共62頁一.催化劑與催化作用某一種物質(zhì)在化學反應系統(tǒng)中能改變化學反應速度，而本身在化學反應前后化學性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。正催化負催化自動催化C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃催化劑能降低反應活化能，增大反應速度。催化劑具有特殊的選擇性。不同類型的化學反應，有各自適宜的催化劑；對于同樣的反應物系統(tǒng)，應用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。

1.催化劑作用機理：催化劑化學制藥的工藝研究第42頁/共62頁

2.催化劑的活性及其影響因素1）催化劑的活性又叫催化能力，反映催化劑轉(zhuǎn)化反應物能力的大??；在工業(yè)上常用單位時間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在特定條件下所得到的產(chǎn)品量來表示（又叫催化劑的負載）。2）影響催化劑活性的因素：溫度：需要適宜的溫度范圍。助催化劑在制備催化劑時，往往加入少量物質(zhì)（<10%），這種物質(zhì)對反應的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。載體（擔體）催化劑常負載于惰性物質(zhì)上，可促進催化劑分散，增大有效面積，提高其活性，節(jié)約用量，同時還可增加機械強度，提高使用壽命。催化劑毒物：對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)催化劑化學制藥的工藝研究第43頁/共62頁催化劑的壽命：催化劑在工業(yè)反應器中使用的總時間，即從開始使用到活性下降生產(chǎn)不能使用時所經(jīng)歷的時間。影響壽命的因素：反應類型催化劑的制法催化劑的組成使用的溫度、壓力焦油、積碳的生成催化劑化學制藥的工藝研究第44頁/共62頁二.酸堿催化劑通常，催化反應是將反應過程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應物之一作用，形成中間絡合物；這個之間絡合物又必須是活潑的，即容易與另一反應物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對于許多極性分子間的反應，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個條件，故而成為良好的催化劑—布朗斯臺德廣義的酸堿理論。以酸作催化劑，則反應物中必須有一個帶有剩余負電荷，容易接受質(zhì)子的原子（如氧、氮等）或基團，先是結(jié)合成為一個中間的絡合物，并進一步起反應，或誘發(fā)產(chǎn)生正碳離子或其它元素的正離子或活化分子，最后得到產(chǎn)品。所以大多數(shù)醇、醚、酮、酯、糖以及一些含氮化合物參與的反應，?？梢员凰崴呋４呋瘎┗瘜W制藥的工藝研究第45頁/共62頁常用酸性催化劑有無機酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。鹵化物作為Lewis酸類催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無水條件）堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強堿鹽類、有機堿、醇鈉、和金屬有機化合物。強酸型陽離子交換樹脂（固體酸）強堿型陰離子交換樹脂（固體堿）催化劑化學制藥的工藝研究第46頁/共62頁三、相轉(zhuǎn)移催化催化劑化學制藥的工藝研究

相轉(zhuǎn)移催化劑：使一種反應物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中參加反應的物質(zhì)，促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型溶劑兩者之間發(fā)生的反應。第47頁/共62頁三、相轉(zhuǎn)移催化催化劑化學制藥的工藝研究有一個互不相溶的二相系統(tǒng)，其中一相（一般是水相）含有親核試劑的鹽類；另一相為有機相，其中含有與上述鹽類起反應的有機作用物。陰離子（CN—）一定要與Q+形成離子對并且必須萃取入有機相。條件一：條件二：第48頁/共62頁三、相轉(zhuǎn)移催化催化劑化學制藥的工藝研究

具形成離子對的條件；或者能與反應物形成復合離子。有足夠的碳原子，以便形成的離子對具有親有機溶劑的能力。

R的結(jié)構(gòu)位阻應盡可能小，R基為直鏈居多穩(wěn)定并便于回收1、相轉(zhuǎn)移催化劑要求第49頁/共62頁三、相轉(zhuǎn)移催化催化劑化學制藥的工藝研究

鎓鹽類:

中心原子、中心原子上的取代基和負離子三部分組成。價廉，毒性小，應用廣泛，其中季銨鹽（R4N+X—）應用最廣。2、常用的相轉(zhuǎn)移催化劑第50頁/共62頁三、相轉(zhuǎn)移催化催化劑化學制藥的工藝研究冠醚類：也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑，它具有特殊的復合性能2、常用的相轉(zhuǎn)移催化劑第51頁/共62頁三、相轉(zhuǎn)移催化催化劑化學制藥的工藝研究非環(huán)多醚類：非離子型表面活性劑。中性配體，具有價格低、穩(wěn)定性好、合成方便等優(yōu)點聚乙二醇：HO（CH2CH2O）nH聚乙二醇脂肪醚：C12H25O（CH2CH2O）nH聚乙二醇烷基苯醚：C3H7—C6H4—O（CH2CH2O）nH折疊成不同大小的螺旋型結(jié)構(gòu)，與不同直徑的金屬離子復合固定到載體上“三相催化”是新合成技術(shù)優(yōu)點：固相催化劑可在反應結(jié)束后過濾除去，操作簡單，可回收套用，分離純化簡便等。2、常用的相轉(zhuǎn)移催化劑第52頁/共62頁第三章化學制藥的工藝研究第一節(jié)概述第二節(jié)反應物的濃度與配料比第三節(jié)反應溶劑和重結(jié)晶溶劑第四節(jié)反應溫度和壓力第五節(jié)催化劑第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗質(zhì)量管理化學制藥的工藝研究第53頁/共62頁

原輔材料規(guī)格的過渡試驗4.

設備因素和設備材質(zhì)

6.

反應條件極限試驗5.

原輔材料中間體的質(zhì)量控制1.

反應終點的監(jiān)控

2.

化學原料藥質(zhì)量的考察

3.質(zhì)量管理化學制藥的工藝研究第54